Borderline ovariální tumory

Cíl studie:
Informační přehled o borderline ovariálních nádorech.

Typ studie:
Literární přehled s kazuistikou. Název a sídlo pracoviště: Gynekologicko-porodnická klinika klinika LF MU a FN Brno.

Metodika:
Literární přehled o ovariálních borderline tumorech s ilustrativními kazuistikami.

Závěr:
Borderline ovariální tumory představují cca 10–15 % ovariálních nádorů. V současnosti jsou považovány za samostatnou jednotku a nikoli za prekancerózy invazivních ovariálních nádorů. Ve srovnání s invazivními karcinomy se manifestují o 10–15 let dříve. Výrazně vyšší je podíl nádorů diagnostikovaných v časnějších stadiích, jen vzácně se vyskytuje metastatické šíření. U serózních boderline nádorů se mohou vyskytovat implantační metastázy, které zhoršují prognózu onemocnění. V předoperační diferenciální diagnostice mezi borderline tumorem a invazivním karcinomem hraje důležitou roli manifestace onemocnění v mladším věku a nižší sérová hladina tumor markerů (Ca 125). Významnou úlohu zaujímá v diferenciální diagnostice benigních a maligních ovariálních patologií expertní ultrasonografické vyšetření. Zásadní význam při primárním záchytu i při řešení recidiv má chirurgická léčba. Vzhledem k výskytu v mladším věku je nutné zvažovat u celé řady pacientek možnost fertilitu zachovávající operace, tato je charakterizována ponecháním dělohy a unilaterálních adnex nebo alespoň části jednoho ovaria. V případě kompletního postižení obou ovarií je možné ponechání dělohy s následným zařazením pacientky do IVF programu s využitím darovaných oocytů. Po chirurgickém výkonu je nutná pečlivá dispenzární péče a u pacientek po konzervativní operaci lze doporučit po ukončení reprodukčních plánů dokončení výkonu odstraněním ponechaných adnex.

Klíčová slova:
borderline tumor vaječníku – implantační metastáza – ultrazvukové vyšetření – fertilitu zachovávající chirurgická léčba – lymfadenopatie

Úvod

Borderline ovariální tumory představují cca 10–15% ovariálních nádorů. Dlouhodobá epidemiologická data o jejich incidenci nejsou k dispozici, nárůst počtu v posledním desetiletí je podmíněn především zpřesněním histopatologické diagnostiky. Pro jejich označení se užívají různá synonyma, např. nádory s nízkým maligním potenciálem nebo nádory s hraniční malignitou (dříve rovněž atypicky proliferující nádory). V současnosti jsou považovány za samostatnou jednotku a nikoli za prekancerózy invazivních ovariálních nádorů, s čímž souvisí i rozsah chirurgické léčby a event. indikace adjuvantní terapie. Ve srovnání s invazivními karcinomy se manifestují o 10–15 let dříve, výrazně vyšší je podíl nádorů diagnostikovaných v časnějších stadiích, jen vzácně se vyskytuje metastatické šíření [1]. Histologicky je borderline tumor definován přítomností ložisek zvýšené proliferace epitelu s jadernými atypiemi, objemově by měla ložiska představovat alespoň 10% nádoru. Odlišení od invazivního karcinomu je dáno absencí invaze stromatu, pouze u mikroinvazivní varianty serózního tumoru může být přítomno jedno nebo více invazivních ložisek, z nichž žádné nepřesahuje plochu 10 mm². Histopatologická klasifikace je stejná jako u invazivních karcinomů, nejčastější typ je serózní (50%), který se dále dělí na subtyp typický, mikropapilární a mikroinvazivní [2]. Poměrně častá je u serózních borderline tumorů přítomnost peritoneálních implantátů, které se dělí na invazivní a neinvazivní. Neinvazivní mají variantu epiteliální a desmoplastickou a představují papilární nebo fibroblastické proliferace serózního epitelu na povrchu peritonea bez invaze do spodiny, invazivní implantáty obvykle postihují peritoneum a omentum, mohou se však vyskytnout i na viscerálních strukturách, např. na střevě. Patogeneze peritoneálních implantátů je nejasná. Mohou vznikat nezávisle na primárním ovariálním nádoru či z odloučených nádorových buněk. Neinvazivní epiteliální implantáty pravděpodobně pocházejí z odloučených a na povrchu peritonea implantovaných nádorových buněk. Neinvazivní desmoplastické implantáty velmi připomínají reaktivní mezoteliální procesy a jsou zřejmě nezávislé na primárním ova­riálním tumoru. Invazivní implantáty jsou nejčastěji peritoneální metastázy mikropapilárního serózního borderline tumoru či neadekvátně vyšetřeného serózního karcinomu. Cca ve 20% případů je serózní varianta spojena s postižením lymfatických uzlin, jeho klinický význam je však sporný, čímž je dána i radikalita a rozsah chirurgického výkonu. Méně časté jsou mucinózní borderline tumory (45%), u kterých se rozlišuje subtyp intestinální a endocervikální. Vzácné jsou další histologické varianty, tj. endometroidní, z jasných buněk, Brennerův nebo smíšený borderline tumor [3,4].

Diagnostika

V předoperační diferenciální diagnostice mezi borderline tumorem a invazivním karcinomem hraje důležitou roli manifestace onemocnění v mladším věku a nižší sérová hladina tumor markerů (Ca 125). Významnou úlohu za­ujímá v diferenciální diagnostice benigních a maligních ovariálních patologií expertní ultrasonografické vyšetření, objevují se rovněž studie věnující se přímo sonomorfologickým a dopplerovským ultrazvukovým charakteristikám borderline tumorů i s ohledem na jejich histologický typ [5,6]. Podobné ultrazvukové charakteristiky mají serózní a endocervikální mucinózní borderline tumory. Často se vyskytují oboustranně, jedná se o unilokulární nádor menší velikosti s papilárními prominencemi do lumina a reziduem normální ovariální tkáně. Intrapapilárně je méně výrazné cévní zásobení, kvalitativní dopplerovské charakteristiky umožní odlišení od benigních nádorů (nižší index rezistence RI a index pulzatility PI), mezi borderline tumory a invazivními nálezy se však tyto parametry překrývají. Intestinální subtyp mucinózních borderline tumorů bývá zpravidla jednostranný, velkoobjemový nádor průměru až 20cm, typicky multilokulární s velkým množstvím sept s výraznou perfuzí. Kvalitativní dopplerovské charakteristiky neumožní odlišení od invazivního procesu, RI je rovněž výrazně nižší než u endocer­vikálního subtypu [7–10]. Definitivní diagnostika je dána histopatologickým vyšetřením.

Terapie

Chirurgická léčba má zásadní význam v primární léčbě i řešení recidiv. Kompletní stagingový výkon u časných stadií zahrnuje laváž ve standardních lokalitách, hysterektomii, bilaterální adnexektomii, infrakolickou omentektomii, biopsii peritonea ve standardních lokalitách, exstirpaci všech adhezí nebo suspektních lézí, event. klinicky zvětšených uzlin v retroperitoneu, u mucinózní varianty borderline tumoru rovněž appendektomii [11,12]. U pokročilých stadií je snaha o kompletní cytoreduktivní výkon. Od provádění systematické lymfadenektomie bylo upuštěno, v úvahu přichází pouze u pacientek s přítomností invazivních implantačních metastáz [13]. Vzhledem k výskytu v mladším věku je nutné předoperačně zvažovat u celé řady pacientek s ohledem na přání budoucí fertility možnost fertilitu zachovávající operace, tato je charakterizována ponecháním dělohy a unilaterálních adnex nebo alespoň části jednoho ovaria. Biopsie makroskopicky intaktního kontralaterálního ovaria není indikována, resekce pouze na základě suspektního ultrazvukového nálezu, ovšem s určitým rizikem falešně negativního odběru, z čehož vyplývá zásadní význam pečlivého předoperačního ultrazvukového vyšetření. V případě kompletního postižení obou ovarií, kdy nelze identifikovat intaktní ovariální tkáň, je možné ponechání dělohy s následným zařazením pacientky do IVF programu s dárcovstvím ovocytů [14]. Po chirurgickém výkonu je pacientka zařazena do dispenzární péče. Indikace adjuvantní chemoterapie je diskutována u pokročilých nálezů se suboptimálním cytoreduktivním výkonem v rámci primární chirurgické léčby nebo při řešení recidiv, její význam naopak nebyl jednoznačně prokázán u pacientek s invazivními implantačními metastázami [1].

Prognostické faktory

Hlavním prognostickým faktorem u ovariálních borderline tumorů je adekvátní rozsah chirurgického výkonu se zvýšením rizika po fertilitu zachovávajících výkonech. Riziko recidivy po optimálním kompletním výkonu se udává 3–5%, při zachování makroskopicky intaktních kontralaterálních adnex je 10–15% a po resekčním výkonu na postiženém ovariu se zvyšuje na 25–40%. Z tohoto důvodu by resekční výkony měly být prováděny pouze u žen plánujících graviditu s oboustranným postižením nebo po předchozí unilaterální adnexektomii. Dalším prognostickým faktorem je přítomnost implantačních metastáz, u neinvazivních implantátů je riziko recidivy invazivního karcinomu 2–15%, u invazivních se zvyšuje na 15–30%. Se zvýšeným rizikem invazivních implantačních metastáz je dle některých studií spojen mikropapilární subtyp serózního borderline tumoru, a s tím souvisí i zvýšené riziko recidivy invazivního karcinomu. Dalšími prognostickými faktory jsou např. DNA ploidita nebo věk [15].

Vlastní pozorování

První kazuistika prezentuje metastatické postižení invazivní peritoneální implantační metastázou v umbilikální oblasti u pacientky s ovariálním borderlinem tumorem. Jedná se o ženu věku 45 let, administrativní pracovnici, s negativní rodinnou onkologickou anamnézou. Pacientka bez interních komorbidit podstoupila v roce 2005 laparoskopickou cholecystektomii pro cholecystolithiázu. V gynekologické anamnéze uvedla stav po pravostranné salpingektomii pro mimoděložní graviditu, menarché měla ve 14 letech, poslední čtyři roky na hormonální medikaci Depo-Proverou se sekundární amenoreou cca tři roky, rodila dvakrát bez komplikací. V květnu 2009 se objevilo bolestivé zarudnutí cca 4cm průměru v oblasti umbiliku s následnou ulcerací (obr. 1), provedena biopsie, histologicky zachyceny struktury dobře diferencovaného vs mucinózního adenokarcinomu, diferenciálně diagnosticky udáno orrigo mammární, cholangiogenní nebo pankreatické. Pacientka podstoupila soubor stagingových vyšetření včetně PET/CT. II. čtení histologie potvrdilo benigní histopatologický nález na žlučníku při předchozím výkonu, stagingová vyšetření pro oblast mammární a gastrointestinálního traktu byla rovněž negativní. Bylo popsáno ložisko hypermetabolizmu glukózy odpovídající viabilní nádorové tkáni v oblasti pupku, infiltrát průměru cca 85mm zasahující všechny vrstvy přední stěny břišní. Jako vedlejší nález byla popsána multicystická formace na pravém ovariu průměru 50mm s hraničně zvýšenou metabolickou aktivitou glukózy odpovídající spíše zánětlivému procesu, dle UZ kritérií byl však nález jednoznačně onkologicky suspektní. Jinak byl PET//CT nález negativní, retroperitoneální lymfadenopatie nebyla popsána, tumor markery byly negativní. Pacientka byla indikována k diagnostické laparoskopii, při které byla detekována cystická formace pravého ovaria s vícečetnými exofyty na pouzdru průměru do 5mm, provedena laváž pánve a dutiny břišní a pravostranná adnexektomie, adnexa byla bez perforace pouzdra tumoru extrahována v endobagu (obr. 2). Nález v pánvi i dutině břišní byl negativní, bez přítomného výpotku, adhezí či makroskopicky suspektních ložisek, viscerální i parietální serózy hladké. Dle kryopreparátu se jednalo o borderline mucinózní tumor s multifokální mikroinvazí, intestinální subtyp, definitivní potvrzení diagnózy, event. její korekce stran rozsahu invaze možné dle sdělení histopatologa až z definitivní histologie. Provedena konverze v laparotomii a dokončen kompletní stagingový výkon včetně systematické lymfadenektomie a resekce metastázy přední stěny břišní včetně mediální části přímých svalů břišních (obr. 3). Definitivní histologie potvrdila původní nález v oblasti pravého ovaria, metastatický infiltrát přední stěny břišní byl resekován in sano a histopatologem byl nález definitivně uzavřen jako implantační invazivní metastáza výše popisovaného ovariálního borderline mucinózního tumoru s  multifokální mikroinvazí, všechny další odstraněné tkáně byly bez přítomnosti malignity. Operační výkon byl zajištěn adjuvantní chemoterapií v režimu Paclitaxel 175mg/m² + CBDCA AUC 6, vše D1, celkem 6 sérií v 21denním intervalu, léčba byla ukončena v prosinci 2009. Pacientka byla převedena do pravidelné dispenzární péče, dle poslední kontroly je základní onemocnění v remisi.

Druhá kazuistika prezentuje bilaterální ovariální postižení borderline tumorem u gravidní pacientky. Jednalo se o osmadvacetiletou ženu pracující v zemědělství, s negativní rodinnou onkologickou anamnézou. Pacientka bez interních komorbidit, v roce 1999 byla operována pro peritonitidu na podkladě perforované appendicity. Její gynekologická anamnéza byla negativní, menarché měla ve 14 letech, hormonální antikoncepci neužívala, jednalo se o primigravidu. V květnu 2008 byla odeslána registrujícím gynekologem v 15. týdnu gravidity pro nález rezistence v oblasti pravých adnex, jednalo se multicystickou strukturu rozměrů 90 × 70 × 60mm, dle UZ kritérií se jednalo o onkologicky suspektní nález se současnou elevací tumor markeru (Ca 125) přes 300 j. Pacientka byla indikována k dia­gnostické laparoskopii, která byla provedena v 17. týdnu gravidity. Při výkonu byla detekována cystická rezistence pravého ovaria průměru cca 90mm, zaklíněná pod dělohou v CD, s vícečetnými exofyty na pouzdru, levostranné ovarium bylo normální velikosti, ovšem na cca ²/₃ jeho povrchu byly přítomny rovněž plošné hrozníčkovité exofyty (obr. 4). Jinak byl nález v pánvi i dutině břišní negativní, s minimem serózního výpotku, drobné blanité adheze periadnexálně oboustranně a na perimetriu vs v souvislosti s anamnézou peritonitidy. Byla provedena laváž pánve a dutiny břišní a biop­sie z exofytů na pouzdru ovarií bilaterálně, dle kryopreparátu se jednalo oboustranně o borderline serózní tumor. Byla provedena konverze na laparotomii s pravostrannou adnexektomií a resekcí levého ovaria cca ze ²/₃ do makroskopicky intaktní tkáně, připojena biopsie ve standardních lokalitách a infrakolická omentektomie. Dle definitivní histologie se jednalo pravostranně o typický serózní borderline tumor, levostranně byl odečten mikroinvazivní subtyp serózního borderline tumoru zasahující do resekčního okraje (obr. 5), současně přítomna pozitivita laváže, další odebrané tkáně byly histologicky negativní. Vzhledem k definitivní histologii a přání pacientky byl indikován observační postup s pokračováním gravidity a pravidelnými ultrazvukovými kontrolami. Pacientka porodila spontánně ve 41. týdnu gravidity a po šestinedělí byl vzhledem k původní histologii s pozitivitou resekčních okrajů a přání další gravidity dokončen operační výkon laparoskopickým odstraněním reziduálního levostranného ovaria s ponecháním dělohy. Definitivní histologie již byla negativní a pacientka byla převedena do pravidelné dispenzární péče s poučením o možnosti další gravidity v rámci IVF programu s využitím darovaných oocytů. Pacientka je nyní v pravidelné dispenzární péči s remisí základního onemocnění, o další graviditě prozatím neuvažuje.

Diskuze

Borderline tumory představují minoritní specifickou skupinu ovariálních nádorů. Vyskytují se ve věkové kategorii o 10–15 let nižší než nádory invazivní, průměrný věk v době diagnózy se udává 45 let. Vzhledem k posunu fertility do věkové kategorie nad 30 let bývají poměrně často diagnostikovány u pacientek s neukončenými reprodukčními plány, a rovněž tak i v průběhu gravidity. Mnohem častěji je tedy nutno zvažovat fertilitu zachovávající operační výkon. Tento lze na základě literárních údajů doporučit u pacientek se serózní nebo mucinózní variantou v I. stadiu. O ostatních histologických typech je k dispozici minimum validních informací. V případě neinvazivních implantačních metastáz je přístup individuální v závislosti na rozsahu nemoci a dalších prognostických faktorech, je zde však větší riziko recidivy a horší prognóza. Konzervativní výkon se nedoporučuje u pacientek s invazivními implantačními metastázami [1,14]. Po ukončení reprodukčních plánů lze doporučit odstranění ponechaných adnex vzhledem k riziku recidivy. Nejvyšší riziko recidiv je po resekčních výkonech, dle publikovaných studií se recidivy mohou vyskytovat i v poměrně značném odstupu od chirurgického výkonu, tj. i po více než deseti letech od určení diagnózy [16,17]. V případě primárního záchytu u pacientek s ukončenými reprodukčními plány je jednoznačně indikován kompletní stagingový výkon, u pokročilých stadií je snaha o kompletní cytoredukční výkon. Adjuvantní chemoterapie je zvažována v případě ponechání nádorového rezidua při sub­optimálním operačním výkonu, ať již při primárním záchytu, nebo při řešení recidivy. Využívány jsou identické režimy jako v adjuvantní terapii invazivních nádorů, jednoznačný význam pro prognózu však zde není potvrzen. Velice důležitá je rovněž dlouhodobá dispenzární péče po skončení terapie, v monitorování pacientek se uplatňuje ultrazvukové vyšetření pánve a dutiny břišní a stanovení sérové hladiny tumor markerů (Ca125) [13]. Budoucnost ukáže, zda bude možné v diagnostice a dispenzarizaci pacientek s některými histologickými typy ovariálních nádorů využít i nové sérové markery, např. HE4 (Human Epididymal Protein-4).

Doručeno do redakce: 15. 9. 2010

Přijato po recenzi: 29. 9. 2010

as. MUDr. Luboš Minář1

MUDr. Hafez Al-Awad1

MUDr. Eva Jandáková2

¹Gynekologicko-porodnická klinika LF MU a FN Brno

²Ústav patologie LF MU a FN Brno

lubosminar@seznam.cz