Prognostický význam tumor markeru SCCA u pacientek s operabilními stadii dlaždicobuněčného karcinomu děložního hrdla

Cíl:
V příspěvku zhodnotíme význam tumoru markeru SCCA (Squamous Cell Carcinoma Antigen) pro prognózu pacientek s operabilními stadii dlaždicobuněčného karcinomu děložního hrdla se zaměřením na nádorovou lymfadenopatii a recidivu základního onemocnění.

Materiál a metodika:
Ve studii jsme retrospektivně analyzovali 110 pacientek, které absolvovaly radikální operační řešení časných stadií spinocelulárního karcinomu děložního hrdla v letech 2000–2008 na Gynekologicko-porodnické klinice LF MU a FN Brno. U pacientek byl hodnocen rozsah sérových hladin SCCA ve vztahu k lokálnímu rozsahu nádoru (T), stanovenému na základě definitivní pooperační histologie, a přítomnost metastatického postižení regionální lymfatické oblasti (N) ve vztahu k určitému rozsahu sérových hladin tohoto tumor markeru. Pacientky byly v souladu s pooperační TNM klasifikací a v závislosti na rizikových faktorech převedeny do dispenzární péče, nebo indikovány k adjuvantní léčbě ve formě radioterapie, resp. kombinované chemoradioterapie. Dále byly sledovány sérové hladiny SCCA, rovněž v průběhu pravidelné dispenzární péče, a to v ročním intervalu nebo při manifestaci klinických potíží v rámci restagingu s cílem diagnózy, ev. recidivy základního onemocnění.

Výsledky:
Elevace SCCA v souboru 110 dlaždicobuněčných karcinomů byla zjištěna u 28 (25,5 %) pacientek. Bylo sledováno rozmezí sérových hladin SCCA ve vztahu k lokálnímu rozsahu nádoru (stanovenému na základě definitivní pooperační histologie). Ve stadiu mikroinvazivního karcinomu T1a se elevace SCCA v našem souboru pohybuje do 10 %. Se signifikantním nárůstem pozitivity SCCA a absolutních hladin se setkáváme v souvislosti s růstem objemu nádoru, u velkoobjemových „bulky“ tumorů se elevace týká cca 50 % případů a narůstá na dvoj- a vícenásobné hodnoty nad horní hranici sérové normy. Metastatické postižení regionálních lymfatických uzlin bylo zjišťováno ve třech souborech pacientek dle určitého rozmezí sérových hladin SCCA. V první skupině pacientek se séronegativitou SCCA byla patologická lymfadenopatie zjištěna v 8,5 % případů, ve druhé skupině pacientek se sérovou hladinou SCCA 1,5–3,0 ng/ml se pozitivita lymfatických uzlin týkala 47 % pacientek a ve skupině pacientek se sérovou hladinou SCCA nad 3,0 ng/ml již byla patologická regionální lymfadenopatie zjištěna u 69 % pacientek. V rámci následné dispenzární péče, kterou z původního počtu 110 pacientek pravidelně absolvovalo 95, bylo zjištěno 6 recidiv základního onemocnění. U pěti pacientek se jednalo o interval 7–21 měsíců od ukončení primární terapie, u jedné pak byla recidiva zachycena po 8 letech. K elevaci SCCA došlo v našem souboru ve všech 6 případech, senzitivita SCCA tedy byla 100%. U jedné (17 %) pacientky byla elevace SCCA prvním příznakem recidivy onemocnění, ostatní recidivy byly diagnostikovány na základě klinických potíží, které se manifestovaly mimo rámec pravidelných dispenzárních kontrol.

Závěr:
SCCA nelze využít pro vlastní diagnostiku spinocelulárního karcinomu děložního hrdla, k jeho elevaci dochází až při zvyšujícím se objemu nádoru. Negativita SCCA nevylučuje metastatické postižení regionálních mízních uzlin, specifita markeru v našem souboru je 92 %. Elevace SCCA nad horní hranici normy je spojena s vyšším rizikem nádorové lymfadenopatie, senzitivita tohoto markeru pro metastatické postižení regionálních mízních uzlin signifikantně narůstá až při dvoj- a vícenásobné elevaci SCCA nad horní hranici normy (v našem souboru necelých 70 %). Z výše uvedeného vyplývá nutnost zjištění stavu regionálních mízních uzlin již od iniciálního mikroinvazivního stadia s výskytem lymfovaskulární invaze, signifikantní riziko regionální lymfadenopatie se pak týká jednoznačně velkoobjemových tumorů. SCCA je senzitivním markerem recidivy onemocnění u pacientů s elevací tumor markeru před primární operací. Nejčastěji se recidivy manifestují během prvních dvou let po ukončení primární terapie, sérová pozitivita se vyskytuje ve větších souborech u cca 80 % recidiv.

Klíčová slova:
karcinom děložního hrdla – SCCA (Squamous Cell Carcinoma Antigen) – metastáza – lymfatická uzlina – radikální hysterektomie – pánevní lymfadenektomie – recidiva

Úvod

Screeningový program a diagnostika dysplastických změn a časných stadií karcinomu děložního hrdla jsou standardizovány. Jejich základem je vyšetření onkologické cytologie doplněné kolposkopickým vyšetřením, při eventuálních diagnostických rozpacích v indikaci diagnostické konizace využíváme testaci HR subtypů HPV. Vlastní diagnóza samozřejmě vychází z histologického vyšetření odebraných tkáňových vzorků. Nádorové markery hrají u karcinomu děložního hrdla roli při odhadu rozsahu onemocnění, jsou faktorem signalizujícím prognózu onemocnění a jsou i součástí vyšetřovacího algoritmu detekce recidiv základního onemocnění pacientek v dispenzární péči. V histologických typech karcinomu děložního hrdla převažuje dlaždicobuněčný karcinom, který tvoří 60–80 % karcinomů v této oblasti. Invazivní dlaždicobuněčný karcinom se dělí podle histologického obrazu na několik typů. Nejčastěji používané dělení je na variantu rohovějící a nerohovějící, dřívější rozlišení na typ velkobuněčný a malobuněčný by se již nemělo používat. V současnosti se termín malobuněčný používá pro malobuněčné varianty s neuroendokrinní diferenciací. Další méně časté varianty pak představují karcinom bazaloidní, verukózní, kondylomatózní, papilární, lymphoepithelioma-like a skvamotranzicionální. Vlastní histologická typizace spinocelulárního karcinomu má prognostický význam na rozdíl od jeho gradingu, který je třístupňový. Z ostatních histologických typů v oblasti děložního hrdla představují 10–15 % adenokarcinomy, dalšími mohou být vzácné histologické varianty, např. karcinom adenoskvamózní, adenoidně cystický, adenoidně bazocelulární nebo nádory s neuroendokrinní diferenciací [1]. Základním tumorovým markerem vzhledem k rozložení histologických typů karcinomu děložního hrdla je (SCCA) Squamous Cell Carcinoma Antigen. SCCA (antigen epidermálních karcinomů) byl objeven v maligních epidermálních tkáních v roce 1977. Biochemicky se jedná o glykoprotein. Fyziologicky je produkován v diferencovaných epidermálních buňkách plodu a zdravých dospělých. Jeho referenční hodnota je cca 1,5 ng/ml. Asi u 5 % zdravé populace je hodnota tohoto markerufyziologicky zvýšená. Příčinou falešnépozitivity jsou některé dermatózy jako psoriáza, ekzém a hyperkeratóza. Mírně zvýšenou produkci SCCA lze detekovat u cca 10 % pacienteks benigními gynekologickými onemocněními, např. u dermoidálních cyst. Patologicky zvýšená produkce tohoto antigenu se typicky vyskytuje u spinocelulárních karcinomů děložního hrdla, pochvy a zevních rodidel. V oblasti onkologických onemocnění nacházíme zvýšené hladiny rovněž u epidermálních karcinomů plic, hlavy a krku. U nerohovějících dlaždicobuněčných karcinomů děložního hrdla lze využít marker CYFRA 21–1, u skupiny adenokarcinomů stoupá SCCA jen asi v 25–30 % případů, proto lze k monitorování stavu pacientek využít marker Ca 125, ev. CEA, které jsou zvýšeny u cca 75 % pacientek [2,3].

Materiál a metodika

Na našem pracovišti podstoupilo v letech 2000–2008 radikální operační léčbu pro karcinom děložního hrdla 140 pacientek. Z hlediska histopatologických nálezů se ve 110 (78,5 %) případech jednalo o spinocelulární karcinom a v 16 (11,5 %) případech o adenokarcinom, dalších 14 (10 %) případů představovala histologická varianta adenoskvamózního karcinomu. Po provedení stagingových vyšetření byly dle předoperační TNM klasifikace indikovány k radikálnímu operačnímu výkonu pacientky s dlaždicobuněčným karcinomem lokálního rozsahu T1a1 se souběžnou lymfovaskulární invazí (LVSI) až po stadium T2a2 při vyloučení vzdáleného metastatického postižení. Počty pacientek s diagnostikovaným operabilním spinocelulárním karcinomem dle jednotlivých stadií FIGO udává graf 1. Z hlediska typu radikality operačních výkonů byly nálezy dle předoperační TNM klasifikace řešeny v 1 (1 %) případě extrafasciální abdominální hysterektomií s pánevní lymfadenektomií a ve 2 (2 %) případech laparoskopicky asistovanou vaginálníhysterektomií s laparoskopickou pánevní lymfadenektomií. 83 (75 %) pacientek podstoupilo abdominální hysterektomii II. stupně radikality (obr. 1) s pánevní lymfadenektomií, 21 (19 %) pacientek abdominální hysterektomii III. stupně radikality s pánevní lymfadenektomií a 3 (3 %) pacientkyabsolvovaly v rámci fertilitu zachovávajícího radikálního výkonu laparoskopickou pánevní lymfadenektomii s následnou simplexní vaginální trachelektomií. Z 28 pacientek stadia T1b2 podstoupilo 11 (39 %) pacientek neoadjuvantní chemoterapii, dle jejíhoefektu pak byly indikovány k abdominální hysterektomii II. (8 pacientek), resp. III. stupně radikality (3 pacientky). U pacientek byl hodnocen rozsah sérových hladin SCCA ve vztahu k lokálnímu rozsahu nádoru (na základě definitivní pooperační histologie) a přítomnost metastatického postižení regionální lymfatické oblasti ve vztahu k určitému rozsahu sérových hladin tohoto tumor markeru. V souladu s pooperační TNM klasifikací a podle rizikových faktorů byly pacientky převedeny do dispenzární péče nebo indikovány k adjuvantní léčbě ve formě radioterapie, resp. kombinované chemoradioterapie. V dispenzární péči bylo realizováno sledování v tříměsíčních intervalech během prvních 2 let a v šestiměsíčních intervalech během následujících 3 let. Od 6. roku po ukončení primární terapie byl interval prodloužen na 1 rok. Každé vyšetření zahrnovalo celkové fyzikální vyšetření, objektivní gynekologické vyšetření a transvaginální a abdominální ultrazvuk provedený gynekologem. Jedenkrát ročně bylo vyšetření v rámci dispenzarizace doplněno o abdominální ultrazvuk provedený rentgenologem, RTG snímek hrudníku a stanovení sérové hladiny SCCA, při manifestaci klinických potíží byla uvedená vyšetření ještě dále rozšířena. Recidiva onemocnění byla definována jako výskyt onemocnění po 6 a více měsících od ukončení primární terapie.

Výsledky

Elevace SCCA v souboru 110 dlaždicobuněčných karcinomů byla zjištěna celkem u 28 (25,5 %) pacientek. Rozmezí sérových hladin SCCA ve vztahu k lokálnímu rozsahu nádoru udává tab. 1. Lokální rozsah nádoru byl stanoven na základě definitivní pooperační histologie (s výjimkou stadia T1b2 u 8 pacientek, u nichž došlo po neoadjuvantní chemoterapii k výrazné regresi nálezu), v tabulce je uvedeno rovněž 6 pacientek, u kterých byla pooperačně zjištěna mikroskopická fokální infiltrace parametrií a lokální rozsah nádoru již tedy odpovídá T2b (na základě stagingu byly 2 z těchto pacientek předoperačně klasifikovány jako T1b1 a 4 pacientky jako T1b2). Ve stadiu mikroinvazivního karcinomu se v našem souboru elevace SCCA pohybuje do 9 %, s nárůstem pozitivity SCCA a absolutních hladin se setkáváme v souvislosti s růstem objemunádoru, u klinicky invazivního karcinomu do 4cm byla sérová pozitivita zjištěna u 13 % pacientek, u velkoobjemových „bulky“ tumorů se v našem souboru objevuje signifikantní elevace týkající se cca 50 % případů. V tomto stadiu rovněž narůstá elevace na dvoj- a vícenásobné hodnoty nad horní hranici sérové normy. Metastatické postižení regionálních lymfatických uzlin (obr. 2) bylo zjišťováno ve 3 souborech pacientek dle sérových hladin SCCA, tj. jak je uvedeno v grafu 2. Do první skupiny pacientek se sérovou hladinou SCCA do 1,5 ng/ml patřilo 82 pacientek, z toho byly u 75 (91,5 %) pacientek lymfatické uzliny negativní, počet pozitivních lymfatických uzlin u 7 (8,5 %) pacientek se pohyboval v rozmezí 1–5 metastaticky postižených lymfatických uzlin. Ve druhé skupině pacientek se sérovou hladinou SCCA 1,5–3,0 ng/ml bylo 15 pacientek, z nichž byly v 8 (53 %) případech lymfatické uzliny negativní, pozitivita lymfatických uzlin (v rozsahu 1–4 lymfatické uzliny a u jedné pacientky 10 metastaticky postižených uzlin) se týkala 7 (47 %) případů.Ve skupině pacientek se sérovou hladinou SCCA nad 3,0 ng/ml bylo 13 pacientek, negativitu regionálních lymfatických uzlin vykázaly v této skupině 4 (31 %) pacientky, pozitivita regionálních lymfatických uzlin (v rozsahu 1–7 lymfatických uzlin) se týkala 9 (69 %) pacientek. V rámci následné dispenzární péče, kterou z původního počtu 110 pacientek pravidelně absolvovalo 95, bylo zjištěno 6 recidiv základního onemocnění. U 5 (86 %) pacientek se jednalo o interval 2 let (7–21 měsíců) od ukončení primární terapie, u jedné pak byla recidiva zachycena po 8 letech. K elevaci SCCA došlo v našem souboru ve všech 6 případech, senzitivita SCCA tedy byla 100 % (tab. 2). U 1 (17 %) pacientky byla elevace SCCA prvním příznakem recidivy onemocnění, ostatní recidivy byly diagnostikovány na základě klinických potíží, které se manifestovaly mimo rámec pravidelných dispenzárních kontrol. Všechny pacientky s recidivou byly komplexně vyšetřeny a recidivy byly ve většině případů (5 pacientek, tj. 86 %) histologicky verifikovány. V jednom případě plicní metastázy, kdy byla biopsie vysoce riziková vzhledem k lokalizaci recidivy, byl recidivující nález diagnostikován pozitivitou dvou zobrazovacích vyšetření v rámci restagingu s využitím PET/CT.

Diskuze

Stanovení sérové hladiny SCCA u spinocelulárního karcinomu děložního hrdla není součástí diagnostiky onemocnění, dle guidelines je fakultativní součástí stagingových vyšetření u již diagnostikovaného onemocnění [3,4]. Literatura uvádí, že sérové hladiny bývají zvýšené asi u 15–20 % pacientek s karcinomem in situ, v I. stadiu onemocnění má zvýšené hodnoty 20–40 % pacientek, ve IV. stadiu pak cca 70 % pacientek. Hodnota SCCA vykazuje korelaci s objemem nádoru a postižením regionálních lymfatických uzlin, a poskytuje nám tedy před zahájením terapie určitou informaci o možném rozsahu nemoci i o její prognóze [5]. Lepší prognóza je spojena s negativními hladinami před léčbou, negativita SCCA však nemá jednoznačnou prediktivní hodnotu pro nepřítomnost metastáz v lymfatických uzlinách [6,7]. Další možností pro využití stanovení hladiny SCCA je monitoring v rámci dispenzární péče, SCCA je dle literárních zdrojů senzitivním markerem recidivy onemocnění, zejména u pacientů s elevací SCCA před primární operací. Nejčastěji se recidivy manifestují během prvních dvou let po ukončení primární terapie, kolem 10 % recidiv se však objevuje po pěti a více letech od skončení primární léčby. Elevace SCCA (po návratu hladiny k normálním hodnotám po ukončení primární léčby) předchází, dle literárních údajů, klinickou manifestaci recidivy o 5–7 měsíců [8]. Vzhledem k tomu, že sérová pozitivita SCCA je udávána cca v 80 % recidiv, může analýza SCCA pomoci k časnější diagnóze recidivy základního onemocnění. Stanovení hladiny SCCA se uplatňuje při odlišení recidivy od fibrózních postchirurgických nebo postradiačních změn [7,9]. Ve 20 % případů nemusí recidivu doprovázet elevace nádorových markerů [6,10]. V literatuře je zároveň uváděno, že i přes časnější diagnózu recidivy základního onemocnění pomocí SCCA analýzy nebylo prokázáno statisticky významné prodloužení doby přežití pacientek sledovaných pomocí SCCA, většina studií rovněž udává i stejné doby přežívání pacientek se symptomatickými a asymptomatickými recidivami [11–13].

Závěr

Ve výše uvedené retrospektivní analýze 110 spinocelulárních karcinomů děložního hrdla se elevace nádorového markeru SCCA týká 28 % pacientek. Ve stadiu mikroinvazivního karcinomu se v našem souboru elevace SCCA pohybuje do 10 %, signifikantní nárůst pozitivity SCCA a absolutních hladin vznikal v souvislosti s růstem objemu nádoru, u velkoobjemových „bulky“ tumorů se elevace týká cca 50 % případů a dosahuje na dvoj- a vícenásobné hodnoty horní hranice sérové normy. Negativita SCCA nevylučuje metastatické postižení regionálních mízních uzlin, ale v našem souboru se metastatická lymfadenopatie týkala necelých 10 % séronegativních pacientek. Naopak pozitivita SCCA je spojena se signifikantně vyšším rizikem nádorové lymfadenopatie, při pozitivních hladinách SCCA do 3,0 ng/ml byla lymfadenopatie detekována v necelých 50 % případů, při elevaci nad 3,0 ng/ml bylo metastatické postižení regionálních mízních uzlin zjištěno u 70 % pacientek. Z výše uvedeného vyplývá nutnost zjistit stav regionálních mízních uzlin již od iniciálního mikroinvazivního stadia se souběžnou lymfovaskulární invazí. Signifikantní riziko regionální lymfadenopatie se pak neoddiskutovatelně týká velkoobjemových tumorů. Od toho se odvíjí nezbytnost provedení exaktní systémové pánevní lymfadenektomie s eventuálním peroperačním histologickým vyšetřením makroskopicky suspektních uzlin a eventuální extenzí rozsahu lymfadenektomie do paraaortální oblasti, minimálně v rozsahu nízké paraaortální lymfadenektomie po odstup a. mesenterica inferior. Alternativním postupem může být využití konceptu detekce sentinelové uzliny a při její pozitivitě adekvátně extendovaný radikální operační výkon, nebo naopak ukončení operačního výkonu a další pokračování v léčbě konkomitantní chemoradioterapií [3]. SCCA je dle literatury senzitivním markerem recidivy onemocnění u pacientů s elevací tumor markeru před primární operací, což bylo prokázánoi v našem souboru. Recidivy základního onemocnění se objevují především během prvních dvou let po ukončení primární terapie, přičemž sérovou pozitivitu zjišťujeme cca v 80 % případů recidivy [7,14].

MUDr. Luboš Minář
Gynekologicko-porodnická klinika, LF MU a FN Brno
lubosminar@seznam.cz