Refluxná záťaž v hypofaryngu podľa dvojkanálovej pH/Z nekoreluje s Reflux Finding Score u pacientov s laryngofaryngeálnym refluxom

Overview

Úvod:

Laryngofaryngeálny reflux (LPR) je definovaný ako retrográdny tok žalúdočného obsahu nad úroveň horného pažerákového zvierača do oblasti horných aj dolných dýchacích ciest, hltana a ústnej dutiny. Diagnostiku laryngofaryngeálneho refluxu výrazne limitujú nešpecifické klinické prejavy a jeho problematický záchyt pH metrickými meraniami. V klinickej praxi sa tradične uplatňuje hodnotenie Reflux Finding Score (RFS) pomocou flexibilnej laryngoskopie, s cieľom zhodnotiť mieru zmien v hrtane a na hlasivkách spôsobenú LPR a stanovenie Reflux Symptom Index (RSI), čo je dotazník zameraný na subjektívne ťažkosti pacienta spôsobené refluxom. Dvojkanálová pH metria s impedanciou umožňuje v súčasnosti najpresnejšiu detekciu LPR epizód v oblasti hypofaryngu.

Ciele a metodika:

Analýza záznamov 24-hodinovej dvojkanálovej pH metrie u symptomatických pacientov s pozitívnym RFS (RFS>7) z hľadiska počtu LPR epizód. Naša hypotéza predpokladala pozitívny vzťah medzi počtom LPR a celkovým RFS. Prospektívne sme vyšetrovali 36 pacientov s chronickými laryngofaryngeálnymi symptómami, u ktorých dovtedajšia diagnostika neviedla k jednoznačnému určeniu príčiny ťažkostí. Realizovali sme flexibilnú laryngoskopiu so stanovením RFS a 24-hodinovú dvojkanálovú pH metriu s impedanciou. U pacientov s pozitívnym RFS a aspoň jednou LPR epizódou na 24-hodinovej dvojkanálovej pH metrii s impedanciou sme zhodnotili vzťah medzi počtom LPR a celkovým RFS.

Výsledky:

Štatisticky sme zhodnotili 17 pacientov. Priemerné RFS bolo 9,88±0,39. LPR epizódy sme rozdelili do skupín podľa miery poklesu pH v proximálnom pH senzore (pH<6, 5.5, 5, 4.5, 4). Zistili sme, že počet LPR epizód s výrazným poklesom pH v hypofaryngu je nízky a prevažujú LPR s nižším poklesom pH v hypofaryngu. Nepotvrdili sme štatisticky signifikantnú koreláciu medzi počtom LPR a RFS, a to bez ohľadu na mieru poklesu pH v hypofaryngu. Signifikantný vzťah sme nepotvrdili ani v prípade, že sme zo súboru našich pacientov hodnotili len tých, ktorí mali súčasne pozitívne RSI (RSI>13) (n=12), ani v prípade, že sme hodnotili len pacientov, ktorí mali pseudosulcus vocalis (n=12).

Záver:

Nepotvrdili sme priamy vzťah medzi počtom LPR epizód a celkovým RFS u pacientov s laryngofaryngeálnym refluxom. Nebol prítomný bez ohľadu na mieru poklesu pH v hypofaryngu. Sprísnenie inklúznych kritérií taktiež neprinieslo predpokladanú pozitívnu koreláciu. 24-hodinová pH metria s impedanciou pravdepodobne neodráža všetky aspekty vplyvu LPR na oblasť hlasiviek / hrtana.

Klučová slová:

laryngofaryngeálny reflux, pH metria, impedancia, Reflux Symptom Index, Reflux Finding Score, pseudosulcus vokalis

ÚVOD

Laryngofaryngeálny reflux (LPR) sa definuje ako stav, keď dôjde k prieniku refluxátu nad úroveň horného pažerákového zvierača, do oblasti horných a dolných dýchacích ciest, hltana a ústnej dutiny (22). Vyskytuje sa u dospelých ako aj u detí (18). K najčastejším klinickým prejavom LPR patrí kašeľ, chrapot, zahlienenie, pocit cudzieho telesa v krku (globus pharyngeus), potreba odkašliavať a očisťovať hrdlo. V súčasnosti prevláda koncepcia, že LPR a pažeráková refluxová choroba (gastroesophageal reflux disease - GERD) sú dve rôzne ochorenia s odlišnou patofyziológiou, klinickým obrazom, diagnostikou aj terapiou (9, 19). Na rozdiel od GERD, kde z hľadiska patofyziológie zohrávajú úlohu predovšetkým tranzientné relaxácie dolného pažerákového zvierača (TLESR) (1, 7, 11), pri LPR sú pravdepodobne kľúčové iné faktory. Ide hlavne o deficit protektívnych faktorov sliznice (karbanhydráza III), význam slabo kyslého refluxu, aerosolový reflux či toxický synergizmus pepsínu a žlčových kyselín (24). Väčšina pacientov s LPR nemá „klasické“ príznaky GERD ako pálenie záhy či regurgitácia kyseliny. Keďže sú ťažkosti nešpecifické, diagnostika je aj v dnešnej dobe komplikovaná a vyžaduje spoluprácu viacerých špecialistov z oblasti ORL, gastroenterológie, pneumológie, prípadne alergiológie. V praxi sa v diagnostike uplatňuje anamnestický dotazník – Reflux Symptom Index (RSI) (tab. 1), ktorý navrhol Belafsky (3). ORL pracoviská využívajú laryngoskopické hodnotenie najčastejších zmien v hrtane. Súhrnne sa označuje ako Reflux Finding Score (RFS) (tab. 2). Jeho hodnota odráža pravdepodobnosť, že ťažkosti (a príslušné zmeny v hrtane) sú skutočne spôsobené LPR (2). Jeho autori sa domnievajú, že u pacientov s RFS > 7 je 95% pravdepodobnosť, že ich zmeny sú spôsobené refluxom.

Priamu detekciu LPR umožňuje pH metrické vyšetrenie. Pre účely detekcie LPR je potrebné používať katétre s dvomi senzormi pH, pričom proximálny sa podľa všeobecného konsenzu (21) umiestňuje nad horný pažerákový zvierač (upper esophageal sphincter - UES). Interpretácia pH metrických údajov v diagnostike LPR (na rozdiel od GERD) je ale problematická, pretože neexistujú všeobecne ustanovené normatívne dáta a štúdie prichádzajú s veľmi rôznorodými výsledkami. Je to dôsledok rozdielne definovaných skupín pacientov, ako aj použitých diagnostických modalít (dvojkanálová pH metria bez impedancie, meranie pH v orofaryngu, dvojkanálová pH metria s impedanciou).

Dvojkanálovú pH metriu s impedanciou (pH/Z) možno považovať za vyšetrenie, ktoré umožňuje kvantifikovať refluxnú záťaž v hypofaryngu počas 24 hodín s najväčšou presnosťou. Poskytuje totiž údaje nielen o charaktere refluxátu (tekutý, plynný, zmiešaný), ale vďaka impedancii umožňuje asociovať zmeny pH v hypofaryngu s refluxnou epizódou v distálnom pažeráku (obr. 1). Výrazne sa tým limituje možnosť záchytu falošne pozitívnych LPR epizód.

Naším cieľom bolo v skupine pacientov s laryngofaryngeálnym refluxom a pozitívnym RFS (>7) zanalyzovať záznamy 24-hodinovej dvojkanálovej pH metrie s impedanciou za účelom kvantifikácie refluxnej záťaže v hypofaryngu a jej korelácie so zmenami detekovanými na flexibilnej laryngoskopii.

Pacienti

Išlo o prospektívnu štúdiu. Od októbra 2014 do júla 2017 sme na Klinike ORL a chirurgie hlavy a krku ÚVN SNP - FN Ružomberok a Internej klinike - gastroenterologickej JLF UK a UNM vyšetrovali pacientov s podozrením na laryngofaryn­geálny reflux. Pacientov sme anamnesticky zhodnotili so zameraním na prejavy laryngofaryngeálneho refluxu a ich časový priebeh, odobrali osobnú, liekovú a alergologickú anamnézu.

Inklúznym kritériom boli chronické laryngofaryngeálne symptómy, exklúznym kritériom vek pod 18 rokov, fajčenie, infekt dýchacích ciest za posledný mesiac, anamnéza brušných a hrudných operácií, aktívna malignita a nešpecifické črevné zápaly. V prípade, že pacient užíval inhibítory protónovej pumpy (proton pump inhibitor - PPI), naplánovali sme vyšetrenia s odstupom 1 mesiaca od ich vysadenia. Informovaný súhlas so zaradením do štúdie podpísalo 36 pacientov. Štatisticky sme spracovali dáta od 17 pacientov, ktorí mali pozitívne RFS (> 7) a súčasne aspoň 1 LPR epizódu na dvojkanálovej pH metrii s impedanciou.

Protokol

Všetky vyšetrenia sme realizovali ambulantne. V rámci jedného sedenia pacienti vyplnili dotazník RSI, absolvovali pažerákovú manometriu s vysokým rozlíšením (high resolution manometry - HRM) a následne 24-hodinovú dvojkanálovú pH metriu s impedanciou. Vyšetrenia sme vykonávali ráno, po celonočnom lačnení. Na HRM sme používali katéter ManoScan 360 s 36 senzormi (Given Imaging). Po nazálnej intubácii katétra sme jeho polohu upravili tak, aby sme identifikovali horný pažerákový zvierač (UES) a dolný pažerákový zvierač (LES). Vyšetrenie sme uskutočnili podľa štandardného protokolu (5). Následne sme zaviedli katéter dvojkanálovej pH metrie s impedanciou. Používali sme katétre Versaflex (Given Imaging) s rozsahom pH metrických senzorov 15, 19 a 22 cm. Volili sme taký odstup pH senzorov, aby bol proximálny senzor 1 cm nad UES a distálny čo najbližšie výške 5 cm nad LES. Pacienti počas merania označovali na záznamníku dát čas, ktorý strávili v horizontálnej polohe a čas, počas ktorého konzumovali jedlo. Na hodnotenie 24-hodinových záznamov sme používali software AccuView 5.2. Manuálnou analýzou 24-hodinových záznamov sme identifikovali LPR epizódy a refluxné epizódy v distálnom pažeráku.

V prípade poklesu pH v distálnom senzore pod 4 sme označili reflux ako kyslý. Pri poklese pH na 4-7 išlo o slabo kyslý reflux. Epizódu sme označili ako tekutý reflux v prípade, že aspoň v dvoch distálnych impedančných senzoroch došlo k poklesu impedancie o > 50 % tzv. bazálnej hodnoty, pričom tento pokles bol anterográdny. V prípade, že došlo k vzrastu impedancie oproti bazálnej hodnote aspoň o 5000 Ω, alebo absolútna hodnota impedancie presiahla 8000 Ω, reflux bol označený ako plynný. Ak refluxná epizóda spĺňala kritériá tekutého aj plynného refluxu, bola označená ako zmiešaná (17).

Reflux sme označili ako LPR v prípade, že epizóda v distálnom pH metrickom senzore a príslušných impedančných kanáloch spĺňala vyššie uvedené kritériá a súčasne v krátkom časovom odstupe došlo k poklesu pH v proximálnom pH senzore pod 6. Tento pokles pritom nespôsobilo prehĺtanie slín alebo tekutín, ani vysychanie pH metrického senzora.

Laryngofibroskopické vyšetrenie sme zrealizovali v inom sedení pred alebo po 24-hodinovej pH metrii. Pri vstupnom vyšetrení boli pacienti vyšetrení 3,5 mm rino-faryngo-laryngofibroskopom 11101 RP2 (Karl STORZ), pričom videozáznam z vyšetrenia bol archivovaný pomocou systému AIDA compact II (Karl STORZ). U dráždivých pacientov sme v úvode vyšetrenia aplikovali lokálnu anestéziu do orofaryngu lidokainovým sprejom. Laryngofibroskop sme zavádzali cez nosovú dutinu, nasofarynx a orofarynx až do oblasti laryngu.

Štatistické spracovanie

Počet refluxov sme vyjadrili ako medián ± interkvartilové rozpätie. RSI a RFS sme vyjadrili ako priemerná hodnota ± štandardná chyba. Korelácie sme stanovovali s použitím Pearsonovho korelačného koeficientu a vyjadrili ako hodnotu R. Za signifikantnú koreláciu sme považovali p<0,05.

VÝSLEDKY

Štatisticky sme zhodnotili 17 pacientov (12 mužov, 5 žien), priemerný vek bol 52,3±13,7 rokov. Všetci pacienti mali RFS > 7 a súčasne aspoň 1 LPR epizódu zachytenú na 24-hodinovej pH metrii s impedanciou. 18 pacientov nebolo štatisticky zhodnotených. Títo mali negatívne RFS (RFS≤7) (n=14), alebo nemali detekovanú ani jednu LPR epizódu na dvojkanálovej pH metrii s impedanciou (n=1), alebo neboli schopní dokončiť pH metrické vyšetrenie (n=3).

Priemerné RFS bolo 9,88±0,39. Najčastejšou zmenou na flexibilnej laryngoskopii bola hypertrofia zadnej komisúry a erytém arytenoidov (n=17), nasledované obliteráciou ventriculus Morgagni (n=14), pseudosulcus vocalis, edémom hlasiviek a hrtana (všetky n=12).

RSI sme získali u 15 pacientov, z nich RSI>13 malo 11 pacientov. Priemerné RSI bolo 21,8±2,43. Najčastejším symptómom bolo zahlienenie (n=15), následne očisťovanie hrdla (n=14) a kašeľ pri jedle alebo ležaní, obťažujúci kašeľ a pálenie záhy (n=13) (tab. 3)

Manuálnou analýzou 24-hodinových pH metrických záznamov sme zisťovali počet LPR epizód. Pre každú LPR epizódu sme stanovili najnižšie pH v proximálnom pH senzore (v hypofaryngu), čím sme získali spektrum počtu LPR epizód podľa „miery kyslosti“ v hypofaryngu (pH < 6, 5,5, 5, 4,5, 4). LPR epizódy s poklesom pH<6 boli relatívne časté, zatiaľ čo epizódy s výraznejším poklesom pH v proximálnom pH senzore boli oveľa zriedkavejšie (tab. 4).

Následne sme analyzovali, či počet LPR epizód koreluje s celkovým RFS. Nezistili sme ale signifikantný vzťah medzi počtom LPR a celkovým RFS (r=0,35) (graf 1). Uskutočnili sme preto ďalšie analýzy s cieľom zistiť, či pre vznik hlasivkových zmien zachytených pri flexibilnej laryngoskopii nezohrávajú úlohu skôr kyslejšie refluxné epizódy (pH < 5,5, 5, 4,5 a 4). Nezistili sme ale žiadny priamy vzťah medzi počtom takýchto LPR epizód a celkovým RFS (r=0,45, 0,32, 0,19, 0,22 (graf 2)-časť A, B, C, D, v tomto poradí).

Keďže sme nezistili žiadnu priamočiaru koreláciu, s cieľom dôslednejšej selekcie pacientov sme podobným spôsobom analyzovali len tých, ktorí mali pri pozitívnom RFS (>7) aj nález pseudosulcus vocalis (n=12). Ako je vidieť v tabuľke, nezaznamenali sme signifikantnú koreláciu, a to bez ohľadu na miery poklesu pH v hypofaryngu (r=0,32, 0,53, 0,47, 0,28, 0,33 pre počty refluxov s poklesom pH < 6, 5,5, 5, 4,5, 4, v tomto poradí). Vyselektovali sme ešte preto podskupinu pacientov, ktorí mali súčasne pozitívne RFS aj RSI (n=12), a zrealizovali sme podobnú analýzu vzťahu medzi počtom LPR epizód a celkovým RFS. Z tabuľky ale vyplýva, že signifikantný vzťah ani v takomto prípade nie je prítomný (r=0,33, 0,53, 0,62, 0,59, 0,48 pre počty refluxov s poklesom pH < 6, 5.5, 5, 4.5, 4, v tomto poradí).

DISKUSIA

V našej skupine symptomatických pacientov s laryngofaryn­geálnym refluxom a pozitívnym RFS sme nezaznamenali vzťah medzi počtom LPR epizód a celkovým RFS. Takýto vzťah nebol prítomný bez ohľadu na mieru poklesu pH v hypofaryngu.

Vzhľadom na nešpecifické prejavy a obtiažnu diagnostiku LPR sme sa usilovali skupinu pacientov zadefinovať tak, aby sme dosiahli čo najvyššiu pravdepodobnosť asociácie LPR s ťažkosťami pacienta. RFS>7 je podľa Belafského na 95 % asociované s pravdepodobnosťou LPR (4). Niektoré práce síce navrhujú, aby sa za signifikantné považovali až vyššie hodnoty RFS, a to zvlášť u fajčiarov (23). My sme ponechali ako inklúzne kritérium RFS>7, ale zaraďovali sme nefajčiarov, navyše aspoň s jednou pH metricky detekovanou LPR epizódou.

Inklúzné kritérium 1 LPR epizódy sme zaradili na základe prác, ktoré publikoval Postma (15), pričom uvádza, že u symptomatických pacientov je dostačujúci nález jednej kyslej refluxnej epizódy. Možno namietať, že Postma s používaním dvojkanálovej pH metrie bez impedancie takto interpretoval nález kyslej LPR epizódy (pH<4). S ohľadom na význam slabo kyslého refluxu vo vzniku laryngofaryngeálnych refluxných ťažkostí (16) a na aktivitu pepsínu pri slabo kyslom pH, sme ponechali ako druhé inklúzne kritérium nález slabo kyslej refluxnej epizódy (pokles pH v hypofaryngu < 6). Takýto prístup sa uplatnil aj v iných štúdiách (10). Formánek a kol. vo svojej štúdii porovnávajúcej výsledky z 24h faryngoezofageálnej intraluminálnej impedancie s pH monitoringom a detekciou intracelulárneho pepsínu v skupine pacientov podstupujúcich mikrolaryngoskopiu pre patologický nález v hrtane, určili počet 6 a viac faryngeálnych refluxných epizód za relevantný pre stanovenie patologického LPR (6).

Z našich výsledkov vyplýva, že LPR epizódy s poklesom pH v hypofaryngu < 6 sú pomerne časté a výraznejší pokles pH pri LPR je zriedkavejší (graf 1).

Existuje len niekoľko štúdií, ktoré analyzujú vzťah medzi množstvom LPR epizód v hypofaryngu a laryngoskopickým nálezom hlasivkových zmien. V jednej z najnovších sa s použitím dvojkanálovej pH metrie s impedanciou pozorovala hraničná korelácia medzi celkovým počtom LPR epizód a RFS (10). V starších štúdiách s použitím dvojkanálovej pH metrie bez impedancie sa vzťah medzi počtom LPR a poškodením laryngu u pacientov s laryngofaryngeálnymi symptómami nezistil (13, 14). Tieto výsledky sa javia byť v zhode s našimi dátami.

Zeleník a spol. používali dvojkanálovú pH metriu bez impedancie a zistili štatisticky signifikantne vyššie RFS u pacientov s výrazným LPR v porovnaní s pacientami bez LPR (20). Keďže priama korelácia medzi počtom LPR a RFS nebola v práci uvedená, domnievame sa, že ich dáta nie sú priamo porovnateľné s našimi.

Usudzovali sme, že absencia vzťahu korelácie medzi počtom LPR a celkovým RFS môže byť dôsledkom toho, že naša skupina pacientov nemá dostatočne spoľahlivo ustanovený LPR. Vyselektovali sme preto podskupinu pacientov s pozitívnym RFS aj RSI (n=12) a pacientov s pozitívnym RFS a súčasne s nálezom pseudosulcus vocalis. Hoci RSI ako pacientsky dotazník je nespochybniteľne zaťažený mierou subjektívneho vnímania symptómov, jeho autori uvádzajú vysokú špecificitu a senzitivitu pre záchyt pacientov s LPR (3). Napriek tomu, že iné štúdie jeho význam spochybňujú, pozitívne RSI, ako inklúzne kritérium k RFS, má určite vplyv na zlepšenie selekcie pacientov.

Pseudosulcus vocalis je typický zárez pod hlasivkou s opuchom sliznice tesne pod ním (obr. 2). Siaha od prednej komisúry po zadnú stenu hrtana, čím sa odlišuje od pravého sulcus vocalis, ktorý je spôsobený pritiahnutím epitelu hlasivky k ligamentum vocale a tak vyzerá ako konkavita iba na mediálnej ploche hlasivky. Podľa Belafského a spol. pseudosulcus vocalis vysoko koreluje s LPR dokumentovaným na pH metrii, kde udáva senzitivitu a špecificitu pre diagnózu LPR až 70%, resp. 77% (4). Uvádza sa, že pacienti so pseudosulcus vocalis mali 2,3-krát častejšie pH verifikovaný LPR (18). Okrem toho je pseudosulcus vocalis počas laryngoskopie (na rozdiel od iných komponentov RFS) veľmi dobre hodnotiteľný a rozpoznateľný. Niektorí autori udávajú, že pseudosulcus vocalis nie je veľmi senzitívnym prediktorom LPR, avšak v prípade, že pacient má zároveň aj laryngeálne symptómy, pravdepodobnosť LPR je takmer 70% (20). V našom súbore sme pseudosulcus vocalis pozorovali u 12 pacientov (70,6 %), čo je v zhode s výsledkami Belafského a kol., ktorí u pacientov s pH metricky diagnostikovaným LPR, zaznamenali pseudosulcus vocalis u 70 % pacientov (4).

Naše výsledky nepotvrdili priamy vzťah medzi množstvom kyseliny v hypofaryngu a celkovým RFS. Takýto vzťah sa neukázal ani pri sprísnení kritérií pre selekciu pacientov. Toto je možné vysvetliť viacerými spôsobmi. V prvom rade množstvo kyseliny nameranej pH metricky v hypofaryngu nemusí odrážať skutočné množstvo kyseliny, ktoré v oblasti hrtana zodpovedá za vznik popísaných zmien. Zatiaľ ale neexistuje spôsob ako spoľahlivo detekovať zmeny pH v oblasti laryngu. Vzhľadom na to, že pH metricky monitorujeme limitovaný časový úsek (24 hodín), je možné, že pre vznik refluxných zmien v hrtane sú kľúčové také refluxné epizódy, ktoré sú príliš zriedkavé na to, aby sme ich 24-hodinovým meraním zachytili. Tieto ale môžu mať signifikantný význam pre poškodenie hrtana. Teoreticky by predĺžené meranie (napr. 48 hod.) mohlo zvýšiť šancu záchytu takýchto epizód. Viacero predchádzajúcich prác upozorňuje na nízku senzitivitu RFS pre detekciu LPR (8, 12), čo zvyšuje riziko skreslenia kohorty zaradením pacientov, ktorí v skutočnosti nemajú LPR. Výrazná väčšina našich pacientov je ale symptomatická (RSI>13 malo 84,6 % pacientov), navyše samostatné prehodnotenie podskupiny pacientov, ktorí majú signifikantné aj RFS aj RSI, nemalo vplyv na naše závery. Javí sa preto, že aj iné aspekty, ako množstvo kyseliny, sa môžu podieľať na vzniku hlasivkových zmien typických pre LPR. Naše výsledky podporujú domnienku, že RFS vyjadruje obraz dlhodobého pôsobenia refluxu na hlasivky, pričom pH metria monitorovaním krátkeho časového úseku poskytuje len podporný dôkaz, že sú tieto zmeny skutočne spôsobené refluxom (13).

Naša štúdia má limitácie. Najzásadnejšia spočíva v tom, že RFS nebolo hodnotené nezávisle viacerými špecialistami skúsenými v jeho interpretácii. Tento nedostatok sme sa snažili limitovať samostatnou analýzou podskupiny pacientov s pseudosulcus vocalis, nakoľko sa domievame, že táto zmena je jasne detekovateľná. Takáto samostatná analýza nemala vplyv na naše závery. Za ďalšiu limitáciu považujeme absenciu placebom kontrolovaného prospektívneho sledovania pacientov po nasadení liečby PPI a ich účinok na zmenu symptómov či laryngoskopických nálezov.

Poďakovanie

Autori práce ďakujú za cenné pripomienky a rady MUDr. Martinovi Ďuričkovi, PhD. a MUDr. Petrovi Bánovčinovi, PhD.

Adresa ke korespondenci:

MUDr. Tatiana Haličková

Klinika ORL a chirurgie hlavy a krku

Ústredná vojenská nemocnica SNP-FN

Gen. Miloša Vesela 21

034 26  Ružomberok

Slovenská republika

e-mail: tanarovna@gmail.com