Somatostatinová receptorová scintigrafie ^99mTc-EDDA/HYNIC-TOC první klinické zkušenosti v České republice

Úvod:
Cílem článku je představení analogu somatostatinu EDDA/HYNIC-TOC značeného ^99mTechneciem (Tektrotyd), který je v České republice dostupný od roku 2011. Radiofarmakum se používá k scintigrafické lokalizaci nádorů se somatostatinovými receptory.

Materiál a metoda:
Na Klinice nukleární medicíny a endokrinologie v Motole jsme od září 2011 dosud vyšetřili 18 pacientů. Jednalo se o 3 pacienty s medulárním karcinomem štítné žlázy (MTC), 12 pacientů s neuroendokrinním tumorem (NET) nebo karcinoidem, 2 pacienty s podezřením na přítomnost karcinoidu a 1 pacient byl indikován pro endokrinní orbitopatii. Protokol vyšetření zahrnuje celotělové snímání a tomografickou akvizici za 4 hodiny po aplikaci 700 MBq Tektrotydu. Za 1-2 hodiny po aplikaci doplňujeme SPECT břicha.

Výsledky:
Patologický nález jsme pozorovali u 6 pacientů. U všech pacientů byl nález ve shodě s jinými vyšetřovacími metodami. Zobrazení nadledvin jsme pozorovali u 10 vyšetřených. Nález nebyl interpretován jako patologie, vysvětlujeme si ho dosahovaným vyšším rozlišením a zlepšenou kvalitou obrazů. U 12 pacientů bylo vyšetření negativní.

Závěr:
^99mTc EDDA/HYNIC-TOC (Tektrotyd) může být alternativou k užití ¹¹¹In-DTPA-D-Phe1-octreotidu (Octreoscan) při vyšetřování nemocných s tumory exprimujícími somatostatinové receptory. Výhodou je větší dostupnost radiofarmaka, nižší radiační zátěž a vyšší kvalita zobrazení. K vyloučení falešně pozitivních nálezů v dutině břišní vzhledem k hepatobiliární exkreci je užitečné provádět dvě tomografická vyšetření břicha, přičemž první by mělo být provedeno mezi 1. a 2. hodinou po aplikaci.

Klíčová slova:
neuroendokrinní tumory, receptorová scintigrafie, somatostatin

Úvod

Neuroendokrinní tumory (NET) vznikají ze zvláštní populace buněk, které jsou disperzně rozloženy v celé řadě orgánů a tkání. Zlatým standardem funkčního zobrazení neuroendokrinních tumorů byla od roku 1989 scintigrafie pomocí ¹¹¹In-DTPA-D-Phe1-octreotidu (Octreoscan, ¹¹¹In-OCT) s predominantní vazebnou afinitou k receptorům subtypu 2, méně 5 a 3 ^1,2. Od roku 2011 je v České republice dostupný také ^99mTc-EDDA/HYNIC-TOC (Tektrotyd, ^99mTc-TOC), zatím jako neregistrovaný léčivý přípravek. Cílem našeho sdělení je informovat o prvních zkušenostech našeho pracoviště s tímto novým radiofarmakem.

Materiál a metoda

Na Klinice nukleární medicíny a endokrinologie v Motole jsme od září 2011 dosud vyšetřili 18 pacientů. Jednalo se o 3 pacienty s medulárním karcinomem štítné žlázy (MTC) po totální tyreoidektomii se zvýšenou hladinou kalcitoninu, 12 pacientů s histologicky nebo laboratorně prokázaným NET nebo karcinoidem, kteří byli indikováni k vyšetření v rámci předoperačního stagingu nebo v rámci sledování po operaci, dále 2 pacienti s podezřením na přítomnost karcinoidu pro elevaci kyseliny hydroxyindoloctové (HIAA). 1 pacient byl indikován pro endokrinní orbitopatii před zvažovanou léčbou analogy somatostatinu.

Při přípravě pacienta na vyšetření jsme doporučili den před vyšetřením příjem lehké stravy. V den vyšetření byli pacienti nalačno až do skončení první akvizice. Pokud pacient užíval analogy somatostatinu, vysadili jsme je 3 dny u krátkodobě působících (sandostatin) a 4-6 týdnů u dlouhodobě působících (somatulin). K snížení radiační zátěže jsme doporučili zvýšenou hydrataci v den aplikace radiofarmaka. Radiofarmakum jsme aplikovali o aktivitě 700 MBq. Vedlejší účinky po aplikaci se u našich pacientů nevyskytly. Vyšetření byla prováděna na gamakameře Symbia S a hybridní SPECT/CT kameře Symbia T firmy Siemens. Mezi 1. a 2. hodinou jsme zaznamenali statický planární snímek a tomografii břicha, celotělové vyšetření jsme snímali za 4 hodiny po aplikaci a doplnili jsme další tomografie (SPECT/CT) v rozsahu od baze lební po inquiny. Pro planární pětiminutové statické obrazy jsme použili matici 128x128, pro celotělové snímání matici 256x1024. Při tomografii jsme použili matici 128x128 s nastavením akvizičních parametrů na 128 projekcí, s trváním jedné projekce 15 sekund, detektory se pohybovaly po necirkulární orbitě. Data jsme rekonstruovali iterativně s korekcí na absorpci záření.

Výsledky

Fokální akumulaci radiofarmaka mimo oblasti s fyziologickým uptakem jsme považovali za abnormální a pozorovali jsme ji u 5 pacientů z 18 vyšetřených. U všech pacientů byl nález ve shodě s jinými vyšetřovacími metodami – 1 x karcinoid žaludku s verifikací biopsií, 1 x malobuněčný plicní tumor s verifikací biopsií, 3 nemocní s metastázami karcinoidu, s předchozím pozitivním průkazem ložisek pomocí ¹¹¹In-OCT, u jednoho z nich byla nalezena další ložiska v plicích pomocí ^99mTc-TOC, odstup mezi oběma vyšetřeními ale činil 6 měsíců (Obr.1, Obr. 2). Fokální záchyt radiofarmaka ve tkáni s fyziologickým uptakem (štítná žláza) jsme zjistili u 1 pacientky, i tento nález byl považován za pozitivní. Cytologicky byl nález suspektní z přítomnosti papilárního karcinomu a pacientka byla indikována k provedení totální tyreoidektomie. Zobrazení nadledvin jsme v našem souboru pozorovali u 10 vyšetřených. U 12 pacientů bylo vyšetření negativní, u 4 z nich bylo vyšetření indikováno pro elevaci biochemických hodnot (3 x kalcitonin u pacientů s MTC, 1 x HIAA u pacientky vyšetřované pro křečovité bolesti břicha), ostatní byli vyšetřováni v rámci stagingu bez podezření na recidivu a 1 pacient z neonkologické indikace. Všichni pacienti jsou nadále klinicky sledováni.

Diskuse

Nádorové buňky NET si zachovávají specifické funkční vlastnosti neuroendokrinních buněk, díky nimž je lze identifikovat. Kromě schopnosti secernovat různé látky a hormony k nim patří zvýšená exprese somatostatinových receptorů v buněčné membráně. Tyto receptory mohou být efektivně zobrazeny, pokud se na ně naváže vhodné radiofarmakum. Komplex receptor – radiofarmakum je internalisován buňkou a je akumulován ve vyšší koncentraci v nádorové buňce v porovnání s okolními tkáněmi. Vysílané gama záření je detekováno scintilačním krystalem ve skenerech typu SPECT-PET/CT, a proto se toto vyšetření nazývá somatostatinová receptorová scintigrafie (Obr. 3). Je známo pět subtypů somatostatinových receptorů (sstr 1 - sstr 5, sstr 2A, 2B), jejich incidence v NET je odlišná (Tab. 1). Somatostatin se váže na všechny subtypy, pro krátký biologický poločas (1-2 minuty) nemůže být při scintigrafii využit. Proto byly připraveny syntetické analogy somatostatinu, které dosahují vyšší stability, liší se ale vazebnou afinitou k jednotlivým subtypům receptorů. Senzitivita vyšetření pomocí ¹¹¹In-OCT je dle literárních údajů vysoká (85-95 %) pro detekci karcinoidu a gastroenteropankreatických neuroendokrinních tumorů (GEP-NET), dříve uváděných jako glukagonom, vipom, gastrinom, nižší pro insulinom (25-60 %) kvůli nízké incidenci somatostatinových receptorů subtypu 2. Senzitivita vyšetření klesá s nižší velikostí ložisek, u tumorů menších než 2 cm činila senzitiva 35 % ³. Známou nevýhodou vyšetření je vysoká energie záření gama, kterou izotop ¹¹¹In emituje při radioaktivní přeměně, z které se odvíjí suboptimální kvalita zobrazení a vyšší radiační zátěž pro pacienta i jeho okolí (při aplikaci 110 MBq je to 13 mSv, při aplikaci 220 MBq, která je nutná pro SPECT zobrazení, je to 26 mSv). Proto byla snaha připravit analogy somatostatinu, které by mohly být značeny jinými izotopy, pro gamakamery optimálně techneciem (^99mTc). V roce 2000 představil Decristoforo nové radiofarmakum EDDA/HYNIC-TOC značené ^99mTc, s vazebnou afinitou k somatostatinovým receptorům subtypu 2, méně 5 a 3. Prokázal, že biodstribuce a kinetika byla obdobná jako u ¹¹¹In-OCT, radiofarmakum vykazovalo uptake v tumoru již za 15 minut po podání, za 4 hodiny bylo dosaženo nejvyššího poměru mezi ložiskem a tělním pozadím a uptake v tumoru přetrvával ještě za 20 hodin ⁴.

Další možností značení analogů somatostatinu je použití ⁶⁸gallia (Ga) a jeho detekce pomocí pozitronové emisní tomografie. ⁶⁸Ga je dceřiný prvek získaný z generátoru ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga. ⁶⁸Germanium (Ge) má dlouhý poločas přeměny 270 dnů, ⁶⁸Ga ⁶⁸ minut. Aplikace těchto vyšetření je limitována na PET centra a v České republice jsou zatím nedostupná.

Somatostatinová receptorová scintigrafie s ^99mTc-TOC je stejně jako ¹¹¹In-OCT metodou první volby pro funkční zobrazení karcinoidu a gastroenteropankreatických neuroendokrinních nádorů jak v rámci pátrání po primárním tumoru, tak poskytuje informaci o přítomnosti metastáz. Průkaz vazby na receptory zároveň slouží k ověření účinnosti léčby analogy somatostatinu. Gabriel a kol. stanovil senzitivitu ^99mTc-TOC a ¹¹¹In-OCT ve skupině 41 nemocných s histologicky prokázaným nebo biologicky a klinicky suspektním NET na 75 % pro ^99mTc-TOC a 58 % pro ¹¹¹In-OCT. U 32 pacientů byl nález shodný (78 %), u 9 odlišný (22 %). 6 falešně negativních výsledků (14,6 %) bylo registrováno při vyšetření pomocí ¹¹¹In-OCT. Dva falešně pozitivní výsledky byly zaznamenány při vyšetření pomocí ^99mTc-TOC a byly způsobeny nespecifickým uptakem ve střevech. K vyloučení falešně pozitivních nálezů v dutině břišní proto autoři navrhli rozšířit protokol vyšetření o snímání břicha již mezi 1. a 2. hodinou po aplikaci, neboť uptake radiofarmaka v tumoru je rychlý a umožňuje jeho časné zobrazení ⁵. Tento postup se osvědčil i na našem pracovišti. Mezi 1. a 2. hodinou provádíme statický snímek a tomografii břicha, další tomografické vyšetření je opakováno po 4-6 hodinách. Jen ložiska zobrazená v časné fázi beze změny lokalizace v čase jsme považovali za pozitivní (Obr. 4). Navíc u všech 18 pacientů byla po 4 hodinách od aplikace dutina břišní hůře přehledná pro přítomné vyloučené radiofarmakum v gastrointestinální oblasti.

Vyšetření může být dále indikováno u pacientů s podezřením na přítomnost adenomů hypofýzy, především hormonálně aktivních, k průkazu metastáz medulárního karcinomu štítné žlázy, feochromocytomu, paragangliomu, neuroblastomu. Další nádory, které exprimují somatostatinové receptory, jsou karcinomy prsu, prostaty, plic, maligní melanomy, lymfomy, sarkomy, světlobuněčné karcinomy ledvin, diferencované karcinomy štítné žlázy, astrocytomy, meningeomy (Tab. 2). Kontraindikací vyšetření je gravidita, relativní kontraindikací laktace. Aplikovaná aktivita se pohybuje v rozmezí 370-925 MBq, obvykle je podáno 700 MBq, což jsme použili i v naší studii. Efektivní dávka po podání 700 MBq činí přibližně 4 mSv. Po aplikaci si může vzácně pacient stěžovat na bolesti hlavy nebo břicha. Tyto vedlejší účinky jsme u našich pacientů nepozorovali.

K fyziologickému nálezu patří zobrazení jater, sleziny a ledvin a vyloučené radiofarmakum ve žlučníku, v kličkách střevních a v močovém měchýři. Na tomografických řezech může být patrná mírná akumulace radiofarmaka v hypofýze a nadledvinách. V literatuře se zobrazení nadledvin dosud neuvádělo, ačkoliv patří k orgánům exprimujícím somatostatinové receptory ⁶. S vizualizací predilekčně levé nadledviny jsme se v našem souboru setkali u 10 vyšetřených, u žádného z nich vyšetření nebylo indikováno pro podezření na feochromocytom a nebyl přítomen abnormální morfologický nález v této oblasti (Obr. 5). Tento jev si vysvětlujeme dosahovaným vyšším rozlišením a zlepšenou kvalitou obrazů. Zobrazení štítné žlázy je preferenčně způsobeno specifickou vazbou na somatostatinové receptory spíše než přítomností volného ^99mTc. V takovém případu jsme pak pozorovali mírnou difuzní akumulaci ještě navíc v žaludku, ve slinných a slzných žlázách. Fokální záchyt radiofarmaka ve štítné žláze u jedné pacientky byl verifikován histologicky po provedení totální tyreoidektomie, kdy bylo prokázáno ložisko 5 mm odpovídající mikrokarcinomu štítné žlázy.

Závěr

^99mTc-TOC může být alternativou k užití ¹¹¹In-OCT při vyšetřování nemocných s tumory exprimujícími somatostatinové receptory. Výhodou je větší dostupnost radiofarmaka, nižší radiační zátěž a vyšší kvalita zobrazení. Větší komfort pro vyšetřované přináší zkrácení akvizičního protokolu na jeden den. K vyloučení falešně pozitivních nálezů v dutině břišní vzhledem k hepatobiliární exkreci je užitečné provádět dvě tomografická vyšetření břicha, přičemž první by mělo být provedeno mezi 1. a 2. hodinou po aplikaci. K posouzení prospěšnosti ^99mTc-TOC vyšetření je třeba provést více vyšetření u odlišných tumorů s vysokou denzitou somatostatinových receptorů a získat více klinických dat.

Kateřina Táborská

Klinika nukleární medicíny a

endokrinologie 2. LF UK a FN Motol

katerina.taborska@fnmotol.cz