Riziko rakoviny plic u pracovníků s uznanou silikózou v České republice

Cílem této studie je srovnání rizika rakoviny plic mezi pracovníky s odškodněnou formou silikózy a neexponovanou populací České republiky. Sledovaný soubor sestával ze 797 mužů, kteří byli vedeni v Registru nemocí z povolání pro silikózu v rozmezí let 1992–2001. Základní informace o souboru byly získány z Národního registru nemocí z povolání a byly propojeny s údaji z Národního registru obyvatel a Národního onkologického registru. Karcinogenní riziko sledovaného souboru ve srovnání s populací mužů v České republice bylo hodnoceno výpočtem SIR (Standardized Incidence Ratio) za období 1992–2006. Průměrný věk sledovaného souboru v době uznání silikózy byl 60,4 roku, průměrná expozice 24,2 roku. V období sledovaných let 1992–2006 rakovinou plic onemocnělo 61 osob. Ve srovnání s obecnou populací mužů v České republice bylo u sledovaného souboru mužů se silikózou potvrzeno významně vyšší riziko onemocnění rakovinou plic (SIR = 2,81; 95% IS 2,1–3,6), nejvyšší riziko bylo zjištěno u profese horník-lamač, dělník v kovovýrobě a hutník-slévač. Ve skupině kuřáků i ve skupině ex-kuřáků sledované kohorty byl zjištěn významně vyšší podíl osob s rakovinou plic ve srovnání s nekuřáky (p < 0,01). U souboru osob s odškodněnou silikózou nebyl potvrzen signifikantní vztah incidence rakoviny plic k odhadu celoživotní prašné expozice, ani ke stupni závažnosti silikózy podle ILO klasifikace.

Klíčová slova:
silikóza, rakovina plic, oxid křemičitý, kouření

Úvod

Obecně je profesionální expozice prachu s obsahem krystalické formy oxidu křemičitého spojována se zvýšeným rizikem řady plicních onemocnění, jakými jsou silikóza, chronická bronchitida, chronická obstrukční plicní nemoc, tuberkulóza i rakovina plic [2]. V roce 1997 zařadila Mezinárodní agentura pro výzkum rakoviny v Lyonu (IARC) prach s obsahem krystalické formy SiO₂ a jeho tepelné modifikace kristobalit a tridimit jako humánní karcinogeny skupiny 1 [13]. Na základě výsledků dalšího sledování pracovní skupiny IARC byl tento krok znovu potvrzen v březnu 2009 [26].

Výsledky publikovaných epidemiologických studií potvrdily statisticky významné zvýšení rizika rakoviny plic u pracovníků exponovaných prachu s obsahem krystalické formy oxidu křemičitého (dále křemene) z různých výrobních odvětví, především u pracovníků v kamenolomech, v rudných dolech, ve slévárnách a ocelárnách [18, 20, 23, 25, 28, 29], méně často u dělníků v keramickém průmyslu, sklárnách, štěrkovnách a pískovnách [17, 18].

Předmětem dlouholeté odborné diskuse je stále otázka vztahu rizika rakoviny plic a přítomnosti silikózy. Například Checkoway na základě výstupů své práce zastává názor, že přítomnost silikózy není nezbytnou podmínkou zvýšeného rizika rakoviny plic u osob profesionálně exponovaných prachu s obsahem křemene [5], na druhé straně výsledky některých novějších studií i metaanalýz identifikovaly zvýšené riziko rakoviny plic teprve až u osob s diagnostikovanou silikózou [14, 15, 20, 21, 28, 30, 31, 32]. Kurihara [14] publikoval výsledky metaanalýzy epidemiologických studií z let 1966-2001, které prokázaly statisticky významné zvýšení rizika rakoviny plic u osob s potvrzenou silikózou (RR = 2,37), na rozdíl od pracovníků exponovaných prachu s obsahem křemene, ale bez silikózy, u nichž bylo riziko nevýznamné [14]. Japonští autoři proto označují silikózu za významný rizikový faktor ovlivňující vznik rakoviny plic [14]. Další rozsáhlou metaanalytickou studii zrealizovali italští autoři [21], kteří vybrali cca 50 prací publikovaných ve světovém odborném tisku v letech 1996–2005 sledujících vztah mezi profesionální expozicí prachu s obsahem křemene a rakovinou plic. Statisticky významné zvýšení rizika rakoviny plic bylo potvrzeno pouze u osob s potvrzenou silikózu s hodnotou relativního rizika 3,27 pro studie případů a kontrol a 1,69 pro kohortové studie. Pro osoby bez diagnostikované silikózy bylo riziko nevýznamné [21]. V problematice vztahu silikóza a rakovina plic dosud nepanuje jednotnost názorů odborníků a dokládají to např. i výsledky nejnovější rozsáhlé metaanalýzy německých autorů, kteří svoji práci uzavírají otázkou, zda je silikóza skutečně nezbytnou podmínkou zvýšení rizika rakoviny plic u osob exponovaných prachu s obsahem křemene a zároveň doporučují v tomto směru i nadále pokračovat ve výzkumu [9].

Cílem tohoto sdělení je prezentace výsledků studie zaměřené na srovnání rizika rakoviny plic mezi pracovníky s odškodněnou formou silikózy v rozmezí let 1992–2001 a českou neexponovanou populací mužů. Důvodem pro výběr souboru s uznanou silikózou byly jednak výsledky již citovaných prací [14, 15, 20, 21, 30, 31, 32], jednak i diskuse o problematice zařazení rakoviny plic ve spojení se silikózou, respektive pneumokoniózou, do nového českého seznamu nemocí z povolání, která byla v době přípravy projektu (2004) velmi aktuální.

Soubor a metodika

Sledovaný soubor sestával ze 797 mužů vedených v Národním registru nemocí z povolání pro silikózu, která byla hlášena v rozmezí let 1992–2001. Jednalo se o bývalé zaměstnance hutí, rudných dolů, kamenolomů a keramického průmyslu, kteří pracovali v riziku prachu s obsahem křemene. Nejčastějšími profesemi byli horníci-lamači, bílí zedníci, kameníci, brusiči, leštiči, ostřiči nástrojů. Základní informace o souboru byly získány z Národního registru nemocí z povolání. Podrobnější data o profesionální expozici poskytli pracovníci krajských hygienických stanic z dokumentace vedené o jednotlivých podnicích. Individuální informace o kouření sledovaných osob byly získány z oddělení nemocí z povolání, která silikózu diagnostikovala. Osobní a pracovní údaje sledovaného souboru byly propojeny s údaji z Národního registru obyvatel (datum a diagnóza úmrtí) a Národního onkologického registru (datum a diagnóza onemocnění). Srovnání incidence rakoviny plic u sledovaného souboru a obecnou populací bylo provedeno výpočtem SIR (standardized incidence ratio) a 95% intervalu spolehlivosti (IS) na základě pětiletých věkových skupin za období 1992–2006 (vzorec 1). Nejmladší věková skupina byla 30–34 let, v nejstarší skupině byly osoby ve věku 85 a více let.

• O – počet zjištěných případů rakoviny plic
• E – počet očekávaných případů rakoviny plic
• i – sledované roky (1992–2006)
• j – věková skupina (30–34, 35–40, ..., 85 a více)
• a_ij– počet nových případů rakoviny plic v daném roce a dané věkové skupině osob ve sledovaném souboru
• N_1ij– počet osob v daném roce a dané věkové kategorii ve sledovaném souboru
• b_ij– počet nových případů rakoviny plic v daném roce a dané věkové skupině v neexponované české populaci
• N_0ij – počet osob v daném roce a dané věkové kategorii v neexponované české populaci mužů

Odhad profesionální celoživotní expozice prachu s obsahem křemene (K_0E) byl vypočítán na základě doby expozice a kategorie práce, která zohledňuje úroveň průměrných celosměnových (8hodinových) koncentrací pro příslušný druh prachu s obsahem respirabilní frakce křemene (vzorec 2). Při výpočtu odhadu celoživotní expozice prachu se vycházelo jak z aktivní, tak i pasivní doby expozice, tedy doby po kterou mohl působit retinovaný prach v plicích i po vyřazení z prašné expozice [8].

• K_0E – index odhadu celoživotní expozice prachu
• E₁ – aktivní expozice v letech (od začátku po ukončení aktivní profesionální expozice prachu)
• E₂– pasivní expozice v letech (od ukončení aktivní expozice prachu po dobu diagnózy rakovinou plic nebo úmrtí nebo ukončení studie v r. 2006)
• KP – kategorie práce: kategorie 3 – úroveň průměrných celosměnových (8hodinových) koncentrací je v rozmezí 1–3násobku PEL pro příslušný druh prachu s obsahem křemene v respirabilní frakci, kategorie 4 – koncentrace jsou vyšší než u kategorie 3.

Pro hodnocení dat byl použit Fisherův exaktní test a test trendu pro ordinální data. Statistické testy byly hodnoceny na hladině významnosti 5 %. Analýza dat byla provedena programem Stata v.9 [24].

Výsledky

Průměrný věk sledovaného souboru v době odškodnění silikózy byl 60,4 roku, průměrná expozice 24,2 roku. Další charakteristiky souboru prezentuje tabulka 1. V období sledovaných let 1992–2006 onemocnělo rakovinou 158 osob (19,8 %), nejčastěji rakovinou plic (61 případů). Průměrný věk v době diagnózy rakoviny plic byl 67,2 roku a průměrná doba expozice 25,5 roku. V průběhu sledovaného období zemřelo 335 osob (42 %), průměrný věk v době úmrtí byl 70,8 roku. Nejčastějšími příčinami úmrtí byla kardiovaskulární onemocnění (44 %), všechny druhy rakoviny mimo plíce (17 %), onemocnění dýchací soustavy (16 %) a rakovina plic (16 %).

Tabulka 2 prezentuje výsledky incidence rakoviny plic podle jednotlivých forem silikózy v souladu s evidencí v registru nemocí z povolání. Ve sledovaném souboru se nejčastěji vyskytovala silikóza plic prostá s typickými RTG znaky, méně často komplikovaná forma silikózy a silikóza ve spojení s aktivní tuberkulózou. Silikóza s přihlédnutím k dynamice vývoje byla ve sledovaném období uznána u 39 mužů. Průměrná incidence rakoviny plic ve sledované kohortě byla 7,7 %, nejvyšších hodnot dosahovala u silikózy prosté s typickými RTG znaky, ale ve srovnání s ostatními formami nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl. Ve skupině osob s komplikovanou silikózou i silikózou ve spojení s aktivní tuberkulózou byla proporce výskytu rakoviny plic velmi podobná.

V době odškodňování silikózy bylo ve sledovaném souboru 19,1 % nekuřáků, 14,7 % kuřáků a 16,2 % ex-kuřáků. U 50 % osob v souboru (399 mužů) se nepovedlo získat informace o kouření. V tabulce 3 je patrný statisticky významný vzrůstající trend proporce výskytu rakoviny plic ve vztahu ke kouření. Ve srovnání s nekuřáky je výskyt rakoviny plic významně vyšší jak u kuřáků, tak i ex-kuřáků (tab.3).

Ve sledovaném souboru byla data o délce expozice dostupná u 86,5 % a data o kategorii práce u 82,6 % osob. Práce v expozici prachu s obsahem křemene byly u více než poloviny (51,6 %) osob ve sledovaném souboru zařazeny do kategorie 3, u třetiny souboru (31,0 %) do kategorie 4. Pro 17,4 % subjektů byla data o kategorii práce nedostupná. V tabulce 4 je uveden výskyt rakoviny plic v jednotlivých kategoriích podle dosažené hodnoty indexu odhadu celoživotní expozice prachu s obsahem křemene (K_0E). Nejvyšší výskyt rakoviny plic byl sice ve skupině s nejvyšší hodnotou indexu, ale rozdíly ve srovnání s ostatními kategoriemi nebyly statisticky významné.

Ve sledovaném období let 1992–2006 bylo u celého souboru osob se silikózou potvrzeno téměř trojnásobně vyšší riziko onemocnění rakovinou plic ve srovnání s populací mužů ČR (tab. 5). Statisticky významné zvýšení rakoviny plic bylo prokázané u všech sledovaných profesních skupin, nejvyšší hodnoty byly zaznamenány u profese horník-lamač a dělník v kovovýrobě (tab. 5).

Diskuse

Výsledky naší studie prokázaly statisticky významně vyšší riziko onemocnění rakovinou plic u souboru osob s odškodněnou formou silikózy ve srovnání s obecnou populací mužů ČR (SIR = 2,81). Toto zjištění je v souladu s výsledky jiných publikovaných studií, které potvrdily přibližně 2–2,5krát vyšší riziko rakoviny plic u odškodněných forem silikóz ve srovnání s obecnou populací [23, 30].

Vzhledem k tomu, že přítomnost silikózy je velmi významným momentem ovlivňujícím výskyt rakoviny plic u osob profesionálně exponovaných prachu s obsahem křemene [14, 15, 20, 21, 31], byl pro účely této studie vybrán soubor s již uznanou formou silikózy vedený v českém registru nemocí z povolání v rozmezí let 1992–2001. Dolní hranice byla zvolena s ohledem na to, aby se do souboru nedostalo velké množství případů ohrožení nemocí z povolání, které byly v období let 1990–1991 právním úkonem reklasifikovány na nemoc z povolání (NzP) a mohly významně ovlivnit výsledky celé studie. Horní hranice byla určena z důvodu přítomnosti alespoň 5letého intervalu u poslední skupiny silikóz uznaných v roce 2001 do období zahájení analýzy výsledků studie v roce 2006, tedy období, za které se mohlo projevit případné onemocnění rakovinou plic, jež bylo předmětem sledování.

Nejvyšší riziko rakoviny plic u osob s odškodněnou formou silikózy bylo v této studii identifikováno u všech sledovaných profesních skupin, nejvyšších hodnot však dosahovalo u profese horník-lamač (rudné doly), dělník v kovovýrobě a hutník-slévač. Mnoho epidemiologických studií se zabývá sledováním rizika rakoviny plic v různých průmyslových odvětvích, ale sledované soubory jsou tvořeny pracovníky exponovanými prachu křemene, ale bez přítomnosti silikózy [18] nebo přítomnost silikózy není ve studiích uvedena [21], popř. sledují osoby s odškodněnou silikózou, ale hodnotí úmrtnost a ne incidenci rakoviny plic [30]. V dostupné literatuře nebyly nalezeny práce s dobře definovanými soubory osob s odškodněnou formou silikózy podle jednotlivých profesí, u kterých by byl sledován vztah k riziku výskytu rakoviny plic.

Přestože bylo v naší studii prokázáno významné zvýšení rizika rakoviny plic u osob s odškodněnou formou silikózy, nebyla potvrzená statisticky významná závislost výskytu rakoviny plic k závažnosti silikózy. V této souvislosti nutno uvést, že u skupin silikóz prostých s typickými RTG znaky a silikóz komplikovaných bylo možno se spolehnout na dodržování klasifikačních radiologických kritérií po celou dobu sledování. Zvláštní skupinou byla silikóza s přihlédnutím k dynamice vývoje, která se odškodňuje u mladých pracovníků po relativně krátké době expozice. Tato iniciální forma silikózy tvoří specifickou skupinu, která se od ostatních forem liší jak datem zařazení do seznamu nemocí z povolání (až od 1. 1. 1996), tak i počáteční nejednotností v dodržování věkových i expozičních kritérií pro uznávání profesionality onemocnění. Další specifickou skupinou je silikóza ve spojení s aktivní tuberkulózou, která se odškodňuje při jakýchkoliv radiologických znacích, takže ty se mohou pohybovat od iniciálních až po komplikované formy silikózy. U silikózy ve spojení s aktivní tuberkulózou se v důsledku chronického zánětlivého procesu uvolňuje celá řada biologicky aktivních látek s genotoxickým a proliferačním účinkem, které se mohou podílet na rozvoji zhoubného bujení [10, 12, 19]. Podle výsledků publikovaných epidemiologických studií je onemocnění tuberkulózou rizikovým faktorem pro vznik rakoviny plic [16]. V naší studii byla nalezena velmi podobná proporce výskytu rakoviny plic jak ve skupině silikóz s aktivní tuberkulózou (5,9 %), tak i ve skupině komplikovaných silikóz (6,0 %). Nejvyšší výskyt rakoviny plic byl zaznamenán ve skupině silikóz s typickými RTG znaky, ale významný rozdíl mezi jednotlivými formami nebyl potvrzen. Ke stejnému závěru vedly i výstupy rozsáhlé metaanalýzy studií z let 1966–2001, které publikovali japonští autoři [14].

Dalším významným faktorem ovlivňujícím riziko rakoviny plic je prašná expozice. Nejčastějším přístupem při hodnocení velikosti prašné expozice je kalkulace založená na výpočtu kumulativní dávky. Některé práce potvrdily významný pozitivní trend mezi expozicí prachu s obsahem křemene a výskytem rakoviny plic [4, 5, 25], jiné práce tuto závislost neprokázaly [30]. V naší studii nebyl potvrzen signifikantní vztah odhadu celoživotní prašné expozice k incidenci rakoviny plic. Nejvyšší výskyt rakoviny plic byl sice zaznamenán ve skupině s nejvyšší hodnotou indexu, ale významné rozdíly mezi jednotlivými kategoriemi nebyly zjištěny. Sledovaný soubor se skládal z bývalých zaměstnanců hutí, rudných dolů, kamenolomů a keramického průmyslu, tedy odvětví, kde expozice riziku prachu s obsahem křemene nebyla tak detailně monitorována jako např. u horníků kamenouhelných dolů, u kterých se individuálně vypočítávala hodnota prašné expozice a i retrospektivně byla k dispozici kvalitní data o této expozici. Vzhledem k tomu, že v naší retrospektivní studii nebyl dostatek spolehlivých dat o koncentraci křemene ani obsahu respirabilní frakce, byla použita proměnná kategorie práce, která ale soubor s ohledem na intenzitu prašné expozice příliš hrubě rozdělila na 2 skupiny, tedy kategorii 3, u které úroveň průměrných celosměnových koncentrací je v rozmezí 1–3násobku PEL pro příslušný druh prachu s obsahem křemene v respirabilní frakci, a kategorii 4, kde byly koncentrace vyšší než u kategorie 3. Při výpočtu odhadu celoživotní expozice prachu se vycházelo jak z aktivní, tak i pasivní doby expozice, tzn. doby, po kterou mohl působit retinovaný prach v plicích i po vyřazení z prašné expozice [8].

Na uplatnění karcinogenního účinku prachu křemene se podílí celá řada faktorů pracovního prostředí, jakými jsou množství, velikost a charakter samotných prachových částic, intenzita a délka prašné expozice [6, 29] i spolupůsobení jiných karcinogenních látek. Například u slévárenských dělníků a v ocelárnách se mohou na zvýšeném výskytu rakoviny plic podílet i polycyklické aromatické uhlovodíky (PAU), v  rudném hornictví kromě PAU z výfukových plynů dieselových motorů se mohou na vzniku rakoviny plic podílet i mykotoxiny, radon a další faktory [7, 14, 17, 20, 22]. Na základě informací od krajských hygienických stanic lze soudit, že kromě křemene se jiné karcinogenní látky v pracovního prostředí osob sledovaného souboru nevyskytovaly, a proto jejich vliv ani nebyl zohledněn.

Nejvýznamnějším neprofesionálním faktorem ovlivňujícím vznik rakoviny plic je kouření, které u osob profesionálně exponovaných prachu s obsahem křemene statisticky významně zkracuje dobu do vzniku rakoviny plic ve srovnání s nekuřáky [27]. Výsledky metaanalytické studie prokázaly pozitivní asociaci mezi kouřením a vznikem samotné silikózy [11] a celá řada publikovaných epidemiologických studií potvrzuje kouření u pacientů s již diagnostikovanou silikózou plic za rozhodující faktor z hlediska vzniku rakoviny plic [1, 3, 11]. Kurihara zjistil v rámci rozsáhlé metaanalýzy hodnotu relativního rizika vzniku rakoviny plic u kuřáků se silikózou 4,47, zatímco u nekuřáků se silikózou pouze 2,24 [14]. Brown hodnotí vztah expozice křemene, kouření, silikózy a rakoviny plic jako komplexní vzájemnou interakci a uzavírá, že ukončení kouření je preventivním opatřením účinným jak v prevenci silikózy, tak i rakoviny plic u osob exponovaných prachu s obsahem křemene [1]. Výsledky naší studie potvrdily statisticky významný trend proporce výskytu rakoviny plic ve vztahu ke kouření. Ve srovnání s nekuřáky je výskyt rakoviny plic významně vyšší jak ve skupině kuřáků, tak i ex-kuřáků. Pro hodnocení vztahu výskytu rakoviny plic a kouření byl použit test trendu pro ordinální data a výsledek má omezenou výpovědní hodnotu z důvodu vysoké proporce chybějících dat o kouření, kdy u 50 % případů rakoviny plic nebyla data o kouření dostupná a tento fakt znemožnil i další použití dat k sofistikovanějším analýzám.

Slabinami této studie je nedostatek spolehlivých dat o detailní prašné expozici a již zmiňovaná vysoká proporce chybějících dat o kouření. Z uvedeného důvodu nebyly výsledky o výskytu rakoviny plic adjustovány o nejvýznamnější matoucí faktor – kouření.

V době přípravy, realizace i publikace výsledků této studie platí stále seznam nemocí z povolání, který je v příloze k nařízení vlády č. 290/1995 Sb. a položku rakoviny plic ve spojení se silikózou, respektive pneumokoniózou, neobsahuje. Poprvé byla tato položka zařazena do seznamu NzP uvedeném v příloze zákona č. 266/2006 Sb., o úrazovém pojištění zaměstnanců, která ale dosud v této části nenabyla účinnosti (zákon č. 282/2009 Sb. posunul účinnost zákona o úrazovém pojištění zaměstnanců až od 1. 1. 2013).

Závěr

Výsledky studie prokázaly významně vyšší riziko onemocnění rakovinou plic u souboru osob s odškodněnou formou silikózy ve srovnání s obecnou populací mužů ČR, nejvyšší riziko bylo zjištěno u profese horník-lamač, dělník v kovovýrobě a hutník-slévač. U sledovaného souboru nebyl potvrzen signifikantní vztah incidence rakoviny plic k odhadu celoživotní prašné expozice ani ke stupni závažnosti silikózy podle ILO klasifikace. Ve skupině kuřáků i ex-kuřáků sledované kohorty bylo zjištěno významně vyšší riziko onemocnění rakovinou plic ve srovnání s nekuřáky. Finální výsledky této epidemiologické studie budou předány jako odborný podklad ministerstvu zdravotnictví ČR i příslušným odborným společnostem.

Použité zkratky:

• IS – interval spolehlivosti
• K_0E – index odhadu celoživotní expozice prachu
• NzP – nemoc/i z povolání
• PEL – přípustný expoziční limit
• SD – směrodatná odchylka
• SiO₂ – oxid křemičitý
• SIR – standardizovaný poměr zjištěné a očekávané incidence (standardized incidence ratio)

Tato studie vznikla v rámci grantového úkolu IGA MZ ČR NR/8556-5: Longitudinální prospektivní studie rizika nádorových onemocnění u pracovníků exponovaných prachu s obsahem krystalické formy oxidu křemičitého v České republice (2005–2009).

Poděkování: Řešitelský tým děkuje všem zúčastněným kolegům z hlásících středisek nemocí z povolání a KHS v rámci celé ČR, kteří se podíleli na sběru dat a podkladů pro řešení tohoto projektu.