Bisfosfonáty v terapii kostních metastáz karcinomu prsu

Karcinom prsu je nejčastější nádorové onemocnění žen a jeho incidence celosvětově neustále stoupá. Tento nádor velmi často metastazuje do kostí. Právě kostní metastázy mohu být prvním příznakem tohoto zhoubného onemocnění. V důsledku kostních metastáz nastávají u těchto žen výrazné skeletální komplikace, mezi nimiž dominuje bolest. Cílem terapie kostních metastáz je zpomalit progresi onemocnění a zlepšit kvalitu života nemocného. Velkého pokroku v léčbě kostních metastáz bylo dosaženo použitím bisfosfonátů. Mezi mechanizmy účinku bisfosfonátů patří inhibice aktivity osteoklastů a indukce apoptózy osteoklastů. V současnosti dělíme bisfosfonáty do 3 generací. Terapie kostních metastáz představuje závažný zdravotnický problém a jasně ukazuje nutnost multidisciplinárního přístupu. Podání bisfosfonátů by mělo být zahájeno ihned při potvrzení diagnózy. Jejich aplikace vede ke snížení počtu kostních komplikací a bolestí.

Klíčová slova:
karcinom prsu – kostní metastázy – terapie – bisfosfonáty

ÚVOD

Karcinom prsu je celospolečensky velmi závažné onemocnění postihující více než milion žen na světě. Jedná se o nejčastější nádorové onemocnění žen a 2. nejčastější příčinu úmrtí. V České Republice incidence tohoto nádorového onemocnění neustále stoupá.

Každoročně je v naší republice diagnostikováno téměř 5000 nových případů. Zatím neznáme kauzální příčinu tohoto onemocnění [1,2].

Kostní metastázy jsou závažným problémem pro velkou část onkologických nemocných. Právě kostní metastázy mohou být prvním příznakem doposud nediagnostikovaného maligního onemocnění. Můžeme říci, že kost je po plicích a játrech třetí tkání, ve které nejčastěji vznikají vzdálené metastázy karcinomů. Téměř všechny běžné typy maligních tumorů se mohou vyznačovat tvorbou kostních metastáz. Zejména se jedná o karcinom prsu, prostaty, karcinom plic, štítné žlázy a ledvin. Tyto údaje potvrzují výsledky statistik – v USA na zhoubný nádor umírá každý rok přibližně 700 000 lidí a nejméně u 2/3 z tohoto počtu jsou prokázány kostní metastázy.

KARCINOM PRSU A KOSTNÍ METASTÁZY

Karcinom prsu stojí však v rámci všech malignit, metastazujících do kostní tkáně, jednoznačně na prvním místě [3,4]. Medián přežití pacientek s karcinomem prsu po zjištění generalizace do kostí je přibližně 2 roky [5]. Kostní metastázy u karcinomu prsu jsou nejčastěji lokalizovány v pánvi a lumbální páteři, dále v sestupném pořadí v hrudní páteři, žebrech, dlouhých kostech, lebce a krční páteři.

Tyto ženy mají proto dlouhodobě zvýšené riziko vzniku skeletálních komplikací, jež zahrnují výrazné bolesti, patologické fraktury (proximální epifýzy dlouhých kostí a obratle), poruchy motility, příznaky komprese míšních nebo nervových kořenů, bolest způsobenou iritací periostu, svalovým spazmem a drážděním nociceptorů. Další závažnou komplikací vyskytující se u cca 30 % pacientek postižených kostními metastázami je maligní hyperkalcemie. Projevuje se žízní, dehydratací, nauzeou, gastrointestinálním diskomfortem, poklesem funkcí ledvin a nervově psychickými změnami. Vzhledem k tomu, že kostní metastázy se nejčastěji vyskytují v trabekulárních, na dřeň bohatých kostech, dochází k výraznému postižení kostní dřeně. Postižení kostní dřeně se projeví buď pancytopenií nebo selektivní cytopenií, někdy naopak leukocytózou. Výsledná morbidita pak podstatným způsobem zhoršuje kvalitu života žen postižených tímto maligním onemocněním.

Karcinom prsu způsobuje 2 odlišné typy kostních metastáz:

1. osteolytické, destrukční léze, jedná se o stav, kdy je vystupňována aktivita osteoklastů a výrazně oslabena sekundární odpověď osteoblastů
2. osteoblastické metastázy jsou méně časté a vznikají nadměrnou stimulací osteoblastů.

Mechanizmus, který je odpovědný za typické diskrétní vlivy metastatických buněk na osteoklasty a osteoblasty v normální kostní hmotě, není zcela přesně známý.

DIAGNOSTIKA KOSTNÍCH METASTÁZ

V diagnostice kostních metastáz kromě podrobné anamnézy a pečlivého klinického vyšetření zaujímají důležité postavení zobrazovací metody:

1. scintigrafie skeletu (využívá metalendifosfonát technecia ⁹⁹Tc): jedná se o vysoce senzitivní zobrazovací metodu, která je schopna detegovat léze již od velikosti kolem 2 mm, a navíc zhruba o 3 měsíce dříve než cílený RTG snímek. Nevýhodou této metody je její poměrně nízká specifita.
2. prostý RTG snímek: s konečnou platností stanoví diagnózu
3. počítačová tomografie, magnetická rezonance, pozitronová emisní tomografie jsou zobrazovací metody, které se uplatňují v případě nutnosti upřesnění diagnózy.

Vedle zobrazovacích metod při diagnostice kostních metastáz mají své místo i biochemická vyšetření, která jsou zaměřena především na detekci degradačních produktů, které vznikají při osteolýze. Rozvoj kostních metastáz může být spjat s exkrecí jak kalcia, tak z kostní hmoty v důsledku zvýšené aktivity osteoklastů uvolňovaných aminokyselin a peptidů jako jsou hydroxyprolin, pyridinolin, deoxypyridinolin a telopeptidy kolagenu N a C. Vyšetřujeme je buď v séru, nebo v moči, kde se hodnoty korigují ve vztahu ke kreatininu. Ukazatelem osteolýzy je též zvýšená koncentrace kalcia. Za hraniční hodnotu považujeme 2,7-2,9 mmol/l.

TERAPIE KOSTNÍCH METASTÁZ

Dnešní léčba kostních metastáz je bohužel pouze paliativní a jejím hlavním cílem je zpomalit progresi onemocnění a zlepšit kvalitu života nemocného. Léčbu kostních metastáz dělíme na systémovou a lokální.

SYSTÉMOVÁ TERAPIE

Systémová chemoterapie má pouze omezený účinek. Výsledky některých studií poukazují na to, že systémová léčba kostních metastáz je méně efektivní než táž léčba u metastáz v jiných lokalitách. Může to být způsobeno i tím, že monitorování průběhu léčby kostních metastáz je obtížnější než v jiné části lidského organizmu. Průměrná celková odpověď na léčbu se v jednotlivých studiích výrazně liší a má poměrně velký rozptyl od 0 až do 30 %.

LOKÁLNÍ TERAPIE

Radioterapie má mnohem větší význam, neboť kostní metastázy jsou jedna z nečastějších indikací paliativní radioterapie. Používá se zevní ozáření (dávka 30 Gy v 10denních frakcích). Výhodou ozáření je regrese metastázy a současně výrazný analgetický účinek. Hlavní indikací radioterapie je tedy zmírnění bolestí, prevence hrozících patologických fraktur či komprese míchy. Efekt radioterapie se projeví zhruba za 4 týdny po aplikaci. Při rozhodování o způsobu ozáření je nutné vyhodnotit celou řadu faktorů: klinický stav pacientky, očekávanou délku přežití, lokalizaci a počet metastáz a riziko možných fraktur. Při mnohočetných kostních metastázách je výhodnější použití radionuklidů (⁸⁹Sr - stroncium – Metastron nebo ¹⁵³Sm-samarium – Quadramet). Před aplikací radioizotopů by měla být ukončena léčba bisfosfonáty, neboť ty se vážou na stejných místech jako nosiče radioizotopů. Při zahájení radioterapie dochází zpravidla ke zhoršení bolestí, kterému lze částečně čelit současným podáváním glukokortikoidů.

Chirurgická léčba má omezené uplatnění a má být vyhrazena pouze případům solitárních metastáz s předpokladem dlouhodobého přežití pacientky a dále situacím, v nichž může operace zlepšit kvalitu života. Hlavním cílem chirurgického zásahu je předejít hrozícím patologickým frakturám nebo vzniku kompresí míchy či nervových vláken (výkony dekompresní, stabilizační či resekční). Většina chirurgických výkonů patří do spektra ortopedických operací, a proto by měl indikaci výkonu vždy posoudit ortoped.

Rovněž farmakoterapie má v léčbě kostních metastáz důležité místo. U hormonálně závislých nádorů můžeme použít hormonální léčbu (inhibitory aromatáz, androgeny).

BISFOSFONÁTY

Velkého pokroku v léčbě kostních metastáz bylo dosaženo v roce 1968, kdy byly poprvé použity analoga pyrofosfátu – bisfosfonáty.

ZÁKLADNÍ CHARAKTERISTIKA BISFOSFONÁTŮ

Názvu bisfosfonáty se používá pro skupinu léků, které snižují kostní resorpci. Základními mechanizmy účinku jsou inhibice aktivity osteoklastů a indukce apoptózy osteoklastů. Nově byl objeven mechanizmus inhibice kostní resorpce cestou aktivace tvorby OIF (osteoclast inhibiting factor) v osteoblastech [6].

Společným strukturním znakem všech bisfosfonátů je vazba dvou substituovaných atomů fosforu na uhlíkový atom (P - C - P).

Bisfosfonáty se v posledních letech jeví jako vysoce účinná léčba v prevenci vzniku kostních komplikací souvisejících s jejich sekundárním postižením. Jsou přednostně vázány v kostech v místech probíhajícího aktivního metabolizmu a uvolňovány z kostní matrix během kostní resorpce. Poté jsou spotřebovávány osteoklasty, čímž silně inhibují jejich aktivitu a přežívání, a vedou ke snížení osteoklastické kostní resorpce [7].

ÚČINEK BISFOSFONÁTŮ

1. inhibují aktivované osteoklasty
2. indukují apoptózu osteoklastů
3. brání maturaci jejich prekurzorů
4. zamezují rozpouštění hydroxyapatitových krystalů
5. působí analgeticky a antiangiogenně
6. snižují hyperkalcemii
7. indukují i apoptózu nádorových buněk

S probíhajícím vývojem nových generací bisfosfonátů se zvyšovala jejich schopnost inhibovat aktivitu osteoklastů a zároveň byla potlačena schopnost inhibovat aktivitu osteoblastů. Díky tomu nyní nehrozí ani při dlouhodobé aplikaci nebezpečí osteomalacie. V současnosti dělíme bisfosfonáty do 3 generací, jak je uvedeno v tab.

Nová léčiva této skupiny obsahující dusík, jako jsou kyselina zoledronová, pamidronát a ibandronát, mají jedinečný mechanizmus účinku a vyšší klinickou aktivitu v porovnání s bisfosfonáty první generace etidronátem a klodronátem [8]. Bisfosfonáty s obsahem dusíku ve srovnání s látkami I. generace jsou v mnoha směrech účinnější, mohou být aplikovány formou krátkodobé intravenózní infuze a snižují resorpci kostí již v mikromolárních koncentracích.

NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY PODÁNÍ INTRAVENÓZNÍCH A PERORÁLNÍCH BISFOSFONÁTŮ

Celkově můžeme říci, že bisfosfonáty jsou velmi dobře tolerovány. Intravenózní aplikace bývá při prvním podání spojena asi u 15–20 % nemocných s akutními reakcemi charakterizovanými chřipkovými příznaky (únava, febrilie, bolest kloubů atd.) [9]. V některých případech může dojít ke změnám vnitřního prostředí a k ovlivnění funkce ledvin.

ANALGETICKÝ ÚČINEK BISFOSFONÁTŮ

V několika studiích bylo prokázáno výrazné snížení bolestí při podávání bisfosfonátů ve srovnání s užitím placeba [10]. Zejména užívání kyseliny zoledronové podle určitých studií jednoznačně snížilo bolesti ve skeletu při porovnání se základní úrovní v každém měsíčním hodnocení po 12měsíčním podávání ve studii [11]. Zatím však nejsou dostatečné údaje pro doporučení indikace bisfosfonátů v první linii léčby kostní bolesti [12] a podle doporučení ASCO by v současnosti neměla být standardní léčba nádorové kostní bolesti nahrazena bisfosfonáty [13]. Bisfosfonáty ovšem představují důležitý doplněk analgetické medikace či radioterapie. Vzhledem k analgetickému účinku bisfosfonátů můžeme říci, že užívání těchto léků vede ke zlepšení kvality života pacientů.

OVLIVNĚNÍ KOSTNÍHO METABOLIZMU

Účinek bisfosfonátů na kostní metabolizmus může být sledován pomocí biochemických markerů kostní resorpce. Sledování těchto markerů nám pomáhá ke stanovení optimální dávky tohoto léku. Studie zkoumající tento vztah dospěly k závěrům, že užití bisfosfonátů vede ke snížené kostní resorpci a k nižšímu riziku vzniku patologických fraktur [14].

PROTINÁDOROVÝ ÚČINEK BISFOSFONÁTŮ

Dnes se studuje vliv těchto léků na prevenci vzniku kostních metastáz [15]. Bisfosfonáty rovněž prokázaly synergistické protinádorové účinky v kombinaci s chemoterapií na modelech karcinomu prsu. Studie na zvířecích modelech prokázaly i přímý protinádorový účinek těchto léčiv in vitro, vedoucí ke zmenšení rozsahu tumoru a k prevenci vzniku metastáz ve skeletu [16].

HODNOCENÍ KLINICKÝCH STUDIÍ ZABÝVAJÍCÍCH SE UŽÍVÁNÍM BISFOSFONÁTŮ

Klinický přínos léčby bisfosfonáty byl hodnocen v mnoha klinických studiích, které sledovaly ukazatele týkající se komplikací související se skeletem (skeletal-related event - SRE), jako jsou patologické fraktury, potřeba ozáření kvůli bolesti, míšní komprese nebo maligní hyperkalcemie. Pro léčbu těchto pacientek bylo schváleno několik bisfosfonátů podávaných perorálně nebo intravenózně. Léčiva obsahující dusík byla aplikována intravenózně:

1. 4 mg kyseliny zoledronové v 15min infuzi
2. 90 mg pamidronát ve 120min infuzi
3. 6 mg ibandronátu v 60 až 120min infuzi

Vyhodnocení těchto klinických studií vedlo k těmto závěrům:

• aplikace bisfosfonátů spolu s léčbou hormonální či chemoterapií ve srovnání s placebem snižuje riziko vzniku kostních komplikací (SRE) a prodlužuje dobu do jejich projevů
• incidenci komplikací snižovaly všechny intravenózní bisfosfonáty, pouze intravenózní pamidronát a zoledronát docílily v mnoha směrech statisticky významného klinického benefitu
• kyselina zoledronová snižuje incidenci SRE proti placebu zhruba o 40 %, pamidronát o 22 %
• perorální a intravenózní formy ibandronátu vedly k redukci SRE o 13 a 18 %

ZÁVĚR

Terapie kostních metastáz u nemocných s pokročilým karcinomem prsu jasně ukazuje nutnost multidisciplinárního přístupu. Jejich léčba představuje závažný zdravotnický problém. Podání bisfosfonátů, které působí inhibici osteoklastů, mají analgetický efekt a inhibují buněčnou proliferaci, by mělo být zahájeno ihned při potvrzení diagnózy. Jejich aplikace vede ke snížení počtu kostních komplikací a bolestí. Nejvyššího účinku dosáhneme pomocí intravenózní aplikace pamidronátu a zoledronátu. Kyselina zoledronová navíc prokazuje ve srovnání s pamidronátem vyšší účinnost v redukci rizika vzniku SRE. Dnes se zkoumá protinádorový účinek bisfosfonátů a jejich postavení v prevenci kostních metastáz.

prim. MUDr. Josef Chovanec, Ph.D.

Gynekologicko-porodnická klinika LF MU a FN Brno