Dlouhodobá kontrola efektivity biopsie sentinelové uzliny sledováním výsledků komplexní terapie

Cíl:
Posouzení efektivity biopsie sentinelové uzliny a na ní navazující terapie karcinomu prsu po implementaci metodiky do klinické praxe.

Soubor a metodika:
V průběhu let 2006-2010 bylo sledováno 94 pacientek s karcinomem prsu po biopsii sentinelové uzliny, průměrného věku 60,6 roku, 100 % ve stádiu do T2 v TNM klasifikaci (85 % T1, 10 % T2, 5 % TIS). Biopsie sentinelové uzliny byla provedena s periareolární aplikací radiofarmaka s většími koloidními částicemi. Pozitivní sentinelové lymfatické uzliny byly nalezeny u 27 % pacientek, z nichž se ve 23 % jednalo o mikrometastatické postižení nebo izolované tumorózní buňky. V případě pozitivity sentinelové uzliny byla indikována exenterace axily. U 79 % z celého souboru pacientek byla provedena radioterapie prsu a výběrově i axily. Následně byly pacientky léčeny podle standardního protokolu a sledovány v onkologické ambulanci Nemocnice Pelhřimov. Průměrná doba sledování byla v období vyhodnocování souboru 3,9 roku. Byly sledovány běžně používané parametry v hodnocení péče o onkologické pacienty.

Výsledky:
Lokoregionální rekurence byla 1 %, axilární rekurence 0 %, vzdálená rekurence 0 %, přežití bez nemoci dosaženo v 99 % a celkové přežití v 99 % případů.

Závěr:
Operace řízená výsledky biopsie sentinelové uzliny s periareolární aplikací radiofarmaka u pacientek s karcinomem prsu v kombinaci s radioterapií se jeví jako velmi efektivní, splňující požadavky na lokoregionální kontrolu nemoci a při uplatnění standardního léčebného protokolu zabezpečuje dobré celkové výsledky onkologicko-chirurgické léčby.

Klíčová slova:
karcinom prsu, biopsie sentinelové uzliny, rekurence, analýza přežití

Úvod

Kontrola kvality převzatých diagnostických a terapeutických postupů se na většině klinických pracovišť obvykle omezuje na iniciální ověření, zda je po zavedení nového postupu dosahováno obdobných výsledků, jaké byly publikovány na pracovištích klinického výzkumu.

V případě metodiky detekce sentinelové uzliny (sentinel lymph node – SLN) u karcinomu prsu je situace odlišná. Od publikace prvních prací o detekci sentinelové uzliny radiokoloidem na konci minulého tisíciletí ¹ se jednalo o slibnou metodu, adaptovatelnou na většinu klinických pracovišť. Postupně bylo rozpracováno více různě efektivních modifikací často v závislosti na konkrétních podmínkách daného zdravotnického zařízení (dostupnost oddělení nukleární medicíny, zkušenosti s patentní modří, organizace operativy apod.)

Biopsie sentinelové uzliny (sentinel lymph node biopsy - SLNB) je prováděna na našem pracovišti u časných stádií karcinomu prsu od roku 2000. Radiofarmakum bylo aplikováno zpočátku do okolí nádoru a později i podkožně nad tumor. Následně bylo provedeno zhodnocení souboru našich pacientek, které po provedení SLNB podstoupily i disekci podpažních lymfatických uzlin (axillary lymph node disection - ALND). Získané výsledky nám umožnily zavést techniku SLNB do rutinní klinické praxe s prováděním exenterace podpažních lymfatických uzlin pouze v případě pozitivní sentinelové uzliny.

Cíl

Cílem práce bylo posouzení efektivity biopsie sentinelové uzliny a na ní navazující terapie karcinomu prsu po modifikaci metody SLNB u nového souboru pacientek bez plošného provádění ALND.

Soubor a metoda

V průběhu let 2006-2010 bylo sledováno 94 pacientek s karcinomem prsu po SLNB, průměrného věku 61 (± 10) let. Všechny pacientky měly tumor do velikosti T2 v TNM klasifikaci (85 % T1 - do 20 mm, 10 % T2 - 20-50 mm, 5 % TIS).

SLNB byla provedena po aplikací 50 MBq radiofarmaka (RF) s většími koloidními částicemi (průměrně 140 nm) - preparát Sentiscint (MEDI-RADIOPHARMA Ltd., HU), jeden vpich o objemu 0,15-0,25 ml - do okolí prsní bradavky ve směru k tumoru, následovaný masáží a po 10 minutách i scanem k zobrazení SLN. V případě pozitivity sentinelové uzliny byla indikována exenterace axily. V 79 % z celého souboru pacientek byla indikována radioterapie prsu a výběrově i axily. Radioterapie prsu byla provedena ve 100 % u konzervativního chirurgického výkonu na prsu (breast conserving therapy – BCT), ozáření axily ve 100 % u pozitivní sentinelové uzliny, výběrově po mastektomii a mikrometastatickém postižení sentinelové uzliny. Následně byly pacientky sledovány v onkologické ambulanci naší nemocnice a léčeny podle standardního protokolu s důrazem na načasování. Chemoterapie byla obvykle zahajována za 2-3 týdny po operaci, radioterapie prsu následovala bezprostředně po ukončení chemoterapie. Pokud chemoterapie nebyla prováděna, radioterapie prsu následovala do 1 měsíců od operace.

Průměrná doba sledování byla 3,9 roku (47 měsíců) s rozptylem 2-6 let. Byly hodnoceny dlouhodobé parametry související s efektivitou celého diagnosticko-terapeutického řetězce.

Výsledky

Sentinelová uzlina byla pozitivní u 25/94 (27 %) pacientek, z nichž se u 6/25 (23 %) jednalo o histologicky zjištěné postižení uzliny klasifikované jako pN1mi (mikrometastázy 0,2-2 mm a/nebo více jak 200 buněk) nebo pN0i+ (izolované buňky či klustery maligních buněk do 0,2 mm, zjištěné barvením H&E nebo imunohistochemicky).

U jedné pacientky (1 % případů) jsme zachytili ve sledovaném intervalu lokální rekurenci (local recurrence - LR). Jednalo se o recidivu v jizvě po mastektomii, pacientka ale nepodstoupila radioterapii. Nodální rekurence (nodal recurrence – NR), axilární rekurence (axillary recurrence – AR) ani vzdálená rekurence (distal recurrence – DR) nebyly zjištěny u žádné pacientky. Přežití bez nemoci (disease free survival – DFS) dosáhlo ve sledovaném intervalu 93/94 pacientek (99 %) a celkové přežití (overall survival – OS) také 93/94 pacientek (99 %). Zaznamenali jsme pouze 1 případ úmrtí na interkurentní onemocnění.

Diskuze

Většina oddělení nukleární medicíny se podílela na lokálním klinickém testování nové metody obvykle na vzorku 30-50 pacientů. Během iniciálního prověřování efektivity SLNB byly sledovány parametry důležité pro rutinní zavedení metody - tj. účinnost nalezení sentinelové uzliny a falešná negativita sentinelové uzliny. Sentinelová uzlina by měla být nalezena ideálně ve 100 %, ve skutečnosti je detekována například podle Chagpara ² v 91-95 %, podle výsledků studie NSABP B-32 ³ v 97 %. Falešná negativita sentinelové uzliny by měla být ideálně 0 %, je ale akceptovatelná do 5-10 % ³. Metoda byla přijatá do rutinní klinické praxe, pokud konkrétní lokálně dosažené výsledky SLNB nuzlin ³ a následně i snížení výskytu lymfedému horních končetin také přibližně o 70 % ⁴. Následovaly roky úspěšného využívání metody SLNB na většině pracovišť nukleární medicíny v ČR, během nichž byly postupně uveřejňovány nové výsledky rozsáhlých studií v Evropě i ve světě. Na jejich podkladě docházelo k dalším úpravám metody SLNB, týkajících se například i místa aplikace radiofarmaka (periareolární, subdermální), využitelnosti výsledků histologického vyšetření sentinelové uzliny (význam izolovaných buněk), až po volbu terapie (ozáření axily při parciálních výkonech).

Vliv nových úprav metody SLNB na osud pacientů s karcinomem prsu ale nebyl na nových souborech pacientů na jednotlivých pracovištích ověřován. Při prokázaném snížení morbidity pacientek po zavedení SLNB nebyl totiž možný návrat k nyní již nezdůvodnitelné plošné axilární disekci lymfatických uzlin u časných stádií karcinomu prsu. Dodatečné ověření kvality změněné metodiky SLNB se tak stalo komplikovanější.

U péče o karcinom prsu v časném stádiu se jedná o poměrně metodicky náročný řetěz navazujících a na sobě závislých činností od diagnostiky, přes chirurgický výkon, histologické vyšetření až ke komplexní onkologické léčbě. Zhoršení efektivity některého z dílčích kroků v tomto diagnosticko–terapeutickém řetězci může negativně ovlivnit celkový osud pacienta.

Považujeme proto za vhodné, aby všechny zúčastněné obory kriticky přistupovaly k hodnocení svého podílu na celkovém klinickém výsledku péče o pacienta. V případě výskytu nepříznivých výsledků krátkodobého i dlouhodobého sledování by mělo dojít k revizi a eventuálně úpravě příslušné části postupu.

V případě podílu specialistů nukleární medicíny se může jednat u krátkodobého sledování o změnu v účinnosti nalezení sentinelové uzliny například při změně parametrů radiofarmaka (velikosti částic), která se projeví okamžitě změnou v detekci SLN a na kterou je potřeba reagovat například úpravou objemu injekce, případně změnou místa aplikace.

Změny, které vedou ke zvýšení falešné negativity sentinelové uzliny, se projeví až u dlouhodobého sledování pacientů. Postižení uzlin má nejen lokální význam, ale negativně ovlivňuje celkový klinický osud pacientů ^5,6. K dlouhodobému hodnocení efektivity metodiky SLNB je tak vhodné použít zavedené a obecně uznávané kvantitativní parametry v onkologii.

Jde zejména o dlouhodobé hodnocení stavu lymfatických uzlin - nodální rekurence (NR) a axilární rekurence (AR). Dále z celkových parametrů i distální rekurence (DR), přežití bez nemoci (DFS) a celkové přežití pacienta (OS). Tyto parametry sledované ve vhodném časovém úseku mohou odhalit případné nedostatky při detekci sentinelové uzliny (Tab. 1)

Pro zlepšení zejména peroperační detekce sentinelových uzlin (zvýšení aktivity SLN) byla na našem pracovišti v roce 2006 zavedena u SLNB aplikace radiofarmaka do okolí prsní bradavky. Byla ověřena 100% účinnost detekce SLN a vysoký záchyt radiofarmaka, usnadňující i práci operatéra. Falešná negativita sentinelových uzlin ale nemohla být bezprostředně ověřena. Všechny pacientky po SLNB, které byly v péči naší onkologické ambulance, byly tedy dále sledovány v průběhu dalších let. Všechny pacientky byly po SLNB důsledně léčeny chemoterapií a zejména u BCT byla důsledně indikována radioterapie prsu.

Maximum rekurencí karcinomu prsu je přitom udáváno mezi 2. a 5. rokem ⁷, a proto i minimální délka sledování pacientů by měla ležet v tomto rozmezí. Při použití hormonální terapie a chemoterapie se medián rekurence posouvá mezi 5-7 let a doba sledování by měla být prodloužena.

Námi dosažené výsledky se vztahují k průměrné době sledování 3,9 roku. Relativně horší referenční hodnoty uvedené v tabulce 1 se vztahují k pětiletému intervalu sledování. Proto v budoucnu proběhne ještě další zpracování našeho souboru pro medián sledování 5 let.

Vliv adjuvantní terapie na hodnotu vybraných klinických parametrů

Adjuvantní a neoadjuvantní terapie u karcinomu prsu

Adjuvantní terapie (také pomocná terapie) je terapie doplňující operaci. Typickou adjuvantní terapií je radioterapie nebo systémová terapie (tedy chemoterapie, imunoterapie, biologická terapie či hormonální terapie) přicházející po úplném chirurgickém odstranění makroskopicky patrného ložiska.

Cílem adjuvantní léčby je likvidace předpokládaných mikrometastáz, čímž je zlepšeno celkové přežití nemocných.

Neoadjuvantní terapie je onkologickou terapií, která je prováděna ještě před hlavní léčbou. Obvyklým příkladem neoadjuvantní terapie je podání chemoterapie před chirurgickým odstraněním nádoru. To vede ke zmenšení primárního nádorového ložiska.

Používané léčebné postupy jsou každoročně aktualizovány podle doporučení České onkologické společnosti.

Radioterapie (RT)

Radioterapie je nedílnou součástí komplexní terapie karcinomu prsu. V USA je využívána u 75 % pacientek a v souboru „referenční“ studie NSABP B-32 ^{8, 9} bylo ozářeno dokonce 82 % osob.

Radioterapie u konzervativního výkonu na prsu

Je známo, že u 41 % odoperovaných pacientek s BCT lze nalézt maligní buňky v okolí resekátu tumoru. Při neprovedení radioterapie u BCT tak roste riziko přežití maligních buněk v tkáni prsu a riziko lokoregionální rekurence (locoregional recurrence – LRR) roste z 10 % až na 35 % ¹¹. Dnes je proto u BCT striktně doporučeno následné ozáření 50 Gy ve 25 dnech, 2 Gy frakce na den.

Radioterapie po mastektomii

Po mastektomii závisí indikace radioterapie na typu karcinomu. Radioterapie nemusí být provedena, neboť nemá vliv na celkové přežití. Celkové přežití po mastektomii je srovnatelné s přežitím u BCT s následným ozářením. Nicméně i u mastektomie snižuje radioterapie o dvě třetiny lokoregionální rekurenci. V našem souboru jsme měli jedinou lokální rekurenci právě u pacientky, která nepodstoupila radioterapii.

Radioterapie uzlin

Při radioterapii prsu dojde obvykle k ozáření I. etáže axily a přibližně třetiny uzlin z vnitřního mamárního řetězce (IMC). U pozitivních sentinelových uzlin z IMC nebyl prokázán benefit v přežití OS, a tedy není doporučen ani chirurgický zákrok ani ozáření. Přídavná radioterapie uzlin by měla být indikována jen při makroskopické pozitivitě sentinelové uzliny a musí být zvážena individuálně. Ozáření sice redukuje lokoregionální rekurenci a vzdálenou rekurenci o 2 % a zlepší celkové přežití o 2 %, ale zvýší riziko například lymfedému - ten je udáván po 12 měsících 2 % po SLNB a 13 % po ALND ¹².

Chemoterapie

Indikace chemoterapie je velmi složitá a řídí se věkem nemocné, velikostí nádoru, počtem a rozsahem postižení uzlin, gradingem nádoru, mitotickým indexem nádorových buněk, přítomností hormonálních receptorů, pozitivní expresí HER -2, rozsahem chirurgického výkonu a přítomností komorbidit (performans status).

Podle těchto kriterií dělíme nemocné na low grade, medium grade a high grade pacientky. Chemoterapii indikujeme u medium a high grade pacientek.

Základní kombinace jsou komponovány aktuálně z 5-Fluorouracilu, Doxorubicinu a Cyclophosphamidu a při vysokém riziku jsou přidávány do kombinací taxany (docetaxel, paclitaxel) a počet cyklů je zvýšen ze 4-6 na 8.

Neoadjuvantní chemoterapie

Neoadjuvantní chemoterapie je indikována ve snaze o provedení downstagingu u hraničně konzervativně operabilních nádorů a u vysoce rizikových nemocných (negativní estrogenové a progesteronové receptory, HER 2 pozitivní, karcinomy s vysokým mitotickým indexem Ki 67, vysokým gradingem). Je indikována i ve snaze o devitalizaci tumoru s předpokladem rychlé odpovědi a s následným menším rizikem peroperační lokoregionální diseminace nádorových buněk. Podává se 4-8 cyklů chemoterapie eventuálně i s biologickou léčbou (s Herceptinem u HER-2 pozitivních karcinomů). Kombinace jsou shodné jako u konvenční adjuvantní chemoterapie.

Vliv SLNB na lokoregionální rekurenci

Nodální rekurence

Nodální rekurence závisí na přežití maligních buněk v lymfatických uzlinách nebo na jejich přesunu z okolí resekátu karcinomu při jejich přežití. Přežití buněk je minimalizováno dobře provedeným chirurgickým výkonem se SLNB a standardní adjuvantní onkologickou léčbou včetně radioterapie v indikovaných případech.

Při zavádění SLNB v různých modifikacích bylo upozorňováno na riziko zvýšení zejména nodální rekurence pro nevyjmutí metastatických LU i neaxilárních (falešná negativita SLNB). Toto se rozsáhlými studiemi uváděných v práci Glechner ⁴ nepotvrdilo.

Axilární rekurence

Pokud je SLNB s následnou komplexní terapií provedena standardně, lze u pacientek s negativními sentinelovými uzlinami bez axilární disekce lymfatických uzlin očekávat axilární rekurenci mezi 0 a 4.5 % při mediánu sledování 22-39 měsíců. A nověji dokonce pod 1 % ⁹.

Lokální rekurence

Lokální rekurence závisí na přežití maligních buněk v okolí resekátu a to závisí na vzdálenosti okrajů resekátu tumoru od ponechaných tkání (počet maligních buněk) a provedení radioterapie (zničení maligních buněk).

Závěr

Kontrola účinnosti metodiky SLNB je potřebná i po vyhodnocení iniciálního kontrolního souboru pacientů s provedenou ALND. Potřeba dalšího hodnocení kvality SLNB se selektivní ALND je vyvolána přijímáním dalších úprav metodiky podle postupně uveřejňovaných výsledků rozsáhlých studií. Kontrola dlouhodobé efektivity SLNB je realizovatelná výpočtem běžně používaných základních parametrů účinnosti komplexní terapie v onkologii. Je přitom ale nutné kriticky sledovat a posuzovat vlivy případných změn terapeutických postupů. Zejména účinnější chemoterapie a radioterapie může maskovat případné selhání nových modifikací metodiky SLNB.

V současné době se operace řízená výsledky SLNB s periareolární aplikací radiofarmaka u pacientek s karcinomem prsu v kombinaci s radioterapií jeví jako velmi efektivní, splňující požadavky na nodální kontrolu nemoci a při uplatnění standardního léčebného protokolu zabezpečuje dobré celkové výsledky komplexní onkologické léčby.

Za klíčové vlivy pro dosažení dobrých výsledků při péči o pacientky s časným karcinomem prsu přitom považujeme efektivní SLNB, následovanou dobře načasovanou, moderní agresivní chemoterapií v kombinaci s důslednou a cílenou indikací radioterapie.

Dodatek - popis jednotlivých pojmů

Konzervativní chirurgický výkon na prsu - (Breast conserving therapy, BCT) – zahrnuje parciální chirurgický výkon na prsu, který je následován ozářením prsu tak, aby byly zničeny zbývající maligní buňky v okolí resekátu. Cílem BCT je poskytnout kosmeticky akceptovatelný chirurgický výkon se stejným přežitím jako mastektomie a s nízkou rekurencí nádoru v léčeném prsu ⁸.

Rekurence/relaps je znovuobjevení se nádoru, který nebyl po léčbě patrný. Je definován jako první projev lokoregionální rekurence, kontralaterální nový karcinom prsu, vzdálená rekurence nebo úmrtí na karcinom prsu.

Lokální rekurence (Local recurrence, LR) je definovaná jako znovuobjevení se nádoru (který nebyl po léčbě patrný) v ipsilaterálním zachovalém prsu.

Regionální neboli nodální rekurence (Nodal recurrence, NR) označuje tumorózní postižení regionálních lymfatických uzlin obvykle ipsilaterální axilární nebo supraklavikulární uzliny, méně často infraklavikulární a/nebo uzliny z vnitřního mamárního řetězce.

Axilární rekurence (Axillary recurrence, AR) odpovídá nodální rekurenci vztažené pouze k ipsilaterálním axilárním uzlinám.

Lokoregionální znamená zaměřená na nádor a regionální lymfatické uzliny (uzliny v nejbližším okolí nádoru).

Lokoregionální rekurence (Locoregional recurrence, LRR) - rekurence, která se týká místa primárního nádoru a regionálních lymfatických uzlin.

Vzdálená rekurence (Distatnt recurrence, DR) vypovídá o rozšíření karcinomu (metastazování, diseminace) do dalších tkání nebo orgánů vzdálených od místa původního karcinomu.

Remise - je označováno období bez známek onemocnění po úspěšné léčbě, kdy pacient již netrpí žádnými příznaky. Po remisi může následovat relaps. Pokud se relaps neobjeví po dostatečně dlouhé době, lze hovořit o vyléčení (u nádorů většinou po 5 letech).

Celkové bezpříznakové přežití (Disease free survival, DFS) je čas od dosažení kompletní remise do relapsu onemocnění a zahrnuje všechny projevy relapsu/rekurence (viz výše) a je definováno jako první projev lokoregionální rekurence, kontralaterální nový karcinom prsu, vzdálená rekurence nebo úmrtí na karcinom prsu. Není možno stanovit u pacientů bez dosažení kompletní remise.

Celkové přežití (overall survival, OS) vychází z přežití pacienta měřené od data stanovení diagnózy do úmrtí na jakoukoliv i nenádorovou příčinu. OS udává šanci přežít ve skupině pacientů trpících nádorem. Ukazuje procento jedinců ve skupině, kteří pravděpodobně v daném časovém intervalu přežijí. 5leté přežití je určováno u řady nádorů, může odpovídat pravděpodobnosti vyléčení, u řady nádorů je významné až 10leté přežití.

Milan Šimánek

Oddělení nukleární medicíny Nemocnice Pelhřimov p. o., ČR

msimanek@hospital-pe.cz