Kontroverze v perimenopauze a postmenopauze

Overview

Autor podává přehled základních kontroverzí a vývoje názorů na podávání HRT pacientkám v období klimakteria. Zabývá se především vlivem HRT na karcinom endometria, karcinom prsu, ischemickou chorobu srdeční, tromboembolickou nemoc, vegetativní klimakterický syndrom, centrální nervový systém, osteoporózu a kolorektální karcinom. Nastiňuje také problematiku fytoestrogenů a perspektivy jejich užívání.

Klíčová slova:
HRT – klimakterium – menopauza – perimenopauza - postmenopauza

Úvod

Problematika klimakteria a jeho terapie je často ventilovaným tématem odborné literatury posledních let [8,10,11,17,18,19, 20,21,23,24,25], zejména po publikování studie Women‘s Health Initiative (WHI) v roce 2002 [28] se pak nevyhnula ani intenzivnímu, často problematiku zkreslujícímu zájmu masmédií [26].

Historie hormonální substituční terapie (HRT)

HRT je široce používána v průběhu posledních několika desetiletí a vztahuje se k medicínským znalostem o endokrinní aktivitě pohlavních žláz.

Prvé pojednání zabývající se klimakterickými problémy se objevilo v roce 1776 a pojem „menopauza“ byl použit poprvé v roce 1821. Chemická struktura estrogenů byla popsána v 30. letech minulého století, izolace progesteronu a jeho syntéza pak byla realizována Butenandtem v roce 1934. Za skutečný začátek HRT lze považovat 40. léta 20. století, kdy byly v USA použity konjugované estrogeny. Později se HRT postupně rozšířila do Evropy.V roce l966 pak byla formulována známá myšlenka „ženská na vždy“ (feminine for ever), přátelsky přijatá zejména ženskými magazíny. Prvý lékařský kongres o HRT, pořádaný International Health Foundation, se konal v Ženevě v roce 1971. The International Menopause Society byla založena v roce 1978 v Jeruzalémě, The European Menopause Society v roce 1990 v Nice ve Francii. V České republice byla Společnost pro otázky menopauzy – sekce České gynekologické a porodnické společnosti založena v roce 1995.

Potřebu HRT si vyžádaly i sekulární trendy lidské společnosti v prodlužování života žen (tab. 1) [6,22].

Některé základní pojmy

Klimakterium představuje fázi ve stárnutí ženy mezi obdobím fertility a fází postreprodukční. Perimenopauza je definována obdobím 1 roku před menopauzou a 1 roku po ní a je součástí klimakteria. Menopauza je termín pro definitivně poslední menstruaci a lze ji s jistotou konstatovat retrospektivně s odstupem 1 roku po této události. Postmenopauza je dle WHO doba po posledním menstruačním cyklu. Definicemi pojmů vztahujících se ke klimakteriu se zabývají klasifikační schémata Světové zdravotnické organizace (WHO) a Mezinárodní společnosti pro menopauzu (International Menopause Society - IMS). Řada pojmů se v obou schématech překrývá a některé nejsou definovány jednoznačně a nejsou přijímány bez výhrad. Jejich podrobný popis lze najít např. v monografiích Donáta a Jeníčka [7,13].

Hormonální substituční terapie

Většina kontroverzí, která se v průběhu doby nashromáždila, se týká právě HRT.

WHI studie

WHI studie [28], publikovaná v roce 2002 měla zásadní vliv na další vývoj názorů na HRT. Je proto důležité některé její charakteristiky podrobněji připomenout. Studie se zúčastnilo 16 608 zdravých postmenopauzálních žen ve věku 50–79 let. Při plánované délce 8,5 roku studie 8 506 žen užívalo HRT (konjugované ekvinní estrogeny 0,625 mg/d a medroxyprogesteron acetát 2,5 mg/d) a 8 102 žen placebo. Studie byla zahájena vzhledem k tomu, že přes množství zpráv z observačních studií publikovaných za uplynulé desetiletí zůstával nadále nejasný poměr rizik a výhod této terapie. Po 5,2 letech byla studie zastavena, protože zdravotní rizika HRT převýšila její prospěch (paralelně probíhající větev studie se samotným estrogenem u žen bez dělohy zatím pokračovala dále) (tab. 1, tab. 2).

HRT a karcinom endometria

HRT prodělala v průběhu své existence několik krizí. První proběhla v 70. letech, kdy bylo zjištěno zvýšené riziko karcinomu endometria se závěrem, že toto riziko se týká pouze neoponované estrogenní léčby [6,8].

HRT a karcinom prsu

Další krize vyvrcholila v roce 1995, kdy probíhala diskuse na téma zvýšeného rizika karcinomu prsu, což bylo, zejména pro dlouhodobou terapii,v řadě prací doloženo [např.16, 28]. Intenzivní diskuse a nové rozsáhlé studie na toto téma však probíhají dosud a konsenzus zatím chybí [např. 1]. Vysloveně kontroverzním je pak užití HRT u žen s anamnézou terapie karcinomu prsu [1].

Výrazné zvýšení rizika bylo překvapivě prokázáno v Million Women Study s relativním rizikem (RR) 1,45 i pro tibolon [17], na rozdíl od dřívějších prací zmiňovaných v článku Speroffa a Clarksona [23].

HRT a ischemická choroba srdeční (ICHS)

Epidemiologické observační studie z konce 80. a začátku 90. let ukázaly, že ovariální hormony mají u žen v postmenopauze kardioprotektivní význam. Jejich výsledky vedly k širokému užití HRT v této indikaci [6,13]. Observační studie však mohou být zatíženy některými chybami, zejména nerandomizovaným vstupem relativně zdravějších žen do studie, žen motivovanějších v péči o své zdraví celkově. První randomizovaná, placebem kontrolovaná studie HERS (Heart and Estrogen/progestin Replacement Study), publikovaná v roce 1998, prokázala opak, a způsobila radikální změnu názorů na účinnost HRT v sekundární prevenci ischemické choroby srdeční u žen s prokázanou ICHS [19]. Totéž pak v primární prevenci ICHS prokázala již výše zmíněná studie WHI z roku 2002 [28]. Závěry WHI studie čelí některým kritickým připomínkám (vyšší věk uživatelek, použití jiných hormonů a ve vyšším dávkování, než je obvyklé v Evropě a také přítomnost chorob a rizikových faktorů – diabetes mellitus, hypertenze, obezita – i přes proklamace o provedení na zdravé populaci). Nicméně většinou autorů přestala být HRT v primární i sekundární prevenci ICHS doporučována [11].

HRT a tromboembolická nemoc (TEN)

Zvýšené riziko TEN při hormonální terapii je dlouhodobě známé. Nicméně v souvislosti s intenzivní diskusí po studii WHI bylo připomenuto – RR pro mozkovou cévní příhodu 1,41, pro plicní embolii 2,13. Následně byl vyvrácen i jeden z argumentů kritiků WHI studie zastavením i estrogenové větve studie, mimo jiné pro mírné zvýšení rizika TEN.

HRT a vegetativní klimakterický syndrom

Zde převažuje konsenzus v tom, že přínosy krátkodobé terapie, při pokud možno nízkém dávkování, převažují nad existujícími riziky a je v podstatě jedinou, všeobecně uznávanou indikací pro podání HRT. Výčet preparátů, přicházejících v úvahu, lze najít v práci Koliby et al [15].

Výhodnější možností u ještě menstruující perimenopauzální ženy s vegetativními klimakterickými příznaky je nízkodávkovaná hormonální antikoncepce. Stejně dobře jako HRT odstraní obtíže z hormonálního deficitu a kontroluje cyklus, navíc pak zajistí ženu kontracepčně [3,4,5,12,16,29].

HRT a centrální nervový systém

I v této oblasti jsou přítomny kontroverze. Do nedávné doby byla většinová tendence HRT doporučovat preventivně i terapeuticky u depresí [3], Alzheimerovy nemoci a ke zlepšení kognitivních funkcí [6]. Lze se však domnívat, že i zde bude nutno postoje přehodnotit. Opět s odvoláním na studii WHI, obávaná a všeobecně respektovaná americká FDA (Food and Drug Administration) v dubnu 2004 upozornila na zvýšené riziko demence u žen nad 65 let při podávání HRT a neúčinnost při preventivní aplikaci proti ztrátě paměti a doporučila na toto riziko upozorňovat v příbalových letácích pro všechny estrogenní a estrogenně gestagenní preparáty [27].

HRT a osteoporóza

Shoda panuje v tom, že HRT je účinnou modalitou při léčbě a prevenci osteoporózy a významně snižuje výskyt osteoporotických fraktur. Shoda naopak není v tom, zda s ohledem na známá rizika hormonální terapii k prevenci a léčbě osteoporózy použít. Zatímco v anglosaském písemnictví spíše převažují hlasy proti HRT a doporučuje se v této indikaci zvolit jiné léčebné možnosti (bifosfonáty, kalcitonin, fytoestrogeny) a důsledně využívat možností primární prevence (pohybová aktivita, dostatečný přísun kalcia a vitaminu D) [8,18], u nás existuje skupina respektovaných gynekologů [3], a podobně tomu je i v zahraničí [25], kteří HRT v prevenci osteoporózy uznávají. Stanovisko SÚKL je jednoznačné: při prevenci a léčbě osteoporózy není HRT postupem prvé volby [14], bylo ovšem důrazně Sekcí klimakterické medicíny ČGPS a výborem ČGPS v dopise českým gynekologům z 17. 12. 2003 kritizováno a zpochybněno.

HRT a kolorektální karcinom

Shodně je prokazováno snížení rizika karcinomu tračníku při HRT. Např. ve studii WHI je RR udáno O,63 [28], v metaanalytické studii Nelsonové 0,80 [18].

HRT a fytoestrogeny

Fytoestrogeny lze charakterizovat jako přírodní rostlinné substance podobné svým účinkem skutečnému 17ß-estradiolu. Nejznámější z této skupiny jsou preparáty vyrobené z ploštičníku hroznatého (Cimifuga racemosa), červeného jetele, sójových bobů a včelí mateří kašičky (gelée royale). Jejich nevýhodou se jeví, že nedosahují účinku klasické HRT při potlačování vegetativní klimakterické symptomatiky, na druhou stranu dosavadní epidemiologická sledování prokazují jejich protektivní efekt vůči kardiovaskulárním onemocněním, rakovině prsu a osteoporóze [7]. Po poučení z historie HRT však bude zajímavé vyčkat, zda a s jakým výsledkem budou provedeny randomizované, placebem kontrolované studie.

Terapie fytoestrogeny bude při současných rozpacích s HRT jistě profitovat a jako doplňková metoda při léčbě vegetativních klimakterických obtíží bude zřejmě hrát významnější roli. Jelikož jsou fytoestrogeny klasifikovány jako potravinové doplňky, nehrazené zdravotními pojišťovnami, a tudíž volně prodejné, lze předpokládat, že je pacientky, než dorazí k lékaři, budou častěji zkoušet nejprve samy. Lékař pak v denní praxi bude řešit dilema, co zvolit jako metodu první volby u pacientky s klimakterickým syndromem, zda fytoestrogeny, a při jejich nedostatečném efektu hormonální terapii, anebo HRT doporučit primárně.

Závěr

V textu byla probrána problematika klimakteria se zaměřením na kontroverzní témata. Zde jednoznačně vévodí otázky hormonální substituční léčby. Gynekologové jsou zahlcováni protichůdnými informacemi, navíc s různými interpretacemi. Důsledkem celosvětové diskuse v odborném i laickém tisku zřejmě bude větší opatrnost při preskripci HRT gynekology, tak větší zdrženlivost ze strany samotných pacientek zajímajících se o tuto terapii.

Téma snad lze uzavřít úvahou Stevensona [24] o trvajícím přežívání lidské rasy po milióny let, které naznačuje, že ženské pohlavní hormony samotné pro zdraví nebezpečné nejsou. I zde bychom však mohli polemizovat: potřebné, resp. nutné jsou ve fertilním věku, co však období postmenopauzy?