Diferenciální diagnostika a terapie opakovaných těhotenských ztrát – 2. část

Autoři práce podávají ucelený přehled etiologie, diferenciální diagnostiky a terapie habituálního potrácení. Práce obsahuje komplexní souhrn etiologických faktorů infertility se zaměřením na faktory, jejichž epidemiologický význam v současnosti narůstá. Jedná se především o imunologické a genetické příčiny habituálního potrácení. Dále je diskutována dysfertilita podmíněná hematologickými poruchami a infekčními stavy. Práce shrnuje přehled možností terapeutického ovlivnění habituálního potrácení od konzervativních postupů, přes techniky asistované reprodukce a preimplantační genetické diagnostiky, po operační intervenci. Podrobněji jsou rozebrány nové léčebné trendy na bázi embryoprotektivní imunomodulace.

Klíčová slova:
habituální potrácení – asistovaná reprodukce – endokrinologie reprodukce - genetika dysfertility – vrozené trombofilní stavy – antropozoonózy – embryoprotektivní imunomodulace

Imunologické příčiny infertility

Fyziologický průběh těhotenství zajišťuje velice rozsáhlý soubor imunitních mechanizmů. Intenzivní studium těchto mechanizmů vede v současnosti k zjištění, že významný podíl na případech opakovaného potrácení mají právě imunologické příčiny. Po možné účasti imunopatologických mechanizmů je třeba pátrat ve všech případech primárně či sekundárně potrácejících žen, u nichž byly vyloučeny genetické, anatomické, hormonální a infekční příčiny. Takových případů je podle různých autorů 40 % až 60 % [33].

Z imunologického hlediska představuje těhotenství nejčastější výjimku transplantačních zákonů. Oplozené vejce, trofoblast a plod vykazují totiž pro matku cizí antigenní znaky otcovského původu. Matčin imunitní systém přítomnost „cizího“ registruje. Místo očekávané odmítavé reakce však dochází k specifické imunosupresi v děložní sliznici. Mechanizmů imunosuprese je vícero. Po implantaci blastocyty dochází v přilehlé oblasti deciduy ke zmnožení leukocytů, především monocytů a makrofágů (mechanizmy buněčné imunity). Jejích fagocytární aktivita je však snížena a stávají se naopak producenty imunosupresivních faktorů. Mezi T-lymfocyty dominují tlumivé buňky s gama/delta receptory, T-lymfocyty navíc neodpovídají na aktivační signály a i tvorba IL-2 je výrazně snížena. Naproti tomu je vystupňována produkce cytokinů s protrofoblastovou aktivitou. V průběhu celého těhotenství klesají v krvi trvale počty cytotoxických T-lymfocytů (CTL) a natural killer (NK) buněk [33].

Imunosupresi v děložní sliznici v oblasti implantace blastocysty zajišťují také četné humorální mechanizmy. Převláda tvorba transformujících růstových faktorů a dalších imunosupresivních a embryotropních cytokinů. Významné imunoregulační úlohy jsou připisovány i progesteronu a estrogenům, které se v hraniční oblasti mezi matkou a plodem hromadí a dosahují vysokých koncentrací [33]. Poslední výzkumy uvádějí, že nedostatečná aktivace progesteronových receptorů na fetomaternálním rozhraní vyvolá alogenní imunitní reakci, a tím odmítnutí embrya [35]. Progesteron stejně jako dydrogesteron aktivuje produkci PIBF (Progesteron Induced Blocking Faktor), což vede k nízké aktivitě NK-buněk a fyziologickému průběhu gravidity [35].

V mechanizmech imunosuprese sehrává klíčovou úlohu trofoblast. Dlouho se věřilo v existenci povrchové izolační blanky sialomucinové povahy, zabraňující výměně makromolekul mezi matkou a plodem. Významnější je nízce imunogenní povrchová výbava trofoblastových buněk a jejich vysoká odolnost na matčinu imunitní reakci. Na syncytiotrofoblastu nejsou exprimovány „klasické“ HLA znaky I. a II. třídy (aktivátory vypuzovací imunitní reakce a terče imunitních nástrojů), místo nich jsou vyjádřeny nepolymorfní HLA znaky G, E a F, které nevyvolávají imunitní reakci matky a nejsou citlivé na útok jejich lymfocytů, makrofágů a protilátek [33].

Zárodek je pro úspěšný vývoj vybaven řadou ochranných a podpůrných mechanizmů. Významný je např. EPF – faktor časného těhotenství, alfa-fetoprotein, HCG. Všechny tyto (a další) působky omezují množení a aktivaci matčiných imunitních buněk a faktorů a stupňují odolnost buněk plodu vůči imunitním mechanizmům [33].

Existence tak rozsáhlého souboru mechanizmů zajišťujících fyziologický průběh těhotenství nemůže být a není bez chyb. Porušení prakticky kteréhokoliv z uvedených mechanizmů může vést k opakovanému potrácení

Imunologicky podmíněné potraty můžeme z hlediska cílového antigenu rozdělit na:

• autoimunitní – cílový antigen = komponenty plodového lůžka – cévní endotel a těhotenská decidua
• aloimunitní – cílový antigen = tkáně embryonálního původu

Autoimunitně podmíněné habituální potrácení - z imunologických příčin opakovaného potrácení je nejlépe poznán autoimunitní antifosfolipidový syndrom – AFS (prvotní a druhotný, provázející SLE a další imunopatologické procesy) [34]. Frekvence jeho výskytu v rámci „imunopatologické skupiny“ se odhaduje na 15-25 % [33]. Potrácení je zde podmíněno koagulopatií v cévách placenty i deciduy. Dlouho se předpokládalo, že přítomné antifosfolipidové, antikoagulační, antinukleární a další protilátky poškozují přímo trofoblast nebo vytvářejí s jeho antigeny toxické imunitní komplexy. Nověji převládá názor, že poškozovány jsou primárně cévy deciduy a/nebo placenty, kde jsou nacházeny trombózy a rozsáhlé infarkty. Klíčovým patogenetickým mechanizmem je při tom snížení poměru mezi vasodilatačním prostacyklinem a vasokonstrikčním tromboaglutinačním tromboxanem. Tyto změny se mohou podílet také na vzniku preeklampsie či hypotrofie plodu [34]. Podobný mechanizmus se uplatňuje i u dalších imunopatologických chorob. Vedle SLE lze uvést dermatomyozitidu, Sjögrenův syndrom, vaskulitidy, chronickou aktivní hepatitidu, mnohotnou sklerózu, idiopatickou trombocytopenickou purpuru [33].

Aloimunitně podmíněné habituální potrácení - častější je aloimunitní potrácení, u něhož se předpokládá porucha blokády potenciální imunitní reakce matky proti „otcovským“ znakům plodu.

Porušená blokáda imunitní reakce matky může být způsobena:

• a) chyběním blokujících faktorů (protilátek), zvláště časté v případech značné shody matky a otce ve znacích HLA systému
• b) mechanizmy nekontrolované protitrofoblastové a protiplodové buněčné imunity
• c) nekontrolovanou produkcí trofoblastotoxických a embryotoxických cytokinů, které mají velmi nežádoucí účinky na blastocystu, trofoblast a plod. Tyto faktory mohou vznikat, jak ukázaly experimentální studie a potvrdily klinické analýzy, v procesu reakce matčiných leukocytů se spermiemi, trofoblastem i plodovými složkami [33].

Diagnostika

Při autoimunitním potrácení je důležitá detekce přítomnosti autoprotilátek a cirkulujících imunokomplexů.

Při aloimunitním potrácení je nevyhnutelná HLA typizace partnerů, detekce embryotoxických a trofoblastotoxických faktorů a v neposlední řadě imunohistochemické vyšetření deciduy, které může odhalit chybění imunosuprese v deciduální tkáni [33].

Terapie

Při autoimunitním opakovaném potrácení je metodou léčebné volby podávání nízkých dávek kyseliny acetylsalicylové v kombinaci s heparinem, případně se středně vysokými dávkami glukokortikoidů. Patologické protilátky lze také dočasně odstranit opakovanou plazmaferézou. Příznivou odezvu může vyvolat i imunomodulačně působící (ale velice drahá) opakovaná i.v. aplikace vysokých dávek imunoglobulinů specificky působících na cirkulující imunokomplexy nebo autoprotilátky. Léčbu je třeba zahájit do 2 dnů po ovulaci: zahájení až při průkazu otěhotnění je méně účinné [33].

Při aloimunitním opakovaném potrácení v případech, kde byl u partnerů prokázán vysoký stupeň shody ve znacích HLA-systému a/nebo nedostatek blokujících faktorů, se doporučuje imunizovat ženu partnerovými leukocyty (či mononukleáry) nebo jeho kožními štěpy. Příznivé zkušenosti byly získány i po imunizaci materiálem od cizích (third party) mužů, trofoblastovými membránami, seminální plazmou i spermiemi a dokonce i po převodech plné krve [33].

Po průkazu patogenetické účasti buněčné imunity a jejích faktorů se nabízí léčba monoklonálními protilátkami proti T-lymfocytům, cyklosporinem A či pentoxifylinem. Uvažuje se i o blokádě embryotoxických cytokinů a prostaglandinů monoklonálními protilátkami a selektivními inhibitory a o aplikaci embryo podporujících cytokinů, prostaglandinů a dalších působků.

Velká pozornost se v současnosti zaměřuje na embryoprotektivní imunomodulaci a antiabortivní účinek progesteronu na deciduální úrovni [35]. V léčbě je využívaný dydrogesteron (Duphaston^©), což je synteticky připravený, perorálně účinný progestogen, podobný strukturou i farmakologickým účinkem endogennímu progesteronu. Rozbor více studií léčby hrozícího nebo habituálního potratu dydrogesteronem prokázal pozitivní výsledek u 81 % žen a selhání léčby u 19 % z celkového počtu 339 žen [35]. Studie prokázali, že aplikace dydrogesteronu zvyšuje tvorbu PIBF a embryoprotektivní imunomodulací signifikantně snižuje četnost potratů [35]. Perorální aplikace je účinná, dobře tolerovaná a bezpečná [36].

Recentní zprávy svědčí pro výraznou léčebnou aktivitu perorálně podávaných kombinací proteolytických enzymů – systémová enzymoterapie [37,38]. Systémová enzymoterapie se ukazuje být dobře snášenou alternativou, účinnou u všech forem imunitně podmíněného opakovaného potrácení. Intenzivnímu zkoumání systémové enzymoterapie se věnovala studie Akademické fakultní nemocnice univerzity Ludwiga-Maximiliana v Mnichově v letech 1994-1999 [37]. 144 žen s anamnézou habituálního potrácení bylo v rámci této studie léčeno v průběhu dalšího těhotenství kombinovanými enzymovými preparáty a pacientky byly sledovány až do porodu. Kromě podávání gestagenů dostávaly pacientky zpočátku pouze Wobenzym N (71 pacientek) a posléze také Phlogenzym (73 pacientek). Podávání bylo zahájeno před početím nebo po něm a ukončeno nejdříve 15. týden těhotenství, většina žen však pokračovala v užívání až do porodu. Z celkového počtu 144 žen 114 absolvovalo fyziologické těhotenství a porodilo 114 zdravých dětí (úspěšnost 79 %) [37]. K porodům docházelo ve 34. až 40. týdnu těhotenství a u žádného dítěte nebyly zjištěny známky teratogenního poškození. Preparáty byly snášeny bez problémů, nedošlo k žádným nežádoucím účinkům [38]. Příznivé výsledky studie lze objasnit pomocí proteolytického působení enzymů na prozánětlivé a embryotoxické cytokiny. Při podávání systémové enzymoterapie dochází rovněž k snížení exprese adhezivních molekul, které mají klíčovou roli v patologické imunitní reakci matky vůči embryu. Kromě ovlivnění cytokinů a adhezních molekul systémová enzymoterapie omezuje vznik a škodlivé působení autoprotilátek a imunokomplexů. Úspěšnost 79 % dosažená v této studii výrazně převýšila úspěšnost všech dosavadních forem chemické, biologické i psychoterapeutické léčby [37].

Environmentální příčiny opakovaných fetálních ztrát

V současnosti je věnována velká pozornost vlivu faktorů zevního prostředí na infertilitu. Některé faktory zevního prostředí mají potvrzený vliv na habituální potrácení [39], některé lze označit za suspektní, jiné pochybné a o mnohých dodnes nemáme jednoznačné informace (tab. 1).

V diagnostice je nutné pečlivé odebrání anamnézy pacienta. Zaměřujeme se na osobní, farmakologickou, pracovní, sociální, cestovatelskou anamnézu a na abusus pacienta. Cílem je odhalit působení zevního faktoru, který mohl vést k reprodukční ztrátě a jeho následné odstranění. Více než terapie je v této oblasti důležitá prevence.

Psychologické příčiny infertility

Pouze 5 % případů infertilních párů může být označeno jako emocionálně determinovaná infertilita [3]. Tato diagnóza může být stanovena až po vyloučení všech somatických příčin. Emocionální příčina je tedy primární ve velmi malém procentu, jako sekundární ji ale můžeme pozorovat u vysokého procenta párů. Somatická a emocionální infertilita často existují společně. Jsou popisovány spontánní potraty po negativním zážitku nebo po stresové situaci. Předpokládá se však spíše negativní vliv kontinuálního chronického emočního problému a psychického traumatu než vliv jednorázového zážitku [40].

Diagnostika a terapie primárních a především sekundárních psychologických příčin je v rukou psychologů a psychoterapeutů.

Závěr

V souladu s nárůstem našich poznatků o mechanizmech podmiňujících fyziologický průběh gravidity dochází k přehodnocování jednotlivých etiologických faktorů ve vztahu k habituálnímu potrácení. Dominantní role anatomických a infekčních příčin ustupuje narůstající incidenci imunologicky, geneticky a hematologicky podmíněných habituálních potratů.

Diagnostika příčin habituálního potrácení vyžaduje komplexní diagnostický algoritmus a interdisciplinární terapeutický přístup. V první vlně je vhodná preference základních, jednoduchých a plošně dostupných vyšetřovacích metod. Pokud tyto nepřinesou jednoznačné řešení diferenciálně diagnostického problému, přistupujeme k metodám specifických a technicky náročnějším.

Mezi obligatorní vyšetření páru s anamnézou habituálního potrácení patří:

• bimanuální gynekologické vyšetření a aspekce v zrcadlech
• ultrazvukové vyšetření malé pánve
• hysterosalpingografie
• komplexní diagnostická laparoskopie a hysteroskopie
• biopsie endometria

Fakultativní vyšetření páru s anamnézou habituálního potrácení zahrnuje:

• karyotypizace partnerů, genetická konzultace
• hematologické vyšetření
• endokrinologické vyšetření
• vyšetření antropozoonóz
• komplexní imunologické vyšetření
• genetické a patologické vyšetření potraceného plodu
• preimplentační genetická diagnostika embrya

Adekvátní diferenciální diagnostika a terapie habituálního potrácení je podmíněná komplexním interdisciplinárním přístupem a využitím širokého spektra diagnostických metod. Z klinického pohledu je vhodné zohlednit cost-benefitu jednotlivých diagnostických kroků a postupovat od metod jednoduchých, minimálně invazivních k metodám náročnějším a více invazivním. Finální úspěch léčby je podmíněn důslednou mezioborovou spoluprácí gynekologa, hematologa, imunologa, endokrinologa, psychologa a dalších specialistů. Dominantní role ve vedení procesu diagnostiky a terapie habituálního potrácení by však měla zůstat v rukou erudovaného reprodukčního gynekologa.

MUDr. Renáta Krajčovičová

as. MUDr. Robert Hudeček, Ph.D.

MUDr. Jana Kalvodová

Gynekologicko-porodnická klinika LF MU a FN Brno