Diferencovaný mikrokarcinom štítné žlázy − aktuální pohled

Overview

Úvod: DTC (Differentiated Thyroid Cancer), diferencovaný karcinom štítné žlázy, má dobrou prognózou, nízkou mortalitu, přestože roste jeho incidence, zejména mikrokarcinomu (T1a – do 10 mm).

Metody: Retrospektivní analýza celkového přežití pacientů v souboru operací štítné žlázy pro diferencované formy mikrokarcinomu v období 2006−2015 do současnosti. Podán přehled o současných léčebných postupech.

Výsledky: Karcinom štítné žlázy jsme prokázali u 144 z celkem 1820 operovaných pacientů s tyreopatií (8,0 %), DTC mikrokarcinom jsme prokázali celkem v 65 (45,1 %) případech ze všech karcinomů. Papilární formu v 59 případech (51,8 % všech papilárních), folikulární v 6 případech (37,5 % všech folikulárních). Dva případy výskytu karcinomu z Hürtleho buněk byly ve vyšším než T1 stadiu. Celkové 10leté přežití karcinomů >T1a bylo 86 %, ve skupině mikrokarcinom 90 % (Gehan Wilcoxon test: p=0,10675).

Závěr: Diferencovaný mikrokarcinom má velmi dobré celkové přežití. Za splnění dalších kritérií, především unifokální výskyt, bez šíření přes pouzdro žlázy, bez podezření na uzlinové postižení, se dnes hemityreoidektomie uznává za dostatečný výkon, resp. metodu volby.

Klíčová slova:

tyreoidektomie – lobektomie – mikrokarcinom

Úvod

Diferencovaný karcinom (DTC) vyrůstá z folikulárně epiteliálních buněk štítné žlázy a tvoří většinu tyreo­ideálních nádorů. Do skupiny patří především papilární karcinom, asi 85 %, dále folikulární karcinom, asi 12 %, a zbylá 3 % tvoří vzácné nádory z Hürthleho buněk a další, již méně diferencované formy [1]. V posledních letech výrazně narostla incidence zejména mikrokarcinomu štítné žlázy. Diagnostika těchto typů karcinomu je často incidentální a nemocní mají velmi dobrou prognózu, nízkou mortalitu. S nárůstem incidence při nízké mortalitě mikrokarcinomu štítné žlázy se diskutuje téma úpravy doporučeného chirurgického postupu léčby. Především, zda u každého indikovat totální tyreoidektomii, resp. v kterých případech ne. Dále, kdo rozhodne o indikaci hemityreoidektomie-lobektomie a kdo pak povede pooperační dispenzarizaci [2].

ATA (American Thyroid Association) v roce 2015 vydala obsáhlý soubor doporučených postupů americké společnosti pro onemocnění štítné žlázy, opírající se o nejnovější data [3]. ATA 2015 doporučený postup pro DTC mikrokarcinom komentujeme na našich výsledcích.

Metody

Retrospektivní analýza výsledků chirurgické léčby mikrokarcinomů štítné žlázy (T1a, do 10 mm) na našem pracovišti v desetiletém souboru s hodnocením (minimálně) pětiletého přežití. Soubor vychází z původní práce na souboru nemocných operovaných v letech 2006–2015 [4]. Cílem je zhodnotit dlouhodobé přežívání nemocných po operaci DTC, roli peroperační histologie v problematice a posoudit oprávněnost hemityreoidektomie v léčbě mikrokarcinomu DTC. Délka celkového přežití vychází z dat Národního onkologického registru a vlastního sledování.

Statistické zpracování bylo provedeno Kaplanovou-Meierovou metodou a k posouzení statistické významnosti rozdílů byl použit Gehanův-Wilcoxonův test. Uvedené p hodnoty jsou oboustranné a hladina významnosti byla stanovena na α=0,05.

Na souboru se podílelo 8 chirurgů. Operaci štítné žlázy provádíme standardně, z příčné krční incize, výjimečně při retrosternální progresi i z parciální sternotomie. Rozsah výkonu je totální tyreoidektomie, případně hemityreoidektomie – lobektomie štítné žlázy. Za dostatečnou považujeme vizualizaci n. laryngeus recurrens, nikoli nutně neuromonitoring. Alternativně žádáme peroperační histologii.

Výsledky

Mezi lety 2006−2015 jsme provedli 1820 operací štítné žlázy. Karcinom jsme prokázali v 144 případech, u 110 žen a 34 mužů, ve věku 12−87 let, průměr 52,6 roku. Diferencovaný typ v časném stadiu − mikrokarcinom T1a (do 10 mm) jsme prokázali celkem v 65 (45,1 %) případech všech karcinomů. Papilární formu 59 (51,8 % všech papilárních karcinomů), folikulární 6 (37,5 % všech folikulárních karcinomů). Dva případy výskytu karcinomu z Hürtleho buněk byly ve vyšším než T1 stadiu. Multifokální výskyt karcinomu jsme zaznamenali ve třech případech, vždy u papilárního karcinomu, v jediném případě šlo o mikrokarcinom. V diagnostice, resp. průkazu mikrokarcinomu jasně převažoval náhodný záchyt po tyreo­idektomii z jiné indikace. Z 65 případů byl mikrokarcinom  v 31 případech (47,7 %) prokázán až pooperačně, náhodně. U zbývajících 34 případů byl v 16 případech (24,6 %) predikován FNAB (tenkojehlovou aspirační bio­psií). Z těchto 34 případů jsme přesto u 31 žádali per­operační histologii, která byla u 13 (41,9 %) pozitivní, a dokončili jsme totální tyreoidektomii v jedné době. U ostatních 18 případů (peroperačně negativních) jsme tyreoidekotomii dokončili ve druhé době. Peroperačně pozitivní nález mikro/karcinomu nepotvrzený na definitivní histologii jsme nezaznamenali. Pro mikrokarcinom jsme provedli jen sampling lymfadenektomii v centrálním kompartmentu pouze ve 3 případech, v jednom případě byla zaznamenána drobná metastáza. Rozbor celkového přežití ve skupině mikrokarcinom vs. karcinom >T1 podle typů ukazují Grafy 1−3. Celkové 10leté přežití karcinomů >T1a bylo 86 %, ve skupině mikrokarcinom 90 % (Gehan Wilcoxon test: p=0,10675). V podskupině papilokarcinom přežití pro karcinom >T1a bylo celkové přežití 84 % a pro papilární mikrokarcinom 86 % (Gehan Wilcoxon test: p=0,48622). Při malé četnosti výskytu nešlo skupinu folikulárních karcinomů samostatně validně statisticky hodnotit.

Diskuze

Prevalence uzlů štítné žlázy narůstá a v současnosti činí u žen asi 5 % a mužů asi 1 %. Za nárůstem (posledních 20 let až na dvojnásobek) stojí více kvalita a četnost USG vyšetření štítné žlázy v populaci než vlivy prostředí nebo genetické [5−8]. Zejména v solitárním uzlu se může skrývat karcinom. Pomalu rostoucí, diferencovaná forma karcinomu štítné žlázy představuje asi 90 % tyreoideálních malignit a zahrnuje hlavně papilární a folikulární karcinom − s celkovým 10letým přežitím vyšším než 90 %. O potřebě histologického ověření z punkce sporných cytologií (Bethesda IV a více) a časné operaci na chirurgickém fóru určitě není sporu. Léčba je interdisciplinární, v závislosti na stadiu. Totálni tyreoidektomie (TTE), následné doléčení radiojódem, supresní léčba tyreoidálními hormony (TSH<0,1 mIU/l), doživotní dispenzarizace [9−11].

Při narůstajícím podílu mikrokarcinomu v solitárním uzlu a nízké mortalitě vzniká otázka, zda provádět vždy totální tyreoidektomii, resp. v kterých případech indikovat jen lobektomii. Ta otázka je aktuální zejména, když byla iniciálně provedena pouze lobektomie a mikrokarcinom prokázán „náhodně“, až v definitivním preparátu. Pokud je i z jiných důvodů (multinodularita, autoimunitní tyreoiditida) indikována tyreoidektomie rovnou, není o rozsahu výkonu sporu. ATA 2015 proklamuje za významné (silné) doporučení pro mikrokarcinom bez cévní invaze, bez šíření přes pouzdro, bez podezření na uzlinové postižení, v solitárním uzlu, u nemocných bez anamnézy krčního ozáření a bez pozitivní anamnézy indikovat pouze lobektomii [3]. Ta doporučení se nevztahují na dětské pacienty (do 18–20 let). Ve velkých souborech pacientů s DTC (multicentricky 52 173 nemocných/1985–1998), kdy byla s převahou provedena totální tyreoidektomie proti lobektomii, sice prokazuje např. Bilimoria, et al. mírně vyšší 10leté přežití ve skupině totální tyreoidektomie (98,4 % vs. 97,1 %, p <0,05) a i mírně nižší 10leté období bez recidivy (7,7 % vs. 9,8 %, p<0,05) [12]. Žádný rozdíl mezi skupinou totální tyreoidektomie a lobektomie neprokazuje v souboru Barney, et al. [13]. 23 605 pacientů DTC 1983−2002 (12 598 vs. 3266) bez rozdílu v celkovém, 5letém přežití (90,4 % totální tyreoidektomie vs. 90,8 % lobektomie) ani 10letém přežití (96,8 % totální vs. 98,6 % lobektomie). Dokonce jediný případ úmrtí vázaného na prokázanou diagnózu DTC (navíc, do T2 stadia) zaznamenal Nixon v souboru dlouhodobého (8 let) sledování 528 tyreoidektomií a 361 lobektomií [14]. Riziko multifokálního postižení DTC, hlavně u papilokarcinomu, se považuje za hlavní nedostatek lobektomie, avšak incidence těchto případů se udává jen v rozmezí 1−4 % [15−17]. V našem souboru byl výskyt prokázán ve 3 případech v celém souboru karcinomů, jeden v souboru mikrokarcinomů (1,7 %). Opět se zde můžeme opřít o dnešní kvalitu USG, a pokud jsou prokázány uzly v obou lalocích, indikujeme totální tyreoidektomii. V hodnocení výsledků souborů operací pro mikrokarcinom by pochopitelně bylo přesnější hodnocení průkazu recidivy (disease free interval) než celkového přežití. Takový případ jsme v souboru nezaznamenali vůbec a v celkovém souboru všech karcinomů to bylo do pěti případů (ve všech se jednalo o metastázu lymfatických uzlin). Pro naprostou většinu zemřelých v dlouhodobém sledování souboru DTC tak nebyla příčinou úmrtí recidiva či generalizace karcinomu. Vliv na případnou recidivu byl v současnosti zkoumán i souvislosti s BRAF mutací a vyšší riziko prokázáno pro BRAFV600E mutaci než pro BRAF wild-type (24,9 % vs. 12,6 %, p<0,00001) [18,19].

Rozbor našich výsledků je podobný (v menších číslech) publikovaným souborům. To nás, myslíme i v rámci ČR, opravňuje postupně akceptovat posun v doporučení chirurgické léčby, ačkoli jsme se dosud téměř absolutně drželi indikace totální tyreoidektomie. Jistě je lépe každou operační indikaci konzultovat s endokrinologem, protože on bude nemocného s mikrokarcinomem (v našich podmínkách nejčastěji) po lobektomii dispenzarizovat. Jistě je také potřeba nemocného poučit o výhodách i nevýhodách (tyreoidektomie vs. lobektomie) a respektovat i jeho přání. Dokonce i v případech primárních nádorů o průměru mezi 11–20 mm (T1b), které byly diagnostikovány při pooperačním definitivním histologickém vyšetření, by se měla indikace k dokončení tyreoidektomie probrat s pacientem a zhodnotit míru rizika a přínosu z reoperace [9,11]. Na řadě pracovišť dosud, jako i na našem, se volí možnost peroperační histologie (frozen section biopsy). Komfort, kterým je přítomnost erudovaného patologa během výkonu, neznamená, že na něj lze peroperačně přenést odpovědnost a indikační rozhodnutí. I z našich výsledků plyne nízká specificita peroperační histologie. Dosáhla jen 42 % a v posledních letech od ní ustupujeme. Závěr vyšetření nemůže být stoprocentní, zmražení tkáně štítné žlázy vede ke změně folikulárních buněk. Jádra buněk se oproti standardnímu zpracování zvětší a odbarví, což může imitovat nádorovou tkáň, a naopak dochází i k falešně negativnímu závěru [20].

Význam ultrasonografie nespočívá jen v průkazu uzlu a podezření z malignity, ale i v posouzení lymfatických uzlin regionu, především centrálního a laterálních kompartmentů. Za sonograficky patologické uzliny, podezřelé z metastázy, se považují nejen zvětšení, ale i změna homogenity, hyperechogenita, zneokrouhlení, mikrokalcifikace uzliny. Zejména papilární, i když jen mikrokarcinom, vykazuje lymfatické metastázy ve vysokém procentu 20–50 %. [21−23]. Pravda, většinou také jen mikrometastázy (do 2 mm), bez klinického projevu [24−26]. Krční lymfadenektomie profylakticky, u nízkého stadia (do T1−T2) lymfatických uzlin normálního vzhledu a velikosti, není přínosem. Nebezpečí metastázy lymfatických uzlin narůstá s dalšími rizikovými faktory věk >45 let, a ve vyšším T3, resp. T4 stadiu. Profylaktická lymfadenektomie hlavně v centrálním krčním kompartmentu je doporučována jen pro vyšší stadia (T3 a T4), či v případě již ověřené metastázy některé uzliny [27−29]. To je prokázáno, že prodlouží karcinom specifické přežití, sníží riziko recidivy a pooperační hladiny tyreoglobulinu [29−31]. Každopádně se doporučuje provést lymfadenektomii ve formě samplingu (náhodné uzliny) v centrálním kompartmentu u každého známého karcinomu, lymfadektomii systematicky pak v případě potvrzení uzlinového metastazování nebo v případě vysokého rizika (vyšší nebo nízký věk, vyšší T, multifokální postižení, invazivita, extratyreoideální šíření) [14,32,33]. Ani doporučení ATA 2015 nepovažuje lymfadenektomii v centrálních kompartmentech u T1 (do 1 cm) tumorů za indikovanou a v laterálních kompartmentech (II–IV) ji doporučuje jen z terapeutických, nikoli preventivních/stagingových důvodů [3,34].

Závěr

Mikrokarcinom štítné žlázy bývá často náhodným operačním nálezem. Potvrzuje to správnost trendu brzké indikace operace a kvalitu endokrinologické péče. Za splnění dalších kritérií, hlavně unifokální postižení, bez šíření přes pouzdro žlázy, bez cévní invaze, bez podezření na uzlinové postižení, se za dostatečný výkon považuje lobektomie, resp. se uznává hemityreoidektomie za metodu volby. S jistou opatrností lze konstatovat, že i pak mikrokarcinom štítné žlázy nemá vliv na celkové přežití.

Konflikt zájmů

Autoři článku prohlašují, že nejsou v souvislosti se vznikem tohoto článku ve střetu zájmů a že tento článek nebyl publikován v žádném jiném časopise, s výjimkou kongresových abstrakt a doporučených postupů.

doc. MUDr. Jarmil Šafránek, Ph.D.

Chirurgická klinika FN Plzeň

Alej Svobody 80

304 60 Plzeň Lochotín

e-mail: safranek@fnplzen.cz