Sledování pacientek léčených tamoxifenem pro karcinom prsu

Tamoxifen je nejčastěji užívaným lékem při hormonální léčbě karcinomu prsu. Mezi jeho vedlejší účinky patří častý výskyt patologií endometria. Sledování pacientek léčených tamoxifenem je problematické a jednotný postup neexistuje. Analyzujeme soubor 74 pacientek léčených tamoxifenem pro karcinom prsu a indikovaných k hysteroskopii pro abnormální ultrazvukový nález (71,6 %), abnormální děložní krvácení (ADK; 6,8 %), kombinaci abnormálního USG a ADK (10,8 %) a z jiných důvodů (10,8 %). Z histologického vyšetření jsme zaznamenali 4krát (5,4 %) prostou hyperplazii bez atypií, 6krát (8,1 %) korporální polyp s prostou hyperplazií bez atypií a 1krát (1,4 %) dobře diferencovaný endometrální endometroidní adenokarcinom, ostatní nálezy (85,1 %) tvořilo atrofické endometrium, proliferační či sekreční endometrium či atrofický korporální polyp. Ultrazvukové vyšetření prováděné před výkonem nebylo signifikantní pro patologii endometria. Mezi pacientkami s abnormálním děložním krvácením mělo klinicky významný histologický nález 46 % pacientek, zatímco mezi asymptomatickými pouze 11,5 %. V souboru dokumentujeme vysokou míru falešně pozitivních ultravzvukových nálezů a význam abnormálního děložního krvácení jako symptomu intrauterinní patologie. Důležité je vstupní vyšetření při zahájení léčby a sledování dynamiky změn. Ultrazvuk je základní diagnostickou metodou follow-up, hysteroskopie je pak suverénní diagnostickou i terapeutickou metodou k řešení patologií endometria.

Klíčová slova:
karcinom prsu – tamoxifen – hormonální léčba – ultrasonografie – hysterektomie

Úvod

Karcinom prsu je nejčastějším zhoubným onemocněním žen v České republice. Každoročně tímto nádorem onemocní přes 5 000 pacientek (r. 2002: 5 378 žen, incidence 102,7/100 000 žen, mortalita 37,5/100 000 žen). Jedná se o nádor hormonálně dependentní, a tak je jednou z léčebných modalit také hormonální léčba. Tato bývá indikována u tumorů s pozitivitou hormonálních receptorů jak v premenopauze, tak i postmenopauze. Dosud nejčastějším preparátem využívaným v těchto indikacích je tamoxifen. Je to selektivní modulátor estrogenových receptorů s antiestrogenními účinky v prsní žláze a vnitřní estrogenní aktivitou, projevující se například na endometriu. Účinek preparátu je však komplexní a zahrnuje také inhibici růstových faktorů, indukci antiproliferativních faktorů a přímý cytostatický efekt na nádorové buňky [1]. Další preparáty, které se užívají v obdobných indikacích, jsou inhibitory aromatázy, a to jak nesteroidní (Femara, Arimidex), tak steroidní (Aromasin). Jinou variantou trvalého či časově limitovaného hormonálního ovlivnění onemocnění je chirurgická či radiační kastrace nebo léčba GnRH-analogy či různé kombinace výše uvedených metod.

Problémem při sledování pacientek léčených tamoxifenem je obtížná interpretace ultrazvukového nálezu. Existuje pestrá škála doporučení, jak pacientky sledovat a léčit případné patologie endometria.

Pacientky a metody

Předmětem předkládaného retrospektivního souboru je 74 pacientek, u nichž byla na našem pracovišti v letech 2001-2004 provedena hysteroskopie v souvislosti s užíváním tamoxifenu při léčbě karcinomu prsu. Ve sledovaném období bylo provedeno celkem 1 614 hysteroskopií, pacientky léčené tamoxifenem tedy tvořily 4,6 % indikací k hysteroskopii. U sledovaných pacientek jsme analyzovali indikaci k výkonu, ultrazvukový a hysteroskopický nález, histologický nález, dobu užívání tamoxifenu. Cílem bylo na základě analýzy souboru navrhnout doporučení k optimálnímu follow-up.

Výsledky

U 53 pacientek (71,6 %) byl indikací k hysteroskopii abnormální USG-nález, u 8 (10,8 %) abnormální USG-nález a abnormální děložní krvácení (ADK), u 5 (6,8 %) ADK a u 8 (10,8 %) pacientek byla indikace jiná (graf 1). Věk pacientek se pohyboval mezi 33 a 83 lety, s mediánem 62 let. V souboru jsme zaznamenali 33krát atrofické endometrium (44,6 %), 27krát (36,5 %) atrofický (cystický) korporální polyp, 3krát (4,1 %) proliferační či sekreční endometrium, 4krát (5,4 %) prostou hyperplazii bez atypií, 6krát (8,1 %) korporální polyp s prostou hyperplazií bez atypií a 1krát (1,4 %) dobře diferencovaný endometrální endometroidní adenokarcinom (graf 2). Průměrná doba užívání tamoxifenu byla 3,1 roku.

USG-nález hodnotil výšku, strukturu a ohraničení endometria. Výška endometria se pohybovala od 3 do 37 mm, s mediánem 11 mm. 28 pacientek (37,8 %) mělo endometrium do 8 mm, dalších 18 pacientek mezi 9-12 mm (24,3 %) a zbylých 28 pacientek (37,8 %) nad 13 mm. Korelaci mezi USG-nálezem (při hodnocení pouze výšky endometria) a histologií uvádí tab.

Diskuse

Pro follow-up pacientek užívajících tamoxifen byla navržena celá řada postupů [1-7]. Při rozvaze o optimálním sledování uživatelek tamoxifenu je třeba vycházet z frekvence a závažnosti jednotlivých patologických stavů a výtěžnosti příslušných diagnostických metod.

Léčba tamoxifenem je obyčejně dlouhodobá a mezi dokumentovanými vedlejšími účinky je stimulace endometria s tvorbou polypů [8], hyperplazie endometria [9] i endometrálního karcinomu. Při dlouhodobém užívání je relativní riziko onemocnění karcinomem endometria u uživatelek tamoxifenu 2,2-7,5krát vyšší než u běžné populace [10-12]. Zda má tento karcinom (tamoxifen-induced endometrial carcinoma) odlišné biologické chování a jinou prognózu je sporné [10,12,13]. Když se však sečte relativní riziko recidivy karcinomu prsu, nádoru v kontralaterálním prsu a karcinomu endometria, je benefit užívání tamoxifenu nesporný. V souboru jsme zaznamenali pouze 1 karcinom (1,4 %), 4krát prostou hyperplazii (5,4 %) a 6krát hyperplastický polyp (8,1 %), zbylých 85,1 % nálezů tvořilo atrofické endometrium, atrofický polyp či proliferační nebo sekreční endometrium. Operační řešení atrofických polypů je diskutabilní [2]. Distribuce histologických nálezů v souboru je v souladu s jinými studiemi [2,6,7,14,15].

Základním diagnostickým nástrojem je ultrazvuk. Někteří autoři doporučují USG-vyšetření 1-2krát ročně [5,6]. Obvyklým nálezem při vyšetření je zesílené, nepravidelné, „cystické“ endometrium. Změny jsou často soustředěny v subendometriální zóně, bez postižení epitelu. Samotný nález vyššího endometria není signifikantní a vede k nadměrnému množství falešně pozitivních nálezů a zbytečným invazivním zákrokům [7,14-16]. Někteří autoři [2,5,14,15,17] uvádějí 8-9 mm hranici jako spolehlivou k vyloučení hyperplazie endometria a endometrálního adenokarcinomu. Specificitu ultrazvuku zvyšuje vyšetření dvojím kontrastem, čili hysterosonografie [14,18]. Distribuce USG-nálezů v našem souboru odpovídala údajům publikovaným v literatuře [2,7], strukturální změny jsou při jednoduchém vyšetření vaginální sondou u pacientek s tamoxifenem obtížně interpretovatelné [2]. Vezmeme-li jako hraniční výši endometria 8 mm, pak abnormální či patologický histologický nález (hyperplazie endometria, hyperplastický polyp či adenokarcinom) mělo v souboru 7,1 % pacientek, ve skupině s endometriem 9-12 mm 11,1 % pacientek, ve skupině nad 13 mm 14,3 % pacientek (tab).

Někteří autoři [1] preferují sledování pacientek cytologií endometria, kterou považují za jednoduchou a ekonomicky efektivní metodu s uspokojivou senzitivitou i specificitou vyšetření. Jiní považují [2,6] za jedinou signifikantní metodu hysteroskopii.

V našem souboru mělo 13 (17,6 %) pacientek ADK, což je obdobné jako v jiných studiích [2]. V této skupině mělo 6 pacientek (46 %) histologický nález hyperplazie endometria, hyperplastického polypu či endometrálního adenokarcinomu. Ve skupině asymptomatických pacientek (61 pacientek, 82,4 %) mělo výše uvedené histologické nálezy pouze 7 pacientek (11,5 %). Když vydělíme pacientky s hyperplazií, hyperplastickým polypem či karcinomem, mělo ADK 6 z 11 pacientek (54,5 %). Mnozí autoři [7] považují ADK za nejdůležitější znak hyperplazie či karcinomu a kliniky asymptomatické ženy dále nevyšetřují.

Závěr

Jednoznačné doporučení, jak postupovat při sledování uživatelek tamoxifenu, neexistuje. Sami se řídíme následujícími zásadami:

1. Každá pacientka užívající tamoxifen by měla mít při zahájení léčby minimálně komplexní gynekologické vyšetření zahrnující ultrazvukové vyšetření vaginální sondou. V tomto bodě je důležitá informovanost a spolupráce indikujícího lékaře.
2. Při jakémkoli abnormálním nálezu provádíme hysteroskopii a řešíme eventuální patologii endometria. Při abnormálním vstupním nálezu dáváme do úvahy změnu preparátu.
3. V dalším sledování postačuje komplexní gynekologické vyšetření včetně ultrazvuku 1krát ročně, za signifikantní považujeme pouze zřetelnou změnu od úvodního nálezu či přítomnost abnormálního děložního krvácení. V těchto případech provádíme hysteroskopii.
4. U referovaných pacientek bez relevantního vstupního vyšetření na počátku léčby považujeme za indikované k dalšímu vyšetření (hysteroskopii) pouze pacientky klinicky symptomatické či pacientky s výší endometria nad 10-12 mm. U pacientek s endometriem hraniční výše je možné uvažovat o doplnění hysterosonografií.

Kontroverze při sledování pacientek užívajících tamoxifen vyřeší patrně až širší zavedení jiných preparátů se stejnou léčebnou účinností a absencí výše zmíněných vedlejších účinků.

¹as. MUDr. Jiří Bouda, Ph.D.

¹MUDr. Jiří Štěpán

²MUDr. Tomáš Svoboda

¹doc. MUDr. Zdeněk Rokyta, CSc.

¹Gynekologicko-porodnická klinika LF UK a FN Plzeň

²radioterapeutické oddělení FN Plzeň