Pemphigus vulgaris

Overview

Pemphigus vulgaris je autoimunitní puchýřnaté onemocnění postihující kůži a sliznice kryté vrstevnatým dlaždicobuněčným epitelem. První příznaky se velmi často objevují na sliznicích ústní dutiny a mohou předcházet vzniku typických kožních eflorescencí o měsíce až roky. Eroze v ústní dutině mohou imitovat mykózu či aftózní stomatitidu, nereagují však na standardní léčbu. Pokud se na onemocnění nemyslí, je-li léčba nedostatečná, mohou vést přetrvávající polykací obtíže až ke kachektizaci pacienta. Léčba patří do rukou kožního lékaře a zahrnuje celkové podávání kortikoidů a imunosupresiv. V práci je prezentována kazuistika 78leté pacientky, u které podobnost erozí ústní dutiny s mykózou vedla k oddálení diagnózy až do výsevu typických kožních morf.

Klíčová slova:
pemphigus vulgaris, puchýřnaté onemocnění, intraepidermální buly, ORL projevy, léčba.

ÚVOD

Pemphigus vulgaris (PV) je puchýřnaté onemocnění ze skupiny pemphigů postihující kůži a sliznice kryté vrstevnatým dlaždicobuněčným epitelem. Jedná se o autoimunitní onemocnění s tvorbou protilátek proti mezibuněčnému tmelu epidermis. V 70-90 % se změny neprojevují pouze na kůži, ale je postižená i sliznice orofaryngu. Tyto změny mohou předcházet vzniku kožních eflorescencí, jejich diagnostika ale není snadná.

KAZUISTIKA

Na oddělení byla přijata 78letá pacientka s 3 týdny trvajícími bolestmi v krku, neustupujícími po léčbě cefuroximem axetilem. Pacientka byla schopna polknout pouze kašovitou stravu, obtížněji dýchala a byla dehydratovaná. Somatický nález bez zjevných patologií, při vyšetření ústní dutiny dominovaly žlutošedé makulární eflorescence předních patrových oblouků, velikosti cca 3 mm, dále na tvrdém patře oboustranně otlaky po zubní protéze. Bylo zjištěno prosáknutí epiglotis a na jejím volném okraji vlevo byl navíc plochý bělavý povláček, nitro hrtanu klidné, dýchací cesty volné.

Pacientka se léčila s hypertenzí, cukrovkou kompenzovanou perorálními antidiabetiky i inzulinem, substituována pro hypotyreózu, v posledních měsících měla opakované vaginální výtoky. Laboratorně bez leukocytózy, bez posunů v diferenciálním rozpočtu, CRP 3,6 mg/l, biochemický screening v normě, glykemie opakovaně pod 7 mmol/l. Nález byl uzavřen jako orofaryngeální a laryngeální mykóza s otokem epiglotis a byla nasazena antimykotická terapie (ketokonazol 100 mg/den). Postupně došlo k regresi obtíží, pacientka byla bez dechových či polykacích obtíží, lokálně sliznice ústní, hltanu dutiny i hrtanu byly klidné, pacientka byla po třinácti dnech propuštěna do domácí péče.

Po dvou týdnech se však stav začal opět zhoršovat, pro bolestivé polykání zvládla pacientka sníst jen mixovanou stravu, lokálně opět nález makulárních eflorescencí předních patrových oblouků, povláčků kořene jazyka, sliznice hrtanu byly tentokrát klidné. Následně byla tedy opět přijata k léčbě s podezřením na recidivu mykózy. Laboratorně opět bez patologie, diabetes dobře kompenzován. Při pátrání po zdroji infekce při endoskopickém vyšetření jícnu a žaludku mykotická ezofagitida nepotvrzena. Doplněno vyšetření infekcionistou, který stav uzavírá jako regredující mykózu při diabetu, doporučuje stomatologické vyšetření s úpravou protézy a edukaci o její dezinfekci jako možného zdroje kvasinek. Pokračováno v udržovací antimykotické terapii flukonazolem 100 mg denně, provedeny stěry z defektů sliznice ústní dutiny na bakteriologii a mykologii, včetně stanovení citlivostí, plánováno ambulantní imunologické došetření se stanovením imunoregulačního indexu a event. i protilátek HIV (i když tato etiologie byla nepravděpodobná). Pro svědění genitálu a opakované vaginální výtoky ještě doplněno gynekologické vyšetření s nálezem keratózy na rozhraní velkých a malých labií, v inguinách drobné lymfatické uzlinky, nasazen krém s estriolem a lokální dezinfekce. Pro vzrůstající podezření na systémové onemocnění doplněna i probatorní excize ze sliznice měkkého patra, histologicky nespecifická zánětlivá tkáň. V průběhu hospitalizace se potíže pacientky zmírnily, propuštěna do domácí péče, lokálně zůstávají drobné difuzní povláčky hypofaryngu a tvrdého patra. V medikaci ponechán flukonazol, pacientka poučena o hygieně ústní dutiny a o péči o zubní protézu.

O měsíc později je pacientka vyšetřena na kožní ambulanci pro postupný výsev i kožních erozí na hrudníku, zádech a obličeji. Na trupu ve výstřihu popisováno pět makulózních erodovaných ložisek se strženou krytbou, na zádech dalších deset ložisek a dvě ložiska na tvářích. Na velkých labiích nalezeny mnohočetné ulcerace, jejich okolí zarudlé, velmi bolestivé. V ústní dutině sliznice difuzně zarudlé, bolestivé, s mnohočetnými povrchovými erozemi, sliznice jazyka a bukální sliznice rudé s bělavými ložisky. Polykání bylo velmi obtížné, váhový úbytek 10 kg. Vysloveno podezření na pemphigus vulgaris, pacientka přijata na kožní oddělení k došetření a vyloučení neoplázie (pomýšleno na paraneoplastickou etiologii).

Z probatorních excizí z  ústní dutiny a zad histolopatologicky prokázány akantolytické puchýře s eozinofily, lymfocyty a polynukleáry, přímou imunofluorescencí IgG a C3 pozitivita v epidermis, nálezy tedy potvrzují diagnózu pemphgus vulgaris. Ve stěrech z erozí zad vykultivován Acinetobacter baumanii, Pseudomonas oryzihabitans, viridující streptokoky, ve stěrech z  ústní dutiny viridující streptokoky. Celkově ordinován Prednison 50 mg/den a Azathioprin 100 mg/den, lokálně steroidní a dezinfekční externa, změněna inzulinoterapie při léčbě kortikoidy, doplněna osteoporotická prevence. Postupně dochází k výraznému zlepšení stavu, ložiska na trupu se zcela hojí, přetrvávají jen drobné eroze na tvrdém patře a eroze na vulvě. Pacientka propuštěna do domácí péče, dávka Prednisonu redukována na 40 mg/den. Ošetřující lékařka se z medikace vzhledem k diabetu pokusila postupně kortikoid vysadit, což však v krátké době vedlo k vytvoření nových erozí v  ústní dutině. Ponechána proto udržovací dávka Prednisonu 20 mg/den. Pacientka nyní pravidelně dochází na kontroly na kožní ambulanci, všechna ložiska jsou plně zhojena.

DISKUSE

Pemphigus vulgaris (PV) je puchýřnaté auto-imunní onemocnění ze skupiny pemphigů postihující kůži a sliznice kryté vrstevnatým dlaždicobuněčným epitelem, při kterém dochází k tvorbě protilátek proti mezibuněčnému tmelu epidermis. Akantolytický proces vede ke tvorbě intraepidermálních bul. V 70-90 % případů se první změny projevují na ústní sliznici a mohou předcházet hlavní kožní symptomy až o několik let (3, 8). Incidence pemphigu je udávána 0,5-3,2 případů na 100 000 obyvatel (10).

Etiologie PV je stále neznámá, jako možné spouštěcí faktory jsou popisovány virové infekce, léky, UV a rtg záření, hormonální dysbalance, těhotenství, nutriční faktory, psychický stres (9). PV se může vyskytnout rovněž jako paraneoplastický jev (nejčastěji popisován v souvislosti s nádorem gastrointestinálního traktu, ženských pohlavních orgánů, plic, kůže, poměrně časté je jeho spojení s thymomem a myasthenia gravis) (1). PV postihuje stejnou měrou obě pohlaví, ačkoliv některé práce poukazují na vyšší zasoupení žen, dále byl zjištěn vyšší výskyt u židovského a romského etnika (6). Nástup nemoci je nejčastější mezi 40 až 60 lety, výjimečně v dětství. V našem případě jsme pozorovali PV u starší pacientky, nejednalo se navíc o paraneoplastický jev, jak bývá ve vyšších věkových kategoriích častým nálezem.

Základním patologickým procesem PV je tvorba protilátek proti membránovým antigenům keratinocytů a proti intracelulárním substancím. Tyto změny vedou ke ztrátě koherence mezi vrstvami keratinocytů, což se v časných stadiích projevuje vrásněním jinak zdravě vypadající kůže pod tlakem (snadná posunlivost vrstev epidermis) a postupnou tvorbou mokvajících lézí (tzv. přímý Nikolského fenomén).

Primární lézí je tenkostěnná bula velikosti několika centimetrů, obsahující čirou tekutinu, objevuje se na normální nebo zarudlé kůži (obr. 1). Pod tlakem se puchýř šíří do stran přes okolní epidermis a zvětšuje se (tzv. nepřímý Nikolského fenomén). V průběhu dvou až tří dnů bula roste až nakonec praská, zanechává obnaženou bolestivou skvrnu pokrytou krustou. Okolní tkáň se zanítí a stav se dále zhoršuje impetiginizací. Hojení je pozvolné, nezůstávají žádné jizvy.

Na sliznici ústní dutiny se rovněž objevují buly, ale bez vzniku inflamace. Po prasknutí stěny buly se vyvíjejí bolestivé léze, pokryté fibrinem s leukocytárním detritem (obr. 2). Mohou se objevit na kterémkoliv místě v  ústní dutině, především však tam, kde je sliznice mechanicky namáhána a opakovaně traumatizována, např. místo otlaku nevyhovující zubní protézy. V některých případech jsou projevy v ústech atypické, např. podobné aftám, imitující zubní otlaky, a mohou oddálit stanovení diagnózy (3, 10). Právě podobnost s mykotickými ložisky byla příčinou diagnostických rozpaků, navíc podpořena anamnestickými údaji (diabetes, vaginální výtoky).

PV postihuje sliznice kryté dlaždicobuněčným epitelem, tzn. že mohou být poškozeny jak sliznice orofaryngeální, tak genitální a konjunktivální (obr. 3). Hlavními obtížemi pacientů s postižením ústní dutiny je zvýšená salivace, bolestivé žvýkání a polykání, což vede k úbytku hmotnosti až ke kachektizaci.

Diagnostika je postavena na klinickém nálezu, histopatologickém vyšetření (eosinofilní spongióza a epidermální akantolýza (obr. 4), na přímé a nepřímé imunofluorescenci (průkaz depozit IgG a C3 složky komplementu v mezibuněčných prostorách epidermis a antidermálních protilátech v séru, jejichž hladina koreluje se závažností onemocnění) (5).

Diferenciálně diagnosticky je třeba odlišit jiná puchýřnatá onemocnění s tvorbou bul na ústní sliznici. Dermatitis herpetiformis, u které jsou léze jen příležitostně a tolik neprominují, se manifestuje jako 1-3cm erytémy, které infiltrují patro a sliznici tváří, na rtech jsou léze podobné aftám. Pemphigoid, méně časté onemocnění vyskytující se spíše jako fakultativní paraneoplastická dermatóza, je charakterizován menšími, rychle se hojícími bulami. Příznaky na ústní sliznici téměř vždy chybí u pemphigus erythematosus, pemphigus foliaceus nebo pemphigus benignus familiaris chronicus Hailey (2, 3, 4, 7).

V terapii PV se uplatňují vysoké dávky kortikosteroidů, kombinace s imunosupresivy (azathioprin, Cyclophosphamid, Methotrexát), ciclosporin, plasmaferéza. Lokálně je nutné zabránit sekundární bakteriální a mykotické infekci, podpořit hojení erozí.

ZÁVĚR

U pacientů s PV se často jako první objeví slizniční změny v  ústní dutině. Obtížné polykání vede k tomu, že pacienti jsou směrováni do ORL ambulancí. ORL lékař by měl být proto s projevy bulózních onemocnění v  ústní dutině obeznámen. Včasnou diagnostikou a léčbou tak může předejít dlouhodobému strádání pacientů. Léčbu kortikoidy a imunosupresivy řídí kožní lékař.

Došlo 21. 7. 2008 MUDr. Lada Vilkusová

Klinika otorinolaryngologie FN Ostrava

17. listopadu 1790

708 52 Ostrava-Poruba