Okénko do literatury

V srpnovém čísle časopisu CLINICAL NUCLEAR MEDICINE mě zaujaly dva texty. První pojednával o současném záchytu celkem tří nádorů při vyšetření pacienta s hyperparathyreózou pomocí ^99mTc-MIBI ¹, druhý analyzoval výskyt „obrazu monoklu (monocle sign)“ na glukózové gamagrafii. ²

MIBI se chová jako intracelulární kationt a po přestupu přes buněčnou membránu se váže elektrochemickým potenciálem na mitochondriální membránu. Obecně je tedy možné říci, že se hromadí v buňkách bohatých na mitochondrie, jako je třeba srdeční sval nebo řada různých nádorů včetně příštítných tělísek. Zmíněný text popisuje případ pacienta, který byl odeslán na vyšetření pro hyperparathyreózu zjištěnou při předoperačním vyšetření. Jednalo se o 71letou ženu, která byla indikována k chirurgické léčbě histologicky verifikovaného papilárního karcinomu štítné žlázy (PTC). Vzhledem k zachycené hyperparathyreóze byla provedena scintigrafie s ^99mTc-MIBI k lokalizaci adenomu příštítného tělíska (PA). Na planární scintigrafii byla zachycena dvě ložiska. Jedno v místě známého papilárního karcinomu, druhé bylo považováno za adenom příštítného tělíska. Provedený SPECT/CT však kromě zmíněných ložisek ve štítné žláze zachytil další ložisko v horním laloku pravé plíce. Bylo doplněno kontrastní CT vyšetření, které detekovalo plicní uzel částečně obturující bronchus. Následná bronchoskopie potvrdila intrabronchiálně prominující hmotu a biopsie odhalila malobuněčný karcinom plic (SCLC). Hodnoty SUVmax MIBI byly 10,7 pro SCLC, 9,8 pro PTC a 4,1 pro PA.

V rámci stagingu SCLC bylo provedeno vyšetření s ¹⁸F-FDG. Intenzita glukózového metabolismu byla v každém nádoru jiná a významně se lišila ve srovnání s akumulací ^99mTc-MIBI. SUVmax FDG byla 3,0 pro SCLC, 15,3 pro PTC a 2,2 pro PA. Scintigrafie s ^99mTc-MIBI tedy výrazně lépe detekovala SCLC a přispěla tak k včasné diagnóze a léčbě.

Překvapivý byl pro mě fakt, že při obrně lícního nervu může být při vyšetření pomocí 18F-FDG zvýšená akumulace v orbikulárním svalu, která vypadá jako monokl – periorbitální hematom (monocle sign). Autoři analyzovali celkem 85 pacientů s jednostrannou obrnou lícního nervu, u 73 byla obrna periferní, u 12 centrální. Měřili a porovnávali akumulaci FDG v musculus orbicularis oculi. Srovnávali jednak akumulaci v paretickém a neparetickém svalu, jednak srovnávali akumulaci ve svalech u 33 pacientů bez obrny lícního nervu. Poměr akumulace měřené parametrem SUVmax byl výrazně vyšší u pacientů s periferní obrnou než u pacientů s centrální obrnou nebo bez obrny. Přitom poměr akumulace vyšší než 1,91 měl pro potvrzení periferní obrny lícního nervu 100% specificitu při 29% senzitivitě.

Obrna lícního nervu je nejčastější obrna hlavových nervů, výskyt se udává u 30 na 100 tisíc obyvatel. Typicky je jednostranná, příčina je nejasná, u 60 až 75 % postižených se klasifikuje jako idiopatická. Dalšími příčinami mohou být virové infekce, borelióza, cholesteatom, ale i maligní nádory příušní žlázy nebo úrazy. Diagnóza je obvykle klinická.

Vyšetření pomocí FDG je běžně užívané u onkologických pacientů. Asymetrická akumulace v orbikulárním svalu jako příznak obrny lícního nervu byla popsána jen u několika pacientů, proto se autoři rozhodli analyzovat retrospektivně soubor pacientů, aby zhodnotili diagnostický význam tohoto znamení. Akumulaci FDG v obou orbikulárních svalech měřili pomocí SUVmax. Poměr tohoto parametru u pacientů s periferní obrnou byl 1,70, u pacientů s centrální obrnou 1,17 a u pacientů bez obrny 1,18. Přitom akumulace v neparetickém svalu byla většinou významně vyšší ve srovnání se svalem paretickým (SUVmax 4,7 vs 2,9), pouze u tří pacientů to bylo naopak. Stejně tak byla vyšší akumulace v neparetickém svalu ve srovnání s akumulací u pacientů, kteří obrnu lícního nervu neměli (SUVmax 4,7 vs. 2,6), tedy akumulace v paretickém svalu byla srovnatelná s akumulací u pacientů bez obrny (SUVmax 2,9 vs. 2,6). U pacientů s centrální obrnou nebyl žádný rozdíl v akumulaci FDG v orbikulárních svalech prokázán (SUVmax 3,4 vs. 3,8). Příčinu vyšší akumulace FDG v neparetickém svalu vysvětlují autoři různými mechanismy. Jedním z možných je lagoftalmus (nedovření víčka), který stimuluje sval ke kontrakci v důsledku neustálého vstupu světla do oka. Autoři uzavírají, že „obraz monoklu“ (monocle sign) spolehlivě ukazuje na kontralaterální obrnu lícního nervu, zejména je-li SUVmax dvojnásobné.

V zářijovém čísle tohoto časopisu byly pro mě zajímavé tři články. Jeden pojednával o lymfoscintigrafii, druhý o splenóze, která může působit falešně pozitivní nález při vyšetření s glukózou a třetí o akumulaci PSMA v gliomu.

Článek o lymfoscintigrafii ³ představil pokus o standardizaci kvalitativních i kvantitativních ukazatelů končetinové lymfoscintigrafie u pacientů s primárním lymfedémem. Jednalo se o retrospektivní studii z jednoho centra. Studie zahrnula 144 pacientů (288 dolních končetin), studovala intra a inter observer variabilitu. Lymfoscintigrafie byla provedena po aplikaci 74 MBq nanokoloidu podkožně do prvního meziprstí obou nohou vleže na zádech. Bezprostředně byly zaznamenány 3minutové statické obrazy místa aplikace, stehen a třísel. Poté pacient 10 minut chodil a druhé obrazy stejných lokalizací byly zaznamenány po 45 minutách. Po 50 minutách pak zaznamenali obraz hrudníku. Za 4 hodiny po aplikaci byla provedena třetí série stejných obrazů.

Za základní obrazy lymfatické patologie bylo považováno opožděné nebo asymetrické zobrazení tříselných uzlin či jejich nezobrazení stejně jako zobrazení uzlin hlubokého lymfatického systému. Autoři používali vlastní skórovací systém (GPS – G tříselné uzliny, P uzliny hlubokého systému, S lymfostáza) založený na kvalitativních parametrech (typ zobrazení uzlin) a na semikvantitativních parametrech, počítaných jako poměr akumulace za 4 hodiny vůči akumulaci po 45 minutách (klesající – poměr menší než 1, mírně rostoucí – poměr mezi 1,0 a 1,6 a velmi rostoucí – poměr větší než 1,6). Získali tak celkem 7 možností pro G (počet uzlin a jejich akumulace v čase 45 minut a 4 hodiny), 2 pro P (ano–ne) a také 2 pro S (ano–ne). Autoři porovnávali výsledky hodnocení 2 lékaři pomocí sofistikovaných statistických nástrojů. Výsledkem bylo, že jak interobserver, tak intraobserver variabilita je vynikající. Z klinického pohledu pro mě bylo zajímavé, že klinické podezření na lymfedém pouze jedné končetiny bylo u 52 % pacientů, ale u 30 % těchto pacientů byl abnormální nález  na lymfoscintigrafii na obou dolních končetinách. Z organizačního pohledu mě však zaujalo tvrzení autorů, že jejich skórovací systém je první pokus o standardizovaný popis výsledků lymfoscintigrafie u pacientů s lymfedémem. Podle nich zahrnuje počet a aktivitu tříselných lymfatických uzlin spolu s hodnocením uzlin hlubokého systému a lymfostázou. Je škoda, že naši autoři nepublikují, myslím, že náš hodnotící systém je minimálně srovnatelný. ⁴

Druhým zajímavým textem byla reference o splenóze žaludečního fundu, která při vyšetření s glukózou dávala možnost hodnocení jako malignita. ⁵ Jednalo se o 17letého chlapce s tupou bolestí v levém horním epigastriu, která trvala asi 1 měsíc. Před 9 lety podstoupil splenectomii. Iniciální CT vyšetření detekovalo měkkotkáňovou heterogenní masu s opožděným sycením vyklenující se do lumina trávicí trubice. Rovněž byly zobrazeny zvětšené lymfatické uzliny podél hepatogastrického vazu a paraaortálně. Gastroskopie odhalila objemné těleso v oblasti žaludečního fundu prominující do lumina s povrchovou cévní hyperplázií. Byla provedena biopsie tenkou jehlou, ta vyslovila podezření na zánětlivý myofibroblastický nádor. Protože tento nádor může metastazovat, byla indikována scintigrafie s ¹⁸F-FDG, která ukázala zvýšenou metabolickou spotřebu glukózy v inkriminovaném ložisku v žaludečním fundu a také v uzlinách v hepatogastrickém vazu a paraaortálně. Bylo vysloveno podezření na maligní nádor žaludku s metastázami, pacient byl tedy operován. Definitivní histologie pak potvrdila splenózu. Zdá se tedy, že splenóza není až tak vzácná, může být lokalizovaná prakticky kdekoli v břišní dutině a může simulovat malignitu. Přitom k jejímu průkazu stačí jednoduché scintigrafické vyšetření s denaturovanými značenými erytrocyty, jak jsme o tom v našem časopisu již několikrát referovali.

Další z možností využití značeného PSMA kromě nádorů prostaty je využití u gliomů, jak se o tom zmiňuje třetí text, který mě v zářijovém čísle zaujal. ⁶ PSMA je zinková metalopeptidáza typu II vázaná na buněčnou membránu nejen v prostatě, ale také v tubulech ledvin, ve sliznici tenkého i tlustého střeva a v mozku. Kromě toho je vysoce exprimovaná v novotvořených cévách mnoha solidních nádorů včetně gliomů. Skládá se z intracelulární, transmembránové a extracelulární domény, pravděpodobně se podílí na proliferaci buněk a účastní se metabolizmu folátu a glutamátu. Z hlediska léčby je zajímavá její schopnost buněčné internalizace prostřednictvím endosomálních komplexů, což umožňuje dopravit do buněk různé radionuklidy. Kromě toho má dostatečně velkou molekulu na to, aby nemohla být filtrována ledvinnými tubuly a mohla se tak navázat na tubulární buňky, podobně se nedostane krevní cestou ke střevní sliznici, je tedy vhodná pro specifickou dopravu léčebných radionuklidů do nádorů. U mozkových nádorů však tento mechanismus specificity nefunguje v důsledku existence hematoencefalické bariéry.

V roce 2021 bylo FDA schválené léčebné použití ¹⁷⁷Lu značeného PMSA u karcinomu prostaty na základě studie VISION. Kromě toho bylo toto radiofarmakum celkem úspěšně, i když spíše jen kazuisticky, použito i u dalších nádorů, jako je karcinom ledviny, štítné žlázy, hepatocelulární karcinom, karcinom plic a prsu. To následně vedlo ke studiu použití tohoto radiofarmaka také u gliomů. Výsledkem bylo zjištění vysoké vazby PSMA na novotvořené cévy u glioblastomů na rozdíl od normální mozkové tkáně, rovněž významný byl rozdíl vazby PSMA u gliomů 3. a 2. stupně na rozdíl od 1. stupně. Rovněž se prokázala lepší detekce recidiv gliomů pomocí ⁶⁸Ga značeného PSMA než pomocí ¹⁸F-FDG.

Glioblastom je vysoce vaskularizovaný high grade gliom a je považován za jeden z nejzhoubnějších lidských nádorů s mediánem přežití 15 měsíců. V roce 2019 porovnávala Kunikowska shodu detekce recidivujícího glioblastomu pomocí ⁶⁸Ga-PSMA s magnetickou rezonancí. Nalezla shodu u 14 z 15 vyšetření a potvrdila vysoký poměr nádoru k okolnímu pozadí normální mozkové tkáně. Výzkum se v posledních letech zaměřil na tři oblasti: histopatologie PSMA u gliomů, zobrazení pomocí PSMA v diagnostice a použití PSMA v léčbě. Z hlediska histopatologie byla opět prokázaná vysoká exprese PSMA v endotelu novotvořených cév ve srovnání s normální mozkovou tkání, předpokládá se, že by se mohl podílet na stimulaci angiogeneze. Vysoká exprese je přitom spojena se špatnou prognózou. Z hlediska detekce pomocí zobrazování byla v několika studiích zjištěna vysoká senzitivita (98 %) i specificita (91 %), lepší parametry než pro MRI. Byly však také popsány další intrakraniální patologie akumulující PSMA, které je nutno brát v potaz, abychom se vyhnuli falešně pozitivním nálezům. Patří k nim meningeomy, dermoidní cysty, tuberkulóza a metastázy jiných nádorů (prostaty, plic, prsu, melanomu, ledviny, štítné žlázy a žaludku). PSMA také může přispět k odlišení high grade a low grade gliomů podle intenzity akumulace. Změřené SUVmax bylo u high grade gliomů 5,8 ve srovnání s 0,7 u low grade gliomů. Podobně se chová také SUVmean v poměru akumulace vůči pozadí (TBR). Léčebné použití ve formě teranostika je v raných začátcích, referovány jsou spíše kazuistické případy, ale zdá se slibné.

doc. MUDr. Otto Lang, Ph.D.