Možnosti predikce pN pozitivity u T3 nádorů rekta

Overview

Úvod:
pN+ stadium je faktorem, který ovlivňuje strategii léčby T3 karcinomu rekta. Senzitivita předoperačních zobrazovacích vyšetření, odhalujících N+, není zcela uspokojivá. Rizikové faktory, které jsou spojeny s pN+ stadiem a zjistitelné předoperačními vyšetřeními, nejsou u T3 karcinomu zatím spolehlivě identifikovány. Cílem práce je analýza prediktivních faktorů, které mají vliv na vznik metastatického postižení uzlin u T3 karcinomu rekta.

Materiál a metodika:
Zhodnocena byla skupina pacientů s resekčním výkonem pro (y)pT3 karcinom rekta operovaných na chirurgické klinice Fakultní nemocnice v Hradci Králové v období od 1. 1. 2011 do 28. 2. 2014. Data byla sbírána prospektivně a ukládána do registru pro karcinom rekta. Sledovanými parametry byly věk, pohlaví, lokalizace nádoru, cirkumferentní topografie nádoru, hloubka penetrace nádoru do mezorekta, počet odebraných a pozitivních uzlin, grading, přítomnost angioinvaze, lymfangioinvaze a perineurálního šíření a podstoupení neoadjuvantní (chemo)radioterapie.

Výsledky:
Do studie bylo zařazeno 89 pacientů s T3 karcinomem rekta. Resekce pro karcinom horního rekta byla provedena u 22 (24,7 %) pacientů, středního rekta u 37 (41,6 %) a dolního rekta 30 (33,7 %) pacientů. Primárně operováno bylo 38 (42,7 %) pacientů, neoadjuvantní chemoradioterapii mělo 41 (46,1 %) pacientů, ozářením bylo léčeno 10 (11,2 %) pacientů. Stadium pN+ bylo zjištěno u 51 (57,3 %) pacientů. Statistickou analýzou byly identifikovány rizikové faktory pro pN+: lymfangioinvaze (p≤0,001), angioinvaze (p=0,030) a perineurální šíření tumoru (p=0,010). Na hranici statistické významnosti pro pN+ byl zjištěn vliv nízkého gradingu tumoru (p=0,084). Hloubka penetrace nádoru do mezorekta nebyla statisticky významná (p=0,230).

Závěr:
Naše studie prokázala, že pN pozitivita u T3 tumorů rekta je spojena s lymfovaskulární invazí, perineurálním šířením a nízkým gradingem nádoru. Přesná identifikace těchto faktorů před léčbou je ale zatím stále obtížná.

Klíčová slova:
T3 karcinom rekta − hloubka penetrace − lymfovaskulární invaze − perineurální šíření − uzlinové postižení

Úvod

pN+ stadium je důležitým faktorem, který ovlivňuje strategii léčby karcinomu rekta [1]. Identifikace postižených lymfatických uzlin a lymfovaskulární invaze není zcela spolehlivá [2,3,4]. Nepřesná předléčebná diagnostika N stadia může vést k podhodnocení onemocnění a nepodstoupení neoadjuvantní léčby, které má za následek vyšší riziko lokální recidivy i dlouhodobého přežití pacientů. Naopak nadhodnocení N stadia vede ke zbytečnému přeléčení pacientů [5].

U časných stadií karcinomu rekta je staging určován pomocí endorektální sonografie. Toto vyšetření má pro T1 a T2 karcinomy vysokou senzitivitu i specificitu (77,8 %, resp. 92,0 %) [6,7]. Pro T3 a T4 karcinomy rekta je optimální zobrazovací metodou MRI. Ta zobrazuje hloubku penetrace tumoru do mezorektálního tuku se senzitivitou 81–92 % a specificitou 68−90 %. Problémem ale stále zůstává správná diagnostika metastaticky postižených uzlin v mezorektu. V jejich identifikaci má endorektální sonografie při porovnání s MRI nižší senzitivitu (55,0 % vs. 84,6 %), specificita je shodná (89,9 % vs. 83 %) [2,3,6,7].

Faktory, které ovlivňují vznik pN+ u časných stadií karcinomu rekta, jsou již známy. Ve skupině pT3 karcinomů rekta nejsou tito činitelé zcela objasněny. Cílem naší studie je identifikace faktorů, které predikují pN+ stadium u T3 karcinomů rekta. Při znalosti těchto rizikových faktorů bude možné pacienty s T3 karcinomem přesněji selektovat pro neadjuvantní léčbu.

Materiál a metodika

Zhodnocena byla skupina pacientů po resekci pro (y)pT3 karcinom rekta, operovaných na chirurgické klinice Fakultní nemocnice v Hradci Králové v období od 1. 1. 2011 do 28. 2. 2014. Data byla sbírána prospektivně a ukládána do registru pro karcinom rekta. Sledovanými parametry byly věk, pohlaví, lokalizace nádoru, cirkumferentní topografie nádoru, hloubka penetrace nádoru do mezorekta, počet odebraných a pozitivních uzlin, grading, přítomnost angioinvaze, lymfangioinvaze a perineurálního šíření a podstoupení neadjuvantní onkologické terapie.

Diagnóza karcinomu rekta a jeho předoperační staging byly provedeny standardními metodami (klinické vyšetření, koloskopie s odběrem biopsie, CT vyšetření trupu, MRI malé pánve a rekta, u některých pacientů i endorektální ultrasonografie).

Indikace k zahájení předoperační onkologické léčby byla stanovena multioborovým onkochirurgickým seminářem. Hlavním indikačním kritériem k tomuto postupu byl předoperační staging nádoru (T3N+). Po ukončení onkologické léčby bylo provedeno restagingové MRI vyšetření a chirurgická léčba proběhla nejméně po 8 týdnech od jejího ukončení.

Nefixovaný resekát rekta byl histopatologicky vyšetřen v souladu s „Histopatologickým protokolem pro karcinom rekta“, tj. určení (y)pTNM klasifikace, u T3 karcinomu i s určením hloubky penetrace do mezorektálního tuku a odečtením výšky volné tukové tkáně nad nádorem. Samozřejmostí je zjištění přítomnosti angioinvaze, lymfangioinvaze a perineurálního šíření nádoru i se stanovením jeho gradingu. Mikroskopicky jsou vyšetřeny všechny nalezené lymfatické uzliny. U pacientů, kteří podstoupili předoperační onkologickou léčbu, je odpověď nádoru na léčbu klasifikována podle Dworaka. Dále je hodnocena kvalita mezorektální excize a stanovení proximálního, distálního i cirkumferentního okraje. Hranice hloubky penetrace tumoru do mezorektálního tuku byla v naší studii stanovena na 5 mm.

Data byla hodnocena pomocí dvouvýběrového t-testu, neparametrického Mann-Whitney a Kolmogorov-Smirnova testu a χ² testu nezávislosti.

Výsledky

Od 1. 1. 2011 do 28. 2. 2014 bylo na chirurgické klinice Fakultní nemocnice v Hradci Králové operováno pro karcinom rekta celkem 267 pacientů. Z tohoto celkového počtu byla provedena resekce rekta pro T3 karcinom u 89 pacientů (33,3 %), ve skupině bylo 60 mužů (67,4 %) a 29 žen (32,6 %). Průměrný věk byl 66,1 roku (medián 67 roků).

Resekce pro karcinom horního rekta byla provedena u 22 (24,7 %) pacientů, středního rekta u 37 (41,6 %) a dolního rekta 30 (33,7 %) pacientů. Primárně operováno bylo 38 (42,7 %) pacientů, neoadjuvantní chemoradioterapii podstoupilo 41 (46,1 %) pacientů, ozářením bylo léčeno 10 (11,2 %) pacientů. Stadium (y)pN+ bylo zjištěno u 51 (57,3 %) pacientů, stadium (y)pN0 u 38 (42,7 %) pacientů. Synchronní metastatické postižení jater bylo zjištěno u 22 pacientů, z toho u 4 (10,5 %) pacientů bez postižení uzlin, a naopak u 18 (35,3 %) pacientů s (y)pN+ (p=0,060).

Lymfangioinvaze nebyla ve skupině pN0 vůbec nalezena, ve skupině s pN+ byla popsána u 23 pacientů (45,1 %). Bez angioinvaze bylo ve skupině pN0 35 (92,1 %) pacientů, s angioinvazí 3 (7,9 %). Naproti tomu ve skupině pN+ mělo pozitivní angioinvazi 18 (35,3 %) pacientů, u 33 (64,7 %) pacientů nebyla angioinvaze popsána. Zjištění perineurálního šíření bylo nalezeno ve skupině pN0 u 3 (7,9 %) pacientů, u pN+ ve 22 případech (43,1 %). Statistickou analýzou tak byly identifikovány rizikové faktory pro pN+: lymfangioinvaze (p≤0,001), angioinvaze (p=0,030) a perineurální šíření tumoru (p=0,0010). Na hranici statistické významnosti pro pN+ byl zjištěn vliv nízkého gradingu tumoru (p=0,084). Penetrace tumoru do mezorekta do 5 mm byla zastižena při pN0 u 24 (63,2 %) pacientů, u pN+ u 19 (37,3 %). Nad 5 mm prorůstání bylo zastiženo u pN0 u 14 pacientů (36,8 %), u pN+ 32 (62,7 %). Hloubka penetrace nádoru do mezorekta nebyla statisticky významná (p=0,230), (Tab. 1).

Diskuze

Léčba karcinomu rekta je závislá na stagingu onemocnění v době stanovení diagnózy. Obecně platí, že časná stadia onemocnění (T1N0, T2N0) jsou indikována k primární chirurgické léčbě. Stejně tak i lokálně pokročilé tumory T4 jsou jednoznačně určeny k předoperační onkologické léčbě. T3 karcinomy rekta jsou ale nehomogenní skupinou, kde rozhodnutí o absolovování předoperační onkologické léčby závisí na postižení lymfatických uzlin v mezorektu. Pozitivní nodální stadium u T3 karcinomu rekta se pohybuje v rozmezí 22– 58,4 % pacientů [5,8,9].

Podhodnocení N+ stadia bez předoperační léčby vede k vyššímu riziku časné lokální recidivy, naopak nadhodnocení N stadia vede k přeléčení pacientů [10,11]. Fuciniho prospektivní studie porovnávala dvě skupiny pacientů – s primární chirurgickou léčbou a resekcí po neoadjuvantní chemoradioterapii. Pooperační morbidita byla u obou skupin shodná (43 % vs. 44 %). Závažné komplikace se ale u skupiny s NCHRT vyskytly ve 21 %, zatímco u pacientů primárně operovaných v 11 %. Nejčastější komplikací byl leak anastomózy [5]. Riziko lokální recidivy u T3N0 karcinomů s radikálně onkologicky provedenou resekcí se pohybuje mezi 4–9,5 % [8,12,13,14]. Podmínkou pro provedení primární resekce je neinfiltrovaná mezorektální fascie tumorem se zachováním alespoň 2mm lemu zdravé mezorektální tkáně [15].

Jaké jsou další možnosti predikce pN+ u T3 karcinomu rekta?

Jednoznačně byly v literatuře rozpoznány rizikové faktory pro N+ stadium: lymfangioinvaze, hloubka penetrace (T1 vs. T2), diferenciace tumoru, angioinvaze a mucinozní složka tumoru [16,17,18,19]. V naší práci byly jako statisticky významné faktory pro vznik N+ stadia určeny angioinvaze (p=0,030), lymfangioinvaze (p <0,001) a perineurální šíření (p=0,010).

Lymfovaskulární invaze (LVI) je u T3 a T4 karcinomů rekta nalézána až ve 34,9 % případů, zatímco u T2 karcinomů pouze v 9,2 %. Její vliv na postižení uzlin dokazuje práce Hohn Lee. Skupina pacientů bez LVI měla pN+ popsáno pouze v 17,2 %. Pokud bylo LVI přítomno, tak metastatické postižení uzlin bylo nalezeno v 55,1 % [20].

Přítomnost perineurálního šíření (PNI), které je dalším silným a nezávislým prediktivním faktorem spojeným s postižením lymfatických uzlin, potvrdila i naše studie [21]. Práce Penga uvádí, že perineurální šíření karcinomu bylo nalezeno u 24,3 % pacientů s T3N0 onemocněním. Perineurální šíření tumoru má velký vliv i na riziko vzniku lokální recidivy. V pětiletém období sledování byla popsána ve 22,7 % pacientů s PNI+, zatímco u pacientů s PNI- byla nalezena u 7,9 % [11].

Předpoklad, že hloubka penetrace tumoru do mezorekta může být dalším prognostickým faktorem pro postižení lymfatických uzlin mezorekta, nebyl v naší studii potvrzen (p=0,230). Hloubka penetrace T3 tumoru do mezorekta je ale významným prognostickým faktorem ovlivňujícím přežití pacienta [22,23,24]. Disease free survival v pětiletém období byl u pacientů s invazí tumoru do mezorekta nad 5 mm dosažen u 55,2 %, ve skupině pod 5 mm u 77,6 % pacientů [9].

Stupeň diferenciace nádoru je v řadě studií považován za faktor významně ovlivňující schopnost zakládat uzlinové metastázy [14,16]. V naší studii nebyl tento vztah potvrzen, i když se pohyboval na hranici statistické významnosti (p=0,084). Zajímavým zjištěním v našem souboru bylo ale vyšší zastoupení málo diferencovaného karcinomu ve skupině (y)pN0 proti skupině (y)pN+ (23,6 % vs. 9,8 %).

Podstatný závěr přináší i studie Kajiwary, která prokázala, že se stoupajícím počtem pozitivních prediktivních faktorů roste riziko postižení uzlin mezorekta (Tab. 2) [25].

Závěr

Naše studie prokázala, že pN pozitivita u T3 tumorů rekta je spojena s lymfovaskulární invazí, perineurálním šířením a nízkým gradingem nádoru. Identifikace těchto faktorů před léčbou je ale zatím stále obtížná.

Seznam zkratek:

LVI − lymfovaskulární invaze

PNI − perineurální šíření

NCHRT − neoadjuvantní chemoradioterapie

MUDr. Tomáš Dušek

chirurgická klinika

LF UK a FN Hradec Králové

Sokolská 581

500 05 Hradec Králové

e-mail: dusek.t@email.cz