Magnetická rezonance v předoperační diagnostice invazivních lobulárních karcinomů prsu – analýza 230 případů

Overview

Úvod:
Magnetická rezonance (MR) je u karcinomu prsu doplňkovou vyšetřovací metodou vyznačující se vysokou senzitivitou. Její indikační kritéria v předoperační diagnostice nejsou přesně stanovena, považuje se za přínosnou u mladších žen, u žen s mamografickým obrazem denzní žlázy a u invazivních lobulárních karcinomů (ILC). Cílem práce bylo zhodnotit využívání a přínos MR v předoperační diagnostice ILC na našem pracovišti.

Metody:
Retrospektivní vyhodnocení údajů ze zdravotnické dokumentace všech pacientek s punkčně diagnostikovaným a primárně chirurgicky léčeným nemetastatickým ILC prsu v období let 2014–2016.

Výsledky:
Z celkového počtu 230 hodnocených pacientek absolvovalo magnetickou rezonanci 131 žen (57,0 %). Pacientky s MR byly statisticky významně mladší než skupina bez MR. Výsledkem vyšetření byl ve 28,2 % obraz menšího solitárního nádoru, ve 41,2 % obraz rozsáhlejšího nádoru či multifokality a ve 30,5 % obraz suspektní z multicentricity. Podíl záchovných výkonů ani reresekcí ve skupině pacientek s MR a bez MR se nelišil. V podskupině pacientek s obrazem menšího solitárního nádoru na MR jsme zaznamenali vyšší podíl záchovných výkonů a méně reresekcí než v ostatních podskupinách. U 41 žen (31,3 %) byl nález na MR podkladem pro doplňující vyšetření; u 29 (22,1 %) proběhla další biopsie. Ta vyšla maligní v 8 případech z ipsilaterálního prsu a ve 3 případech z prsu kontralaterálního. Nález na MR způsobil změnu rozsahu operačního výkonu u 35 pacientek (26,7 %), z čehož u 23 (65,7 %) lze tuto změnu označit za klinicky přínosnou.

Závěr:
Vyšetření magnetickou rezonancí absolvuje před operací na našem pracovišti nadpoloviční většina pacientek s ILC. Výsledek vede přibližně u jedné čtvrtiny z nich ke změně rozsahu operačního výkonu, většinou je tato změna přínosná. Je však třeba počítat s vysokou četností doplňkových vyšetření a biopsií. Vzhledem k nízké specificitě MR je nutno každý nález, který má ovlivnit rozsah chirurgického výkonu, nejprve biopticky ověřit. Jinak hrozí riziko nepatřičně radikální operace a poškození pacientky.

Klíčová slova:
karcinom prsu – invazivní lobulární karcinom – magnetická rezonance – okultní léze – biopsie

ÚVOD

Magnetická rezonance (MR) se v diagnostice invazivního karcinomu prsu vyznačuje vysokou senzitivitou přesahující 90 % [1−3]. Na rozdíl od základních vyšetřovacích metod – mamografie (MG) a ultrasonografie (USG) – umožňuje nejen morfologické zobrazení, ale i funkční hodnocení vycházející z charakteru cévního zásobení vyšetřované oblasti. Je tedy schopna detekovat případné „okultní léze“, které nejsou patrné na MG či USG. Některé studie prokázaly, že i v posouzení velikosti nádorového ložiska je přesnější než základní vyšetření, ačkoli ojediněle může velikost nadhodnotit [2,4], např. je-li v okolí přítomen karcinom „in situ“. Nikdy však nebyl jednoznačně prokázán vliv použití MR na snížení četnosti lokálních recidiv nebo prodloužení přežití, proto nejsou ani přesně definována její indikační kritéria v rámci předoperační diagnostiky. Proti plošnému používání MR u všech žen s karcinomem prsu hovoří nízká specificita (40–80 %), která často vede k nutnosti dalších navazujících vyšetření a při neuvážlivých indikacích i k volbě nepatřičně radikálního chirurgického výkonu [5]. Jako doplňková metoda se MR považuje za potenciálně přínosnou především u mladších pacientek a u žen s mamografickým obrazem denzní žlázy. Zdůrazňuje se také její význam v diagnostice lobulárních karcinomů [3−8].

Lobulární karcinomy představují asi 5–15 % invazivních mamárních malignit [9]. Z histopatologického hlediska jsou charakterizovány disociovaným řádkovitým růstem, který souvisí s poruchou signalizace mezibuněčného kontaktu způsobenou ztrátou funkce adhezní molekuly E-cadherinu. Pro lobulární karcinom je tak typické výrazně infiltrativní šíření a pouze nevýrazná tvorba nádorového stromatu [10]. Detekce těchto nádorů základními zobrazovacími metodami bývá často problematická, tedy se nabízí použití MR jako doplňkového vyšetření.

Cílem naší práce bylo retrospektivně zhodnotit roli magnetické rezonance (MR) v předoperační diagnostice lobulárních karcinomů prsu na našem pracovišti v uplynulém období. Zajímalo nás, v jaké míře je toto vyšetření využíváno a z čeho nejčastěji vychází jeho indikace. Dále bylo naším cílem charakterizovat nálezy, zejména s ohledem na detekci okultních lézí, a zjistit četnost případných navazujících doplňkových vyšetření. V neposlední řadě jsme se snažili posoudit vliv výsledků MR na rozsah chirurgického výkonu a na základě zhodnocení histologického nálezu odhadnout její klinický přínos. Zaměřili jsme se pouze na nálezy v oblasti prsu, spádové lymfatické uzliny nebyly předmětem našeho zkoumání.

METODY

Cílová populace

Cílovou populaci tvořily všechny pacientky s punkčně histologicky verifikovaným invazivním lobulárním karcinomem prsu léčené primárně chirurgicky na našem pracovišti, u nichž se diagnóza stanovila v období let 2014–2016 a následně potvrdila i definitivním vyšetřením operačního resekátu. Nebyly zahrnuty pacientky léčené neoadjuvantně, pacientky s lokální recidivou nebo de novo metachronní duplicitou.

Magnetická rezonance

Vyšetření MR na našem pracovišti probíhalo na MR přístroji Siemens Avanto 1.5T, s prsní bilaterální cívkou, vždy dle standardního protokolu, jehož základem je kontrastní dynamická T1 vážená sekvence, s aplikací paramagnetické kontrastní látky (chelát gadolinia) intravenózně (0,2 mmol/kg jako bolus), s následnou subtrakcí a MIP rekonstrukcí obrazu. Součástí vyšetřovacího protokolu jsou také další sekvence, především T2 vážená sekvence se saturací tuku (celý protokol: T2_STIR_tra, T2_TSE_cor, FL3D_2SLAB_sag, FL3D_dynamic_tra_1pre_8post, tloušťka řezu 1,6 mm, in-plane pixel 0,9 mm, korekce pohybu, magnetizační transfer).

Zdrojová data a hodnocené parametry

Data jsme vyhledávali retrospektivně z běžné zdravotnické dokumentace. Pro možnost přehledného vyhodnocení bylo nutno klinicky různorodé situace rozdělit do přijatelného počtu kategorií. Hodnotili jsme následující parametry a jejich kategorie:

Nález na MR v ipsilaterálním prsu

• a) Menší solitární nádor – obraz solitární léze odpovídající verifikovanému karcinomu s velikostním poměrem nádoru a prsu příznivým pro indikaci záchovného výkonu.
• b) Obraz rozsáhlejší infiltrace – ať už kontinuální, či multifokální, ale omezené na velikost maximálně cca jedné čtvrtiny prsu; z hlediska záchovného výkonu tedy hraniční velikost.
• c) Obraz multicentricity – tedy 2 a více ložisek ve vzdálených místech prsu, nebo infiltrace větší části prsu nepřijatelná pro klasický záchovný výkon.

Nález na MR v kontralaterálním prsu

• a) Bez nálezu malignity.
• b) Podezření na malignitu – dosud neznámou, neboť ve 2 případech se již iniciálně jednalo o verifikovaný oboustranný karcinom.

Doplňková vyšetření

• a) ANO – na základě nálezu na MR proběhlo před zahájením léčby ještě další cílené došetřování, zpravidla „second-look“ ultrasonografie.
• b) NE – po zhodnocení nálezu na MR již následoval chirurgický výkon bez dalšího došetřování.

Další biopise

• a) ANO – na základě nálezu na MR a případných doplňkových vyšetření proběhla před zahájením léčby ještě další punkční biopsie z nově zjištěných, dosud neverifikovaných ložisek či oblastí ipsilaterálního či kontralaterálního prsu.
• b) NE.

Typ primárního chirurgického výkonu

• a) Parciální mastektomie (PME) – tj. odstranění části prsu (záchovný výkon).
• b) Totální mastektomie (TME) – odstranění celého prsu, bez ohledu na míru zachování kožního krytu.

Reoperace

• a) ANO – pro nedostatečnou radikalitu primárního výkonu zjištěnou na základě histologického vyšetření operačního resekátu byla indikována další operace; nebyly zahrnuty případné reoperace pro chirurgické komplikace nebo reoperace čistě z rozhodnutí pacientky.
• b) NE.

Změna výkonu

Případy, kdy nález na MR vedl k indikaci jiného operačního výkonu, než by byl indikován bez MR. Často bylo toto zpětné hodnocení obtížné. Za změnu výkonu jsme proto nepovažovali situace, kdy operatér volil jen širší parciální mastektomii, než by volil bez MR, neboť to nebylo možno z dokumentace posoudit. Zahrnuli jsme pouze dva případy „rozšířené“ parciální mastektomie, kdy do oblasti resekátu mělo být cíleně zavzato další samostatné nádorové ložisko detekované na MR. Do skupiny se změnou výkonu tak byly řazeny především případy totální mastektomie namísto parciální, případně výkony i na druhostranném prsu. Kategorie jsme zvolili následovně:

• a) ANO
• b) Spíše ANO
• c) Spíše NE
• d) NE

Přínos změny výkonu

Podle histologického nálezu v operačním resekátu jsme se snažili posoudit, zda byla změna výkonu na základě MR z hlediska onkologické radikality oprávněná, tedy přínosná, či ne.

• a) ANO
• b) Zřejmě ANO
• c) Nejistý
• d) Nepodstatný

Statistické metody

Pro základní charakteristiku dat byly použity běžné popisné statistiky (průměr, medián, procentuální zastoupení). Pro srovnání věkového rozložení s obecnou populací byl využit chí-kvadrát test dobré shody. Porovnání věku u pacientek s a bez MR bylo provedeno dvouvýběrovým Wilcoxonovým testem. Statistická významnost rozdílu v zastoupení sledovaného znaku byla testována Fisherovým exaktním testem. Za statisticky signifikantní byly považovány hodnoty p<0,05. Zpracování bylo provedeno v programu R (verze 3.3.3).

VÝSLEDKY

Soubor tvořilo celkem 230 pacientek ve věkovém rozmezí 27–88 let; průměr 62 let, medián 63,5 roku. Věkové rozložení souboru se tak nelišilo od běžné populace žen ČR s karcinomem prsu dle portálu SVOD [11]. Magnetickou rezonanci absolvovalo 131 pacientek (57,0 %), z toho 6 mimo naše pracoviště. U dalších 4 pacientek bylo vyšetření MR doporučeno, ale nemohlo proběhnout pro kontraindikace (osteosyntetický materiál, kochleární implantát, klaustrofobie, výrazná obezita). Pacientky, které absolvovaly MR, byly ve věkovém rozmezí 27–81 let; průměr 57,6 roku, medián 58 let. Byly tak významně mladší (p<0,0001) než pacientky, u nichž vyšetření MR neproběhlo (43–88 let; průměr 67,7 roku, medián 68 let).

MR probíhala v naprosté většině případů jako doplňkové vyšetření až pro provedení základních zobrazovacích metod – MG a USG. Nejčastější důvody indikace MR představoval lobulární typ karcinomu v kombinaci s nepřehlednou mamografií, případně i mladším věkem pacientky. Důvody však nebylo možné podrobněji parametricky hodnotit, v některých případech nebyly z dokumentace jednoznačně patrné. Obecně lze říci, že MR nebyla indikována u žen středního a vyššího věku, které měly buď menší nádor a přehlednou mamografii, nebo naopak u pacientek s lokálně pokročilejšími nádory indikovanými i bez MR k totální mastektomii.

Nálezem na ipsilaterálním prsu byl ve 37 případech (28,2 %) menší solitární nádor, v 54 případech (41,2 %) větší nádor či multifokalita a ve 40 případech (30,5 %) suspektní multicentricita. Výsledky jsou přehledně uvedeny v první tabulce, další sloupce představují podíl primárně indikovaných záchovných výkonů (parciálních mastektomií) a následných reresekcí v jednotlivých skupinách (Tab. 1). U pacientek s MR byl v podskupině s nálezem menšího solitárního nádoru vyšší podíl parciálních mastektomií (p<0,0001) a nižší podíl reresekcí (p=0,0393) než v ostatních podskupinách. Celkově, při srovnání skupiny pacientek s provedenou MR a bez ní, nebyl v podílu záchovných výkonů a následných reresekcí zaznamenán statisticky významný rozdíl.

Na kontralaterálním prsu bylo ve 24 případech (18,3 %) nalezeno okultní ložisko podezřelé z malignity. Ve 107 případech (81,7 %) byl dle MR kontralaterální prs bez nového suspektního ložiska; sem zahrnujeme i dva případy s druhostranným karcinomem zjištěným již před MR vyšetřením.

Ve 41 případech (31,3 %) byl nález na MR podkladem pro indikaci doplňkových vyšetření, zpravidla se jednalo o „second-look“ ultrasonografii. V dalších 4 případech (3,1 %) bylo sice doplňkové vyšetření doporučeno, ale pacientka je neabsolvovala a namísto toho raději volila přímo totální mastektomii. Celkem u 29 žen (22,1 %) byla indikována dodatečná biopsie, z toho 21x pod navigací USG a 8x pod navigací MR. Biopsie proběhla v 19 případech (14,5 %) z prsu ipsilaterálního a v 16 (12,2 %) případech z prsu kontralaterálního (6x oboustranně). Jejím výsledkem byl u 9 pacientek maligní nádor včetně karcinomu in situ, a to v 8 případech (42,1 %) v prsu ipsilaterálním a ve 3 případech (18,8 %) v prsu kontralaterálním (2x oboustranně). Přehledně jsou údaje uvedeny v Tab. 2. K počtu 9 pacientek s bioptickým potvrzením okultní malignity lze připočíst ještě jeden případ záchytu suspektního ložiska, kdy pacientka odmítla navrženou biopsii, rozhodla se k mastektomii a malignita byla prokázána v chirurgickém resekátu.

Vyšetření MR jednoznačně vedlo ke změně rozsahu operačního výkonu ve 27 případech (20,6 %), v dalších 8 případech byl jeho vliv na rozsah operačního výkonu pravděpodobný (spíše ANO). Výsledky jsou přehledně uvedeny v Tab. 3.

Co se týká charakteru změny výkonu, jednalo se nejčastěji o volbu totální mastektomie namísto parciální, nebo o indikaci operace i na druhostranném prsu. Podrobnější údaje jsou uvedeny v Tab. 4. Uvádíme i počty případů, kdy bylo na základě zhodnocení výsledného histologického nálezu možno změnu výkonu označit bez větších pochybností za přínosnou či oprávněnou z onkologického hlediska. Případy exstirpace benigní léze z kontralaterálního prsu jsme považovali za změnu nepodstatnou.

DISKUZE

Při interpretaci výsledků naší práce je třeba zdůraznit, že se nejedná o randomizovanou studii, ale o retrospektivní souhrnný popis případů z klinické praxe. Skupiny pacientek s provedenou MR a bez ní tak sice lze v některých ohledech vzájemně srovnávat, ale s vědomím, že rozdělení nebylo náhodné, ale vycházelo z klinických okolností. Tomu odpovídá věkový rozdíl pacientek v obou skupinách. K indikaci MR přispěl kromě mladšího věku často i nepřehledný mamografický obraz. Podíl pacientek s lobulárním karcinomem, které absolvují MR vyšetření, se liší mezi jednotlivými pracovišti [5]. Domníváme se, že 57 % zjištěných v našem souboru je poměrně vysoké číslo, nejen v rámci ČR, ale i v kontextu jiných evropských zemí [5,7,12].

V nálezech na MR byl přibližně u jedné třetiny pacientek zjištěn solitární nádor vhodný k záchovnému výkonu, u další třetiny nádor většího rozsahu a u další třetiny suspektní multicentricita. Nebylo možno hodnotit, kdy došlo k tzv. „upgrade“ či „downgrade“ nálezu v porovnání se základními vyšetřovacími metodami, jako např. ve studii Derias a kol. [12], neboť v řadě případů nebyla diagnostika na podkladě klinického nálezu, MG a USG definitivně uzavřena. S vyšetřením MR se počítalo jako s nedílnou součásti diagnostiky. To je také důvodem, proč v některých případech nebylo možné jednoznačně posoudit, zda nález na MR vedl ke změně operačního výkonu při nejistotě, jaký výkon by byl indikován bez možnosti doplnit MR.

Ani četnost nálezu okultních lézí v našem souboru nelze stanovit jednoznačně. Dalo by se vyvodit, že se jednalo o ženy s doporučením dalšího vyšetření – tedy 34,4 % pacientek. Vyskytly se ovšem i případy nálezu multifokality či multicentricity, kdy pacientky již nebyly dále došetřovány, ale směrovány přímo k chirurgickému výkonu, ať už na základě lékařského doporučení, nebo podle vlastních preferencí. Zpětně jsme nálezy na zobrazovacích metodách nepřehodnocovali a ani jsme se nesnažili o jejich korelaci s histopatologickým vyšetřením resekátů. Nelze tedy vždy spolehlivě říci, zda případné nádorové satelity či vzdálenější ložiska byly v tom kterém případě okultními lézemi (či dokonce prokázanými okultními karcinomy). Ve skupině 41 pacientek s doporučeným dalším vyšetřením byl 12x nález pomocí „second-look“ ultrasonografie definitivně vyhodnocen jako nesuspektní. I dodatečná biopsie, provedená u 29 žen, vyšla maligní v méně než 1/3 případů (9x). Nález malignity byl častější v ipsilaterálním prsu (8 případů) než v prsu kontralaterálním (3 případy), ačkoli rozdíl nedosáhl statistické významnosti (p=0,1667). Způsob navigace při biopsii obecně závisel na viditelnosti předmětné léze na USG. Biopsie pod MR je vyhrazena pro případy lézí neviditelných na USG, které však jsou dle MR vysoce suspektní. V publikované metaanalýze zaměřené na lobulární karcinomy byla dodatečná okultní ložiska karcinomu v ipsilaterálním prsu zjištěna u 32 % pacientek a v kontralaterálním prsu u 5,8 % pacientek [2]. Při hodnocení karcinomů všech histotypů byly ipsilaterální okultní maligní léze nalezeny v 16 % případů [13] a kontralaterální malignita ve 4 % případů [14].

Podíl záchovných výkonů s ohledem na nález na MR se v našem souboru liší; vcelku logicky byly parciální mastektomie častější u pacientek s obrazem menšího solitárního nádoru. Na první pohled může překvapit 40 % parciálních mastektomií u nálezů suspektních z multicentricity. Šlo o pacientky, u nichž multicentricita nebyla dalším došetřováním potvrzena, a o jeden případ „atypické širší“ parciální mastektomie. Podíl reresekcí u pacientek s MR a bez MR se nelišil, dosáhl shodně hodnoty 19 %, což je až překvapivě podobný výsledek, jakého bylo dosaženo v prospektivní randomizované studii „COMICE“ zaměřené ovšem na všechny invazivní karcinomy bez ohledu na histologický typ [15, 16]. Dá se tedy říci, že vyšetření magnetickou rezonancí nesníží riziko pozdější reoperace, spíše může pomoci vytipovat ženy, u nichž nebude příliš pravděpodobná (obraz menší solitární léze). K podobným závěrům dospěly i některé další studie [17].

Vliv výsledku MR na rozsah operačního výkonu je z pohledu chirurga asi nejvýznamnějším parametrem, jeho hodnocení z retrospektivní analýzy je však obtížné. Podle různých studií či literárních přehledů mění nález na MR volbu chirurgického výkonu u podstatného podílu pacientek. S ohledem na metodiku hodnocení se pohybuje převážně v širokém rozpětí 10 až 60 % [2,4,5,13,17−19], přičemž nejvěrohodnější prameny zaměřené na lobulární karcinomy udávají hodnoty okolo 25 % [2,4]. V našem souboru se jednalo o 20,6, resp. 26,7 % pacientek. Autoři některých prací se snaží definovat, kolik mastektomií indikovaných na podkladě magnetické rezonance bylo podle pozdější revize histologického nálezu onkologicky neopodstatněných, resp. zbytečných. Ve výše již zmíněné studii COMICE se jednalo dokonce o 27,6 % případů (!). Jiné práce vyznívají v tomto ohledu mírněji a udávají hodnoty převážně do 15 % [12,18,19], někdy i nižší. Původně jsme se snažili zjistit podíl těchto „zbytečných“ mastektomií na podkladě MR i v našem souboru, avšak po rozvaze jsme usoudili, že to není spolehlivě možné. Indikace chirurgického výkonu totiž zpravidla nevychází jen z vyšetření MR. K rozvaze přispívají klinická vyšetření, nálezy na MG a USG a ve značné míře i preference pacientky. Roli hraje také způsob, jakým je žena lékařem o svých nálezech a doporučeném postupu informována. Všechny tyto faktory se posuzují ve vzájemném kontextu, z něhož lze výsledek MR jen těžko izolovat. Pokud např. pacientka s pozitivní rodinnou anamnézou trvá na oboustranné mastektomii namísto jednostranné i přes absenci druhostranného nádoru, lze tento výkon označit jednoznačně za zbytečný? Nebo pokud preferuje mastektomii s odůvodněním, že chce mít vyšší úroveň jistoty kompletního odstranění nádorových ložisek a vyhnout se adjuvantní radioterapii? V řadě případů také nelze spolehlivě ex post posoudit, zda by ten který objemný nádor, případně v terénu karcinomu in situ, mohl být chirurgicky adekvátně řešen parciální mastektomií. Proto jsme se spíše snažili definovat situace, kdy byla změna chirurgického výkonu přínosná dle současného náhledu na adekvátní chirurgickou radikalitu (65,7 %). Případy, kdy jsme přínos radikálnějšího výkonu hodnotili jako nejistý (7 případů), zahrnovaly např. pacientky bez prokázané genetické predispozice k nádorovým onemocněním, které se – převážně na podkladě MR vyšetření – rozhodly pro oboustranný výkon i bez průkazu kontralaterální malignity. Dále případ mastektomie pro drobný solitární nádor (13 mm) v terénu LCIS, nebo mastektomie, kterou pacientka zvolila namísto doporučované biopsie okultní léze později vyhodnocené jako benigní, případně atypickou širší parciální mastektomii pro okultní ložisko, které se v resekátu ani při pozdějších vyšetřeních nepodařilo dohledat.

ZÁVĚR

Naše retrospektivní analýza zhodnotila diagnostický přínos magnetické rezonance u žen s invazivním lobulárním karcinomem prsu. Díky vysoké senzitivitě často odhalí okultní léze a v řadě případů má příznivý vliv na adekvátní stanovení rozsahu operačního výkonu. Je však nutno počítat se značným počtem doplňujících vyšetření a navazujících biopsií. To pochopitelně prodlužuje diagnostiku, navyšuje náklady a pacientku, kromě nepohodlí, někdy i nepatřičně vystraší. Problematická situace může nastat na pracovištích, která nedisponují možnosti biopsie pod MR. Indikaci MR je vhodné volit uvážlivě a důrazně je nutno varovat před unáhlenou interpretací jejích výsledků! Vzhledem k nižší specificitě vyšetření je třeba každý nález, který má ovlivnit rozsah chirurgického výkonu, nejprve biopticky ověřit. Jinak hrozí riziko nepatřičně radikální operace a poškození pacientky.

Práce byla podpořena projekty: MZ ČR – RVO (MOÚ, 00209805) a MŠMT – NPU I – LO1413

Konflikt zájmů

Autoři článku prohlašují, že nejsou v souvislosti se vznikem tohoto článku ve střetu zájmů a že tento článek nebyl publikován v žádném jiném časopise. Uvedené výsledky byly prezentovány ústní formou na konferenci Brněnské onkologické dny 2017.

doc. MUDr. Oldřich Coufal, Ph.D.

Klinika operační onkologie

Oddělení chirurgické onkologie

Masarykův onkologický ústav

Žlutý kopec 7

656 53 Brno

e-mail: oldrich.coufal@gmail.com