Význam drénů v pankreatické chirurgii

Overview

Pankreatická píštěl je závažnou komplikací po resekci pankreatu. V minulosti bylo studováno několik postupů, které měly za cíl snížit četnost pooperační pankreatické píštěle. Mezi tyto postupy patří zejména farmakologická profylaxe a technické modifikace ošetření zbytkového parenchymu pankreatu. Dalším postupem, který může ovlivnit četnost pankreatické píštěle, je použití a manipulace s břišními drény po resekci pankreatu. Poslední studie ukazují, že použití pojistných břišních drénů, volba použitého drénu a manipulace s drény mohou ovlivnit vznik pooperačních komplikací. Cílem tohoto sdělení je shrnout současné poznatky o použití drénů v pankreatické chirurgii.

Při studiu významu drénů v pankreatické chirurgii jsou tři zásadní otázky:
1) Zda drény vůbec používat? 2) Kdy břišní drény odstraňovat? 3) Který typ drénu je vhodnější?

Ad 1) I přes rostoucí počet studií, které uvádějí stejné nebo dokonce lepší výsledky u pacientů bez drénu po resekci pankreatu, poslední randomizovaná studie ukázala, že ve skupině pacientů bez drénu je vyšší četnost klinicky závažných komplikací a vyšší letalita. Samozřejmě je také nutné vzít v úvahu rizikové faktory vzniku pankreatické píštěle po operaci, z nichž nejzávažnější je charakter pankreatické tkáně a průměr pankreatického vývodu. V současné době resekce pankreatu bez použití pojistných drénů nemůže být rutinně doporučena.

Ad 2) Otázkou, kdy drény odstraňovat, se zabývaly dvě studie a obě celkem jednoznačně ukázaly, že časné odstranění drénů má lepší výsledky.

Ad 3) Cíleně se dosud nikdo nezabýval otázkou, zda může typ drénu ovlivnit četnost pooperační pankreatické píštěle a dalších komplikací. Nejčastěji se v současnosti používají uzavřené spádové a uzavřené odsavné drény. Drény s aktivním sáním jsou efektivnější, protože tekutina je z dutiny břišní aktivně nasávána. Na druhou stranu aktivní sání může nasávat tekutinu skrz pankreatickou anastomózu nebo linii sutury pankreatu a tím podpořit vznik pankreatické píštěle, případně poté ještě zhoršit její klinickou závažnost. Stran typu použitého drénu nejsou dosud v literatuře dostupná data. Z tohoto důvodu byla zahájena prospektivní randomizovaná studie, která má za cíl odpovědět na tuto otázku.

Klíčová slova:
resekce pankreatu − břišní drény − spádové drény − uzavřené odsavné drény

Úvod

Resekce pankreatu je jediná potenciálně kurativní metoda léčby nádorů pankreatu a periampulární oblasti [1]. Jedná se o technicky náročné operační výkony. Nejčastěji se provádějí parciální (cefalická) duodenopankreatektomie nebo levostranná resekce pankreatu, ostatní výkony jsou méně časté [2,3]. Ačkoliv pooperační letalita těchto výkonů v posledních desetiletích klesla, morbidita zůstává vysoká. Nejzávažnější pooperační komplikací je pankreatická píštěl [4,5]. Pankreatická píštěl samotná není ve většině případů život ohrožující komplikací, nicméně prodlužuje dobu hospitalizace, vyžaduje další vyšetřovací a intervenční metody (endoskopie, intervenční radiologie, angiografie, reoperace) a podání antibiotik a enterální či parenterální výživy [6]. Diagnostika a léčba pankreatické píštěle zvyšuje náklady na léčbu a u maligních onemocnění oddaluje podání adjuvantní terapie [7].

Pankreatická píštěl je způsobena exokrinní sekrecí ze zbytkového parenchymu pankreatu, proto se sekrece tekutiny bohaté na amylázy považuje za vymezující znak pankreatické píštěle. Příčinou je porucha hojení pankreatické anastomózy (např. po parciální duodenopankreatektomii) nebo porucha hojení sutury pankreatu (např. po levostranné resekci pankreatu nebo po enukleaci) [8]. Pankreatická šťáva je bohatá na proteázy, ty po aktivaci způsobují natrávení peripankreatické tkáně a její destrukci, dále způsobí dehiscenci anastomózy. Po další autodestrukci peripankreatické a retroperitoneální tkáně se mohou vytvořit peripankreatické tekutinové kolekce, nitrobřišní nebo retroperitoneální abscesy. Dalšími nálezy mohou být hrudní výpotky, zpomalená obnova pasáže nebo zpomalené vyprazdňování žaludku [4].

V různých souborech se udává incidence od 0 % až do 30 % [4,5,9]. Různá incidence je dána především různou definicí píštěle. I ve stejném souboru pacientů je při použití různých definic velice rozdílná incidence pankreatické píštěle [10,11]. Většina definic se opírá o množství sekretu z peroperačně uložených drénů, koncentraci amyláz v této tekutině a dobu trvání sekrece. Kromě množství sekretu a koncentrace amyláz je důležitým faktorem klinická závažnost pankreatické píštěle. V roce 2005 byla formulována a publikována jednotná definice pankreatické píštěle podle ISGPF [8]. International Study Group for Pancreatic Fistula (ISGPF) tvořilo 37 světových expertů z 15 zemí, kteří společně provedli literární rešerši, diskutovali své zkušenosti s pankreatickou píštělí a následně vytvořili novou, univerzálně použitelnou definici pankreatické píštěle. Tato definice je v současné době široce akceptována a používána [11].

Pankreatická píštěl podle ISGPF je definována jako výdej jakéhokoliv měřitelného množství tekutiny peroperačně uloženými drény (nebo drény perkutánně zavedenými následně po operaci) po třetím pooperačním dnu, pokud je koncentrace amyláz v tekutině 3x vyšší, než je normální sérová koncentrace. Zobrazovací metody nejsou k diagnóze pankreatické píštěle nutné [8]. Pankreatická píštěl se dělí do 3 stupňů dle klinické závažnosti (A, B, C) podle těchto faktorů: celkový stav pacienta, nutnost specifické léčby, výsledky zobrazovacích metod, nutnost ponechání drenáže déle než 3 týdny, známky infekce, nutnost další hospitalizace, sepse, reoperace a event. úmrtí v důsledku píštěle. Pankreatická píštěl stupně A je pouze biochemická, nemá žádné klinické dopady. Píštěl stupně B je klinicky málo závažná a píštěl stupně C je velmi závažná, zpravidla vyžaduje hospitalizaci na intenzivní péči, je spojena se sepsí a selháním jednoho nebo více orgánů [12].

V minulosti bylo studováno několik postupů, které měly za cíl snížit četnost pooperační pankreatické píštěle. Mezi tyto postupy patří zejména farmakologická profylaxe a technické modifikace ošetření zbytkového parenchymu pankreatu [13].

• a. Farmakologická profylaxe

Myšlenka farmakologické intervence k prevenci vzniku pooperační pankreatické píštěle byla poprvé popsána v roce 1979. Klempa a kol. popsali snížení četnosti pooperačních komplikací při peroperačním podání infuze somatostatinu [14]. Klinický účinek somatostatinu a jeho derivátů (zejména oktreotidu) byl studován v několika randomizovaných studiích [15]. Nicméně výsledky těchto studií jsou nejednoznačné a často jsou i protichůdné. Proto je nutné pečlivě analyzovat a interpretovat výsledky zmíněných studií, abychom dosáhli validních závěrů. Na základě dostupných informací je možné shrnout, že rutinní podání oktreotidu u všech operací pankreatu není opodstatněné. Spíše je vhodné jeho selektivní podání v případech, kdy je vyšší riziko vzniku pankreatické píštěle, př. menší zkušenosti s resekcemi pankreatu na daném pracovišti, riziková pankreatická žláza (tzv. soft pancreas a průměr pankreatického vývodu do 3 mm), levostranné nebo centrální resekce pankreatu atd. [15].

• b. Technické modifikace ošetření zbytkového pahýlu pankreatu

Jedná se o techniky ošetření pahýlu pankreatu po parciální duodenopankreatektomii a uzávěr pahýlu pankreatu po levostranné resekci. Celkem bylo popsáno zhruba 80 různých možností rekonstrukce po parciální duodenopankreatektomii. Mezi nejčastěji diskutované možnosti patří volba pankreatiko-jejuno anastomózy versus pankreatiko-gastro anastomózy, použití vnitřního nebo zevního stentu do pankreatické anastomózy a v neposlední řadě o jednotlivé modifikace provedení anastomózy [16]. Po levostranných resekcích pankreatu se pahýl nejčastěji ošetřuje přešitím nebo se k transekci pankreatu použije stapler. Rozsáhlá multicentrická randomizovaná studie neprokázala výhodu jedné z těchto operačních technik [17]. Ani ostatní randomizované studie nepřinesly jednoznačné výsledky. Dosud nebyl ustanoven platný konsenzus, která chirurgická technika ošetření zbytkového parenchymu pankreatu je optimální [12].

Dalším postupem, který může ovlivnit četnost pankreatické píštěle, je použití a manipulace s břišními drény po resekci pankreatu. Poslední studie ukazují, že použití pojistných břišních drénů, volba použitého drénu a manipulace s drény může ovlivnit vznik pooperačních komplikací [18]. Cílem tohoto sdělení je shrnout současné poznatky o použití drénů v pankreatické chirurgii.

Specifika drénů v pankreatické chirurgii

Pojistné drény se tradičně používají v chirurgických oborech. Podle tradičních postupů a zkušeností výhody drénů většinou převažovaly nad jejich nevýhodami, proto se břišní drenáž zakládala téměř po každé operaci. Hlavní význam drénů je prevence vzniku nitrobřišních tekutinových kolekcí, časná diagnostika pooperačního krvácení, pankreatické nebo biliární píštěle či dehiscence anastomóz [19]. Navíc po resekci pankreatu může být delší ponechání břišního drénu součástí konzervativní léčby pankreatické píštěle, tzv. vytvoření kontrolované zevní pankreatické píštěle, tj. drén postačí ponechat až do zhojení píštěle a žádná další terapie není potřebná [18].

V posledních letech se ukazuje, že u některých operací není nutné břišní drény používat. Nepoužití drénů může dokonce přinášet výhody pro pacienty. Na mnoha operačních postupech bylo dokázáno, že použití břišní drenáže nezlepšuje výsledky [20], např. cholecystektomie, apendektomie, gastrektomie, resekce tračníku, resekce jater.

Některé studie ukázaly, že rutinní použití břišní drenáže může naopak zpomalit rekonvalescenci, zpomalit obnovu pasáže, prodloužit dobu hospitalizace, a dokonce působit pooperační komplikace způsobovat, např. retrográdní infekci, perforaci orgánů, ztrátu tekutiny a elektrolytů. Drény se mohou navíc dislokovat nebo ucpat a tím ztratit svoji funkci [18].

U resekce pankreatu je situace odlišná od chirurgie ostatních orgánů a konstrukce anastomóz na ostatních orgánech, např. tračníku, žaludku aj. Pankreatická anastomóza není nikdy zcela těsná [21]. Pankreatický leak neboli pankreatickou píštěl je možné snadno diagnostikovat analýzou amyláz ve výdeji z drénů. Molinari et al. ukázali, že první pooperační den jsou amylázy v drénech zvýšené téměř u všech pacientů. Dokonce i u těch pacientů, u kterých se pankreatická píštěl později nevyvine [21]. Tato skupina autorů z Verony analyzovala 137 pacientů a ukázala, že elevace koncentrace amyláz v drénu první pooperační den (nad 5000 IU/L) je prediktorem vzniku pooperační pankreatické píštěle [21]. Podobnou analýzu provedla skupina autorů ze Stockholmu; ukázali, že kombinace elevace amyláz v drénu a CRP nad 202 mg/l třetí pooperační den spolehlivě predikuje vznik pooperační pankreatické píštěle [22].

Zásadní otázkou je, zda je možné nějakými postupy zabránit vzniku klinicky závažné pankreatické píštěle v pooperačním období. Poslední studie ukazují, že v této situaci mají velký význam břišní drény a manipulace s nimi [13,18]. Při studiu významu drénů v pankreatické chirurgii jsou tři zásadní otázky:

1. Zda drény vůbec používat?
2. Kdy břišní drény odstraňovat?
3. Který typ drénu je vhodnější? 

Je nutné používat břišní drény po resekci pankreatu?

Břišní drény se tradičně používaly v břišní chirurgii u většiny operací včetně resekce pankreatu. V roce 1992 byla publikována první pilotní studie, ve které bylo analyzováno 22 pacientů, kteří podstoupili parciální duodenopankreatektomii bez břišního drénu [23]. Další dvě studie následovaly na přelomu století [24,25], ale většina studií byla publikována až v posledních čtyřech letech [26−31]. Výsledky těchto studií jsou shrnuty v Tab. 1.

Mezi zastánce resekce pankreatu bez drénu patří zejména dvě pracoviště: Memorial Sloan-Kettering Cancer Center v New Yorku, USA [24,25,27] a DeBakey Department of Surgery v Houstonu, USA [28,31]. Heslin a kol. z prvního zmíněného pracoviště publikovali retrospektivní studii v roce 1998 [25]. Skupiny pacientů s drény i bez drénů měly porovnatelné výsledky (pankreatická píštěl, morbidita, doba hospitalizace). Na základě těchto výsledků autoři zahájili prospektivní randomizovanou studii. Ve skupině pacientů s drénem byla vyšší četnost nitrobřišních abscesů, tekutinových kolekcí a pankreatických píštělí [24]. Třetí práce ze stejného pracoviště byla publikována v roce 2013 [27]. Jednalo se o retrospektivní studii, která zahrnovala největší počet pacientů – celkem 1122. Resekce pankreatu provádělo šest chirurgů, kteří byli rozděleni do tří skupin po dvou: 1) standardně zakládali břišní drenáž, 2) drény používali selektivně, a 3) drény standardně nepoužívali. Pacienti ve skupině bez drénů měli nižší závažnou morbiditu (26 % versus 33 %, p=0,01), kratší dobu hospitalizace (7 versus 8 dní, p<0,01), méně rehospitalizací (20 % versus 27 %, p=0,01) a nižší četnost klinicky závažných pankreatických píštělí (16 % versus 20 %, p=0,05) ve srovnání se skupinou pacientů, u kterých byl použit drén [27]. Ačkoliv se jedná o významné pracoviště a velkou skupinu pacientů, při detailnější analýze je nutné poukázat na několik faktů: 1) I když na stejném pracovišti bylo o 12 let dříve v randomizované prospektivní studii prokázáno, že použití drénů po resekci pankreatu není nutné, stále byla břišní drenáž u poloviny pacientů použita, 2) ve skupině bez drénu byl výrazně kratší operační čas u duodenopankreatektomie (206 minut versus 295 minut, p<0,001) a nižší krevní ztráta (400 ml versus 525 ml, p<0,001) při porovnání se skupinou s drénem, což mohlo znamenat, že ve skupině bez drénu se jednalo o méně náročné, technicky jednodušší operace s hladším průběhem, 3) nejzávažnější skutečností je, že ve skupině bez drénů byla třikrát vyšší pooperační letalita (3 % versus 1 %, p=0,02).

I z pracoviště z Houstonu [28] byla nejprve publikována retrospektivní studie, která ukázala, že ve skupině pacientů s drénem byla vyšší morbidita (65 % versus 47 %, p=0,02) a vyšší četnost zpomaleného vyprazdňování žaludku (24 % versus 9 %, p=0,02), ale na druhou stranu nižší četnost rehospitalizací (9 % versus 17 %, p=0,007) a nižší četnost CT-navigované drenáže nitrobřišních kolekcí (2 % versus 11 %, p=0,001). Pankreatická píštěl byla častější ve skupině s drénem, ale v naprosté většině případů se jednalo pouze o klinicky nezávažnou píštěl stupně A. Klinicky závažné píštěle stupně B/C byly stejně časté v obou skupinách (12 % a 11 %) [28]. Na základě této studie byla v roce 2011 zahájena prospektivní randomizovaná multicentrická studie, která měla za cíl porovnat výsledky resekce pankreatu s drénem a bez drénu. Do studie mělo být zahrnuto celkem 570 pacientů [31]. Nicméně tato studie byla předčasně ukončena po zásahu etické komise, protože ve skupině bez drénu byla neúnosně vysoká pooperační letalita (12 % versus 3 %, p=0,097) i při nižší četnosti pankreatické píštěle (20 % versus 31 %). I v této studii byla naprostá většina případů pankreatické píštěle ve skupině s drénem stupně A, tedy klinicky nevýznamná [31].

Tato poslední studie je v rozporu s výsledky předchozích studií. Na úrovni EBM 1 (evidence-based medicine) ukazuje, že je vhodnější břišní drén po resekci pankreatu použít. Na většině významných světových pracovišť se nitrobřišní drén stále používá [19].

Vyšší četnost pooperační pankreatické píštěle ve skupinách s drénem byla způsobena tím, že se do celkového počtu píštělí započítávaly také píštěle stupně A, tj. biochemická píštěl, která nemá žádný klinický ani jiný dopad [26,28,31]. Další nevýhodou uvedených studií je skutečnost, že byly prováděny ve specializovaných high-volume centrech, která mají zpravidla lepší výsledky. Nicméně z tohoto důvodu výsledky těchto studií nelze obecně přenést na všechna pracoviště, kde se resekce pankreatu provádí. Četnost pankreatické píštěle nelze také porovnávat mezi jednotlivými uvedenými studiemi, protože byly použity různé definice pankreatické píštěle [10].

Situaci v České republice jsme zkoumali pomocí dotazníku, oslovili jsme 29 pracovišť, která se zabývají chirurgií pankreatu. Součástí dotazníku byla i tato otázka: Používáte pojistné břišní drény po resekci pankreatu? Dotazníky byly navráceny z 22 pracovišť (76 %) a všichni respondenti uvedli, že pojistné břišní drény používají vždy.

Kdy je vhodné břišní drény odstranit?

Další závažnou otázkou při manipulaci s drény po resekci pankreatu je, kdy je vhodné drén odstranit. Podle tradičních postupů se drén odstraňoval po snížení objemu sekrece a snížení koncentrace amyláz [30]. Někteří autoři zastávají názor, že je vhodné ponechat břišní drén delší dobu, dokud neklesne sekrece pod 5 ml za 24 hodin [32]. Skupina autorů z Milána publikovala sestavu 123 pacientů, kteří podstoupili levostrannou resekci pankreatu. Pankreatická píštěl se vyvinula u 42 pacientů (34 %), z toho 39 pacientů bylo propuštěno domů s drénem. Průměrná doba ponechání drénu ve skupině s pankreatickou píštělí byla 36±17 dní. Podle autorů tento „velmi opatrný“ postup přináší méně komfortu pro pacienty, ale zároveň méně klinicky závažných komplikací a reoperací [32]. Nicméně v poslední době je spíše tendence k časnějšímu odstranění drénů. Byly publikovány dvě studie. První byla retrospektivní s historickou kontrolní skupinou [33]. Autoři porovnávali odstranění drénů 4. pooperační den s odstraněním 8. pooperační den; ukázali, že ve skupině s časným odstraněním drénů byla nižší četnost pankreatických píštělí a břišních tekutinových kolekcí. Podle autorů delší ponechání drénů způsobuje většinu infekčních komplikací [33].

Druhá studie byla prospektivní randomizovaná [34]. Na sestavě 114 pacientů autoři ukázali, že ve skupině s časným odstraněním drénů (3. pooperační den) je méně pankreatických píštělí (p=0,0001), méně břišních komplikací (p=0,002), a dokonce i méně respiračních komplikací (p=0,007) než při pozdějším odstranění drénů. I přes metodologické problémy obou studií se jasně ukázalo, že časné odstranění drénů přináší lepší výsledky [19,35].

Který typ drénu je vhodnější?

Poslední otázkou v rámci studia drenáže po resekci pankreatu je, který typ drénu je vhodnější. Obecně je možné drenážní systémy rozdělit na otevřené (kapilární drény, Penrosovy drény) a uzavřené. Ty je možné dále rozdělit na drény spádové a odsavné. Obecně se ukazuje, že uzavřený drenážní systém je vhodnější než otevřený systém, méně často dochází k retrográdní infekci. Při porovnání uzavřeného spádového a uzavřeného odsavného drénu je možné říci, že drény s aktivním sáním jsou efektivnější, protože tekutina je z dutiny břišní aktivně nasávána [36]. Na druhou stranu panují obavy, že aktivní sání může nasávat tekutinu skrz pankreatickou anastomózu nebo linii sutury pankreatu a tím podpořit vznik pankreatické píštěle, případně poté ještě zhoršit její klinickou závažnost [37].

Obecně je možné říci, že na americkém kontinentě se spíše používají odsavné drény [24, 27−29,31]. V Evropě a Asii se spíše používají spádové drény [32,33] nebo kapilární drény [21]. Byly publikovány pouze dvě práce, které porovnávaly Penrosův drén a uzavřený odsavný drenážní systém [38,39]. Jednalo se však o retrospektivní analýzy pacientů za velmi dlouhou dobu (17 a 22 let), které porovnávaly typy drénů pouze okrajově a jejich výsledky jsou protichůdné. Cíleně se dosud nikdo nezabýval otázkou, zda může typ drénu ovlivnit četnost pooperační pankreatické píštěle [37]. V souhrnné práci autorů z Heidelbergu bylo konstatováno, že vliv typu drénu na četnost pooperační pankreatické píštěle a další výsledky je nejasný [18].

Na základě těchto výsledků jsme se rozhodli zahájit prospektivní randomizovanou studii, která má za cíl porovnávat typy drénů po resekci pankreatu. Do studie jsou zařazováni všichni pacienti starší 18 let, kteří na spolupracujících pracovištích (FN Hradec Králové a FN Olomouc) podstoupí parciální duodenopankreatektomii nebo levostrannou resekci pankreatu. Vyřazeni budou pacienti, kteří podstoupí totální pankreatektomii, centrální pankreatektomii, enukleaci, resekci pankreatu s resekcí žilního systému a s náhradou graftem, laparoskopickou operaci nebo multiviscerální resekci. Studie byla schválena etickou komisí na obou spolupracujících pracovištích a zaregistrována na portálu www.clinicaltrials.gov. V plánu je do studie zařadit 222 pacientů, aby byly výsledky signifikantní.

Diskuze

Ukazuje se, že význam drénů v pankreatické chirurgii je komplexnější, než se doposud uvádělo. Situace v pankreatické chirurgii je odlišná od chirurgie ostatních orgánů v dutině břišní. Pankreatická anastomóza nebo i resekční linie na pankreatu nejsou vždy zcela těsné; první den po operaci jsou amylázy v drénech zvýšené u většiny pacientů, to svědčí pro únik pankreatické šťávy do dutiny břišní, kde je jímána drény. Ukazuje se, že použití a manipulace s břišními drény může částečně ovlivnit pooperační výsledky. Při studiu významu drénu v pankreatické chirurgii je nutné odpovědět na tři zásadní otázky.

1. Zda drény vůbec používat? I přes rostoucí počet studií, které uvádějí stejné nebo dokonce lepší výsledky u pacientů bez drénu po resekci pankreatu, poslední randomizovaná prospektivní studie ukázala, že ve skupině pacientů bez drénu je až trojnásobně vyšší pooperační letalita. Jedna z hypotéz uvádí, že při drobné netěsnosti anastomózy je pankreatická šťáva odvedena drény, vznikne tedy klinicky nevýznamná pankreatická píštěl stupně A. Pokud se však drén nepoužije, může pankreatická šťáva retinovat v retroperitoneu nebo v dutině břišní a tam způsobovat další komplikace (abscesy, sepse, multiorgánové selhání atd.). Samozřejmě je také nutné vzít v úvahu rizikové faktory vzniku pankreatické píštěle po operaci, z nichž nejzávažnější je charakter pankreatické tkáně a průměr pankreatického vývodu. Při resekci pankreatu např. pro chronickou pankreatitidu, kdy je pankreas tvrdý a pankreatický vývod dilatován, je riziko pankreatické píštěle nízké, je možné pojistný drén nepoužít. Na druhou stranu v případě měkkého pankreatu a nedilatovaného vývodu je vysoké riziko pankreatické píštěle, a proto je vhodnější drén použít. V současné době resekce pankreatu bez použití pojistných drénů nemůže být rutinně doporučena.
2. Kdy pojistné drény odstraňovat? Touto otázkou se zabývaly dvě studie a obě celkem jednoznačně ukázaly, že časné odstranění drénů je pro pacienty výhodnější.
3. Který typ drénu je vhodnější po resekci pankreatu? Touto otázkou se zabývaly dvě studie pouze okrajově, jejich výsledky proto nemusejí být zcela validní. V citovaných studiích byly použity různé typy drénů a dosud není jasné, jak typ drénu ovlivní pooperační výsledky. Z tohoto důvodu byla zahájena prospektivní randomizovaná studie, která má za cíl odpovědět na tuto otázku.

MUDr. Filip Čečka, Ph.D.

Chirurgická klinika FN Hradec Králové

Sokolská 581, 500 05 Hradec Králové

e-mail: filip.cecka@seznam.cz