Současné možnosti léčby monogenních syndromů periodických horeček – úloha inhibitorů interleukinu 1

Overview

Monogenní syndromy periodických horeček představují heterogenní skupinu autoinflamatorních onemocnění zahrnující syndromy, jako jsou periodické horečky asociované s kryopyrinem (CAPS), receptorem pro tumor nekrotizující faktor (TRAPS), deficitem mevalonátkinázy (MKD/HIDS) a familiární středomořská horečka (FMF). Navzájem se odlišují patogenezí, klinickými projevy a závažností. Klíčovou roli u všech těchto syndromů ovšem hrají cytokiny z rodiny interleukinu 1 (IL-1). Inhibice zmíněných cytokinů, především IL-1, tak hraje zásadní roli v jejich léčbě.

V současnosti je k dispozici řada léčivých přípravků, které se liší strukturou, mechanismem působení, účinností a spektrem nežádoucích účinků. Mezi nejdostupnější patří anakinra, kanakinumab a rilonacept. Zároveň však probíhá řada klinických hodnocení s jinými velmi nadějnými léčivy, například gevokizumabem, tadekinigem alfa či tranilastem. V následujícím přehledu přinášíme nový pohled na účinnost a bezpečnost inhibitorů IL-1, který poskytly výsledky recentních klinických studií.

Klíčová slova:

kanakinumab – anakinra – interleukin-1 – monogenní syndromy periodických horeček – CAPS – rilonacept

ÚVOD

Autoinflamatorní onemocnění (AIO) představují heterogenní skupinu vzácných chorob, která je charakterizovaná chronickými nebo recidivujícími zánětlivými stavy. Na rozdíl od autoimunitních chorob dochází k dysregulaci imunitního systému na úrovni vrozené imunity (1). AIO se typicky projevují v časném dětství, ale mohou se manifestovat i s opožděným nástupem. Vzhledem k raritnímu výskytu a široké diferenciální diagnostice může docházet k významnému zpoždění stanovení správné diagnózy s následným negativním dopadem na prognózu onemocnění (2).

Etiologie AIO může být monogenní, ale i multifaktoriální s polygenní dědičností. Monogenní AIO zahrnují především syndromy periodických horeček – syndromy periodických horeček asociovaných s kryopyrinem (CAPS – cryopyrine-associated periodic fever), s receptorem pro tumor nekrotizující faktor (TRAPS – tumor necrosis factor receptor-associated periodic fever), deficitem mevalonátkinázy (MKD/HIDS – mevalonat kinase deficiency/hyper IgD syndrome) a familiární středomořskou horečku (FMF – familial mediterranean fever). CAPS a TRAPS jsou typicky autosomálně dominantně dědičná onemocnění, zatímco MKD/HIDS a FMF vykazují autosomálně recesivní způsob dědičnosti.

Klinické projevy zahrnují vedle recidivujících horeček také zánětlivé postižení kůže, synovie, perikardu, ale i postižení gastrointestinálního traktu (GIT) či centrálního nervového systému (CNS) (3, 4). K nejzávažnějším komplikacím pak patří sekundární amyloidóza, která se rozvíjí ve 2–25 % případů (5). Monogenní AIO sdílejí řadu patofyziologických rysů i klinických projevů s polygenními AIO, zahrnující např. systémovou juvenilní idiopatickou artritidu nebo Stillovu chorobu s manifestací v dospělosti. Pro všechna tato onemocnění je typická nadprodukce prozánětlivých cytokinů z rodiny IL-1. Inhibitory IL-1 proto představují racionální a velmi efektivní léčebnou modalitu (6, 7).

CYTOKINY RODINY IL-1

Cytokiny IL-1 jsou klíčové pro správnou funkci imunitního systému. Jednotlivé cytokiny se vážou na specifické receptory, čímž spouštějí kaskádu dějů zahrnující aktivaci a regulaci širokého spektra buněk imunitního systému. Dosud bylo identifikováno celkem 11 cytokinů patřících do rodiny IL-1 (IL-1α, IL-1β, IL-1Ra, IL-18, IL-33, IL-36α, IL-36β, IL-36Ra, IL-37, IL-38). Většinu z nich aktivuje systém kaspáz 1, 3 a 7, které štěpí jejich neaktivní prekurzory na biologicky aktivní formy. Samotné kaspázy jsou pak aktivovány multiproteinovými oligomerickými komplexy, tzv. inflamasomy (v případě kaspázy 1) a apoptosomy (kaspáza 3 a 7), v odpovědi na širokou škálu stimulů (obr. 1). Hlavním efektorovým mechanismem těchto cytokinů je výrazná prozánětlivá odpověď zprostředkovaná adaptorovým proteinem MyD88 (myeloid differentiation factor 88) a transkripčním faktorem NFkB (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells) (8, 9) (obr. 2). Nicméně některé cytokiny z rodiny IL-1 (IL-1Ra, IL-36Ra, IL-37, IL-38) vykazují i protizánětlivý účinek (obr. 3). Úloha prozánětlivého účinku IL-1 jako klíčového patogenetického mechanismu byla potvrzena u řady onemocnění včetně AIO (10).

INHIBITORY CYTOKINŮ IL-1

V současnosti jsou ke klinickému použití schváleny tři inhibitory IL-1, liší se strukturou, mechanismem účinku, efektivitou v léčbě jednotlivých AIO i spektrem nežádoucích účinků (NÚ). Anakinra (ANA) je strukturálně rekombinantní forma IL-1Ra (receptorový antagonista). Hlavním mechanismem účinku je zabránění vazbě IL-1α a IL-1β na receptor IL-1. ANA tak má úlohu kompetitivního antagonisty. Kanakinumab (CAN) je monoklonální protilátka, která specificky váže IL-1β, čímž brání jeho vazbě na receptor IL-1. Rilonacept (RILO) má úlohu solubilního receptoru, který preferenčně váže IL-1β, ale má schopnost snižovat účinek i IL-1α. Všechny 3 mechanismy účinku vedou k snížení prozánětlivé odpovědi u chorob s dominantní úlohou cytokinů IL-1. Zatímco ANA a CAN byly schváleny k terapeutickému použití Evropskou lékovou agenturou (EMA), RILO je dostupný pouze ve Spojených státech amerických (11, 12). Inhibice IL-1 u monogenních AIO byla doporučena jako stěžejní terapeutický přístup i evropskou iniciativou SHARE (Single Hub and Access Point for Pediatric Rheumatology in Europe) (13, 14).

Probíhá ale i řada klinických hodnocení s jinými velmi nadějnými léčivy. Gevokizumab, blokující monoklonální protilátka, která snižuje afinitu IL-1β k signálnímu komplexu IL-1RI/IL-1RAcP (15). Tadekinig alfa je lidský rekombinantní protein, který aktivně váže IL-18, a tím zabraňuje jeho vazbě na receptor. Použití tadekinigu alfa se předpokládá především u život ohrožujících stavů, jako je makrofágy aktivující syndrom (MAS) (16). Tranilast, který působí jako inhibitor histaminoliberace mediované IgE, má významný vliv i na NLRP3 (nucleotide-binding oligomerization domain, leucine rich repeat and pyrin domain containing 3) – strukturální součást inflamasomu, jež má zásadní úlohu v aktivaci kaspázy 1, a tedy i IL-1β (17). Dapansutril patří k nejnovějším přímým inhibitorům NLRP3 k perorálnímu použití a v současnosti je klinicky testován v léčbě dny a autoimunitní encefalitidy. Předpokládá se ale i jeho potenciál v terapii AIO (18, 19). Mezi další slibné molekuly s přímými inhibičními účinky na NLRP3 inflamasom patří diacerein, inzomelid nebo molekula MCC950 (20–22).

V následujícím přehledu uvádíme výsledky klíčových a nejnovějších klinických hodnocení sledujících účinnost a bezpečnost léčby inhibitory IL-1 zahrnující ANA, RILO a CAN u onemocnění CAPS, TRAPS, FMF a MKD/HIDS. Zahrnuty byly pouze písemné a recenzované zprávy publikované v angličtině v indexovaných mezinárodních časopisech a databázích Medline/PubMed, Scopus a Web of Science. Autoři postupovali podle navrhovaných pokynů pro přípravu biomedicínského narativního přehledu (23).

CAPS

CAPS představují celkem 3 klinické jednotky lišící se navzájem klinickými projevy a závažností: FCAS (familial cold autoinflammatory syndrome), MWS (Muckle-Wells syndrome) a nejzávažnější forma CINCA/NOMID (chronic infantile neurological cutaneous and articular syndrome/neonatal onset multisystem inflammatory disease).

FCAS je typicky spojen s horečkou, kožními projevy, muskuloskeletálními projevy zahrnující myalgie a artralgie, konjunktivitidou. Tyto symptomy obvykle spouští expozice chladu. MWS je vzácné onemocnění charakterizované též výskytem periodických horeček a urtikariálním exantémem. Typická je pro něj ale i progresivní senzorineurální hluchota a renální amyloidóza (24, 25).

CINCA/NOMID se pojí s nejzávažnějším fenotypem, který představuje triáda symptomů: urtikariální exantém, artropatie a postižení CNS zahrnující chronickou aseptickou meningitidu, která může vést až k atrofii mozkové tkáně a senzorineurální hluchotě (26). K typickým projevům patří i kraniofaciální dysmorfie – prominující čelo a sedlovitý nos. Patofyziologicky jsou syndromy ze skupiny CAPS asociovány s mutací v genu NLRP3 vedoucí k nadprodukci IL-1β (27).

Anakinra

Ačkoliv použití ANA u syndromů CAPS nebylo na rozdíl od CAN a RILO posuzováno v randomizovaném klinickém hodnocení, několik otevřených studií potvrdilo její účinnost i bezpečnost jak u nejtěžších forem CAPS (CINCA/NOMID), tak u MWS. Goldbach-Mansky et al. popsali ústup nebo zmírnění všech sledovaných symptomů (horečka, vyrážka, bolest hlavy, kloubů a zvracení) u všech pacientů (n = 18). Odpověď na léčbu byla patrná již v průběhu několika dní od jejího zahájení. U šesti pacientů došlo i ke zlepšení sluchu, u devíti pak užívání ANA progresi sluchového postižení zastavilo (hodnoceno po 6 měsících léčby). V průběhu studie byla u 11 pacientů terapie ANA přerušena. U 10 z nich došlo k relapsu onemocnění v intervalu 2,5–7 dnů (medián 5 dní). Po znovuzahájení terapie bylo opět rychle dosaženo klinické odpovědi, která přetrvávala i po 6 měsících (28).

Podobně slibných výsledků bylo docíleno i v klinické studii s 12 pacienty s MWS. Pokles klinické aktivity (DAS-MWS < 10, disease activity score) byl pozorován u všech. Významný dopad měla terapie i na normalizaci sledovaných laboratorních parametrů – FW (11 z 12), CRP (5 z 11), krevní obraz (11 z 12). Jako slibný marker aktivity onemocnění byl hodnocen i sérový protein S100A12. Efekt terapie u naprosté většiny pacientů přetrvával po celou dobu studie (5–14 měsíců, medián 11) (29).

Na bezpečnost ANA u CAPS se soustředila studie sledující kohortu 43 pacientů po dobu 5 let. Celková incidence nežádoucích příhod činila 7,7 pacientoroků. Žádný jednotlivý typ nežádoucí příhody nepřesáhl 0,8 pacientoroků. Nejčastěji uváděné nežádoucí příhody (bolesti hlavy nebo kloubů) souvisely s aktivitou základního onemocnění. Z ostatních dominovaly především lokální reakce v místě aplikace, které se objevovaly v prvních měsících léčby. Incidence nežádoucích příhod nebyla ovlivněna eskalací léčby. Závažné nežádoucí příhody byly popsány u 14 pacientů, jednalo se především o infekční komplikace (např. pneumonie či gastroenteritida). Všechny tyto příhody odezněly v průběhu sledování a žádná z nich nevedla k permanentnímu ukončení léčby (30).

Kanakinumab

Efektivita a bezpečnost použití CAN v léčbě pacientů s CAPS již byla potvrzena v rámci randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie. Koné-Paut et al. hodnotili účinek CAN u 35 osob s CAPS. U 89 % (31) nemocných došlo v 8. týdnu otevřené fáze (1. část) k vymizení příznaků nebo alespoň dosažení minimální aktivity onemocnění (hodnoceno PGA – physician global assessment) a současně normalizaci zánětlivých parametrů (C-reaktivní protein [CRP] a/nebo sérový amyloid A [SAA]). V následující dvojitě zaslepené placebem kontrolované fázi (2. část) tato odpověď přetrvávala u všech, kteří pokračovali v léčbě (15 z 15). Naopak ve skupině s placebem došlo ke ztrátě účinnosti u 75 % (12 z 16). Odpovědi však tito pacientů znovu dosáhli krátce po obnovení léčby (3. část). Celkově bylo docíleno minimální aktivity onemocnění nebo remise u téměř 97 % pacientů (30 ze 31). Terapie měla také významný dopad na kvalitu života pacientů. Mimo tradičních parametrů zánětlivé odpovědi, jako jsou CRP a SAA, odrážela úroveň aktivity onemocnění i hladina IL-6. Závažné nežádoucí účinky byly pozorovány pouze u dvou pacientů (31).

Podobné výsledky získali v jiné randomizované studii Lachman et al. V počáteční otevřené fázi (část 1) dosáhlo okamžité odpovědi, definované jako minimální aktivita onemocnění nebo remise (hodnoceno pomocí PGA) a normální hodnoty zánětlivých parametrů (CRP a SAA), 97 % (34 z 35) pacientů již po jedné dávce CAN do 24 hodin. Ve dvojitě zaslepené fázi (2. část) pak všech 15 pacientů pokračujících v léčbě zůstalo v remisi (24. týden). Naopak ve skupině s placebem došlo k relapsu onemocnění u 81 % (13 ze 16), ke vzplanutí onemocnění došlo v průběhu 100 dnů (medián) po vysazení léčby. Následně všichni pacienti vstoupili do otevřené fáze (3. část), na jejímž konci (48. týden) remise přetrvávala u 97 % všech pacientů (30 ze 31). Během studie nebyly, překvapivě, hlášeny žádné reakce v místě aplikace (32).

Rilonacept

Jednu z prvních randomizovaných, placebem kontrolovaných klinických studií s RILO v léčbě CAPS provedli Hoffman et al. Zařazeno bylo celkem 47 pacientů s CAPS. Na konci 1. části (6. týden) došlo u 84 % pacientů v aktivně léčené skupině k signifikantnímu zlepšení klinických projevů (hodnoceno pomocí DHAF) ve srovnání s placebem (pokles o 2,6 bodu/84 % vs. 0,3 bodu/13 %; p < 0,0001) spolu s normalizací laboratorních zánětlivých parametrů (CRP a SAA). Účinnost doložily i výsledky 2. části studie, kde odpověď přetrvávala ve skupině léčené RILO, zatímco u většiny pacientů ve skupině s placebem došlo ke zhoršení příznaků onemocnění. Nejčastějšími nežádoucími příhodami byly lokální reakce a infekce dýchacích cest (33).

TRAPS

TRAPS je autosomálně dominantní onemocnění způsobené mutací genu TNFRSF1A kódujícího receptor 1 pro tumor nekrotizující faktor (TNF-R1). Onemocnění se typicky manifestuje ve 3 letech života, přesto byly hlášeny případy nástupu i v 6. dekádě. Klinicky je TRAPS charakterizován dlouhotrvajícími a opakovanými epizodami horečky a zánětu, které postihují většinou kůži, GIT, serózy, klouby, svaly a oči (34).

Ataky choroby zpočátku dobře reagují na systémové glukokortikoidy (GK), odpověď však v průběhu času rychle klesá. Pokud není onemocnění dlouhodobě pod kontrolou, může vést k rozvoji sekundární amyloidózy (35). Podobně jako u CAPS byla v patogenezi tohoto onemocnění popsána významná role IL-1, a proto se blokáda IL-1 stala důležitou možností léčby TRAPS (36, 37).

Anakinra

První důkazy o účinnosti ANA u pacientů s TRAPS pocházejí již z roku 2008. V pilotní otevřené studii Gattorno et al. hodnotili účinnost a bezpečnost ANA u 5 pacientů s TRAPS. Léčba byla podávána všem po dobu 15 dnů, poté byla ukončena. Po podání ANA se dostavila promptní reakce na terapii a úplně vymizely projevy onemocnění, též poklesly zánětlivé parametry. Po ukončení léčby došlo u všech pacientů ke vzplanutí nemoci do několika dnů (3–8), opětovným nasazením bylo ihned znovu dosaženo adekvátní kontroly, která trvala po celou dobu klinického hodnocení (4–20 měsíců, medián 11,4). Jedinými pozorovanými nežádoucími příhodami byly kožní projevy (vyrážka, bolest a svědění), které se objevily během 1. týdne léčby (38).

Kanakinumab

Jediná randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická studie zaměřená na hodnocení účinnosti kanakinumabu u pacientů s TRAPS byla dokončena v červenci 2017. Do studie byly zařazeny i další skupiny pacientů, viz dále de Benedetti et al. (39). V současnosti neexistují žádné jiné randomizované klinické studie s inhibitory IL-1 u pacientů s TRAPS.

FMF

Jedná se o dědičné autoinflamatorní onemocnění s nejvyšší prevalencí mezi monogenními AIO, převážně autosomálně recesivní. Charakterizují ho opakované epizody horečky a polyserozitidy. Epizody horečky často doprovázejí bolesti břicha v důsledku peritoneálního dráždění a muskuloskeletální postižení včetně artritidy a myalgií. Artritida je obvykle přítomna u přibližně 70 % pacientů, a to ve formě přechodné neerozivní monoartritidy postihující velké klouby. Přechod do chronicity je pozorován pouze u omezeného počtu pacientů (40, 41). Intervaly mezi epizodami horečky se u každého jednotlivce liší a mohou trvat týdny až roky. Velmi často dochází k rozvoji dlouhodobých komplikací. Mezi nejzávažnější patří především sekundární amyloidóza, která v některých případech může vést až k selhání ledvin (42).

Patogeneze FMF zůstává do značné míry neznámá. Gen MEFV asociovaný s FMF kóduje pyrin, mutace v MEFV tak vede k nekontrolované aktivaci inflamasomu a produkci IL-1 (43).

Terapie FMF sleduje především dva hlavní cíle: prevenci atak a potlačení chronického zánětu doprovázeného zvýšením SAA. Podle doporučení Evropské ligy proti revmatismu (EULAR) je blokáda IL-1 indikována zejména u pacientů, kteří dostatečně nereagují na léčbu kolchicinem. Přes vysokou účinnost byla rezistence vůči kolchicinu popsána přibližně u 5–10 % pacientů s FMF. Mechanismy, které k ní vedou, zatím nejsou známy. Další problém omezující užívání kolchicinu představuje také intolerance, hlášená u 2–5 % pacientů, zejména v důsledku gastrointestinálních NÚ (44, 45). Neadekvátní odpověď na kolchicin byla popsána u různých autoinflamatorních poruch (46, 47), a proto léčba pacientů s FMF rezistentních na kolchicin zůstává výzvou, přičemž blokáda IL-1 představuje slibnou možnost managementu této choroby.

Anakinra

Na hodnocení efektivity ANA u pacientů rezistentních vůči kolchicinu byla zaměřena randomizovaná, placebem kontrolovaná studie, již provedli Ben-Zvi et al. ANA byla dobře snášena a projevila větší účinnost než placebo. Pacienti na aktivní léčbě udávali menší počet atak ve srovnání s pacienty na placebu (1,7 vs. 3,5 za měsíc; p = 0,037), terapie významně ovlivňovala i aktivitu v kloubní doméně (0,8 vs. 2,1 ataky za měsíc; p = 0,005) a kvalitu života (VAS 7,7 vs. 4,2; p = 0,045). V žádné skupině nebyly hlášeny závažné nežádoucí příhody. Jejich incidence se mezi skupinami významně nelišila. Převládaly především gastrointestinální (66 %), muskuloskeletální (41,7 %) a lokální (41,7 %) komplikace spolu s bolestmi hlavy (50 %) (48).

Kanakinumab

CLUSTER je jedna z nejvýznamnějších studií prokazující efektivitu u pacientů s FMF rezistentní na kolchicin. Studie byla rozdělena do 4 částí (1. screeningová, 2. randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, 3. otevřená, 4. extenze studie). Recentně byly publikovány výsledky 4. části, do níž bylo zahrnuto celkem 60 pacientů. Po dobu studie (72 týdnů) se u většiny pacientů (58 %, 35 z 60) neobjevila žádná ataka onemocnění, případně se vyskytla nejvýše jedna (38 %, 23 z 60). Incidence vzplanutí onemocnění (59 %, 26 z 44 vs. 57 %, 9 z 16) se mezi jednotlivými dávkovacími režimy významně nelišila (kumulativní dávka CAN < 2700 mg vs. ≥ 2700 mg). Léčba byla spojena i se snížením hladin CRP a SAA. Incidence nežádoucích příhod dosáhla 1,53/100 pacientodnů, přibývalo jich s kumulativní dávkou. K nejvýznamněji zastoupeným nežádoucím příhodám patřily především infekce a symptomy spojené s aktivitou onemocnění. Závažné nežádoucí příhody byly popsány u 25 % pacientů (11 z 44) (49).

Nejnovější údaje týkající se anti-IL-1 léčby reflektující reálnou klinickou praxi poskytla analýza dat z registru HELIOS. Hodnotila výsledky u 40 pediatrických pacientů s FMF rezistentních na kolchicin, kteří byli léčeni ANA a CAN. ANA byla použita jako 1. linie při inhibici IL-1 u všech pacientů. U 85 % (34 z 40) byla podávána nepřetržitě, u 15 % (6 z 40) pouze při relapsu (on demand). Přes polovinu (55 %, 22 z 40) nemocných však bylo nutné z důvodu intolerance nebo nízké účinnosti ANA převést na CAN (medián 9,5 měsíce od zahájení terapie). Celkově na konci sledování 6 pacientů užívalo ANA a 28 osob CAN. Anti-IL-1 léčba vedla k významnému poklesu hladin CRP a snížení frekvence vzplanutí. Nejčastějšími nežádoucími příhodami byly lokální reakce. Vyskytly se u 11 pacientů léčených ANA, což odpovídá vyššímu výskytu pozorovanému také v jiných studiích bez ohledu na indikaci. Všichni tito pacienti museli být převedeni na CAN. Další hlášené nežádoucí příhody zahrnovaly infekce, leukopenie a trombocytopenie (50).

Rilonacept

První randomizovanou, placebem kontrolovanou studii hodnotící účinnost a snášenlivost RILO u pacientů s FMF provedli Hashkes et al. V jejím rámci bylo 14 pacientů s FMF rezistentních na kolchicin nebo s intolerancí kolchicinu rozděleno do 4 skupin s různými sekvencemi podávání RILO – placebo. Celkově více než polovina pacientů reagovala na aktivní léčbu, u těchto pacientů počet atak onemocnění za měsíc významně poklesl z 3,3 na 0,77 na rozdíl od skupiny užívající placebo (2,0). Délka trvání atak však zůstala nezměněna. Rovněž nebyly zjištěny žádné rozdíly mezi základními charakteristikami respondérů a nonrespondérů. Celkem bylo hlášeno 9 závažných nežádoucích příhod, 7 z nich souviselo s aktivitou onemocnění a vyskytlo se u nonrespondérů. Zbývající dvě události představovaly infekce dýchacích cest. Většina nežádoucích příhod měla charakter lokálních reakcí (51).

MKD/HIDS

Autosomálně recesivní onemocnění označované MKD/HIDS souvisí s mutacemi v genu MVK kódujícím mevalonátkinázu a přímo spojeném s biosyntézou cholesterolu a izoprenoidů. Nástup onemocnění přichází typicky během prvního roku života a je charakterizován opakujícími se horečkami (každých 4–6 týdnů), obvykle trvajícími od 3 do 7 dnů. Klinické příznaky mohou sahat od mírnějších až po nejzávažnější projev zvaný mevalonová acidurie, která je spojena s mentálním postižením. Febrilní epizody doprovázejí například bolesti břicha, průjem, zvracení, artralgie, lymfadenopatie, kožní léze a aftózní ulcerace v ústech. Relapsy jsou často vyvolány očkováním, infekcemi, emočním stresem, traumatem nebo chirurgickým zákrokem. Patofyziologicky dochází ke zvýšené produkci kyseliny mevalonové a aktivaci malých GTPáz, což vede k nadměrné expresi IL-1. Proto může být krátkodobá blokáda IL-1 užitečná pro prevenci vzplanutí choroby (52, 53).

Anakinra

Van der Hilst et al. analyzovali odpověď na různé terapeutické modality na souboru 103 pacientů z mezinárodního registru HIDS. U pacientů léčených konvenčními terapeutiky, jako jsou methotrexát, azathioprin, sulfasalazin, takrolimus, dapson, intravenózní imunoglobuliny, cimetidin, ranitidin a kolchicin, nebyla pozorována žádná odpověď, případně se dostavila velmi omezená. Větší míra odpovědi byla zjištěna u pacientů léčených vysokými dávkami glukokortikoidů (24,4 %), nicméně na podávání ANA nebo etanercept odpovědělo až 80 % užívajících tyto látky. Při nedostatečné účinnosti ANA byla zaznamenána dobrá odpověď na etanercept a naopak (54).

Kanakinumab

Randomizovaná placebem kontrolovaná klinická studie, kterou provedli de Benedetti et al., tvořila jednu z klíčových studií hodnotících účinnost a bezpečnost CAN u širokého spektra autoinflamatorních onemocnění: 63 pacientů mělo FMF, 72 MKD a 46 TRAPS. Byla rozdělena do několika částí (1. fáze – screeningová, 2. a 3. fáze – randomizované, placebem kontrolované). V 16. týdnu (2. fáze) byl podíl pacientů vystavených CAN v dávce 150 mg každé 4 týdny, kteří dosáhli úplné odpovědi, významně větší než ve skupině s placebem (při FMF: 61 vs. 6 %, p < 0,001; při MKD: 35 vs. 6 %, p = 0,003; při TRAPS: 45 vs. 8 %, p = 0,006). Míra odpovědi u pacientů, kteří plně nereagovali na nižší dávce CAN, narůstala po zvýšení (300 mg každé 4 týdny). Eskalace dávky vedla k úplné odpovědi u 71 % pacientů s FMF, 53 % pacientů s MKD a 73 % pacientů s TRAPS. Všichni respondéři ve skupině s FMF, 82 % respondérů s MKD a 83 % respondérů s TRAPS si dále udržovali odpověď na CAN i v prodloužených intervalech až 8 týdnů (3. fáze). Nejčastější hlášené nežádoucí příhody tvořily infekce, 12 z nich bylo hodnoceno jako závažné, ale všechny vymizely bez následků. Nebyly zaznamenány žádné oportunní infekce, případy tuberkulózy ani úmrtí (39). Na základě těchto významných a přesvědčivých výsledků byl CAN schválen pro léčbu FMF, MKD a TRAPS.

ZÁVĚR

Dysregulace rodiny cytokinů IL-1 vede k rozvoji mnoha poruch, jako jsou monogenní formy AIO zahrnující syndromy periodických horeček – CAPS, FMF, TRAPS a MKD/HIDS. Významný terapeutický účinek inhibitorů IL-1 při léčbě AIO podtrhuje klíčovou roli cytokinů IL-1 v patogenezi těchto chorob. V poslední době se tak inhibitory IL-1 staly průlomovou součástí léčby AIO. V tomto přehledu shrnujeme recentně publikované dostupné důkazy o účinnosti blokády IL-1 u monogenních AIO. Zahrnuty byly především randomizované klinické studie a studie založené na analýze registrů reflektující reálnou klinickou praxi.

Terapie inhibitory IL-1 vede ke snížení aktivity onemocnění a přispívá ke snížení nebo vysazení jiné léčby (např. nesteroidních antirevmatik, glukokortikoidů nebo kolchicinu), jejíž dlouhodobé užívání je limitováno především výskytem nežádoucích příhod. Většina výše zmíněných studií prokázala, že časná blokáda IL-1 může dramaticky změnit průběh onemocnění, zlepšit kvalitu života pacientů s AIO a zabránit relapsům. Kromě dosažení klinické odpovědi bylo ve většině studií patrné snížení laboratorních zánětlivých parametrů, jako jsou CRP, FW a SAA, spolu s dalšími nadějnými markery, např. proteiny S100 (S100A12, kalprotektin), jež představují cenný nástroj pro sledování aktivity onemocnění. Inhibitory IL-1 tak patří k terapii první volby u CAPS. Při FMF, TRAPS a MKD/HIDS je tato terapie indikovaná u pacientů s nedostatečnou odpovědí na 1. linii léčby. Jednou z limitací inhibice IL-1 je omezená účinnost při léčbě sekundární amyloidózy a artikulárního postižení. Aby se zabránilo opětovnému vzplanutí nemoci a rozvoji závažných komplikací, je navíc obvykle nutné dlouhodobé podávání inhibitorů IL-1. Jejich vysazení bývá spojeno s časnými relapsy aktivity choroby. Na druhé straně inhibitory TNF alfa účinně ovlivňují artikulární projevy, ale mnohdy nedokážou dostatečně ovlivnit systémové rysy AIO.

Ukázalo se, že inhibitory IL-1 mají dobrý bezpečnostní profil jak v randomizovaných klinických studiích, tak při analýzách registrů reflektujících reálnou klinickou praxi. Nejčastějšími nežádoucími účinky byly infekce a lokální reakce v místě aplikace, zejména u pacientů léčených ANA. Tyto nežádoucí příhody často představovaly důvod k přerušení léčby nebo přechodu na léčbu CAN.

Přestože ANA i CAN jsou v současné době nejúčinnější léčbou AIO, neexistují dosud žádné prospektivní ani kontrolované studie, které by přímo porovnávaly jednotlivé modality a vedly k závěru o nadřazenosti jedné anti-IL-1 léčby nad druhou. Dalším aspektem jsou vysoké náklady na léčbu CAN, které vzbuzují obavy týkající se upřednostnění ANA v léčbě dospělých pacientů s AIO. Současné důkazy naopak naznačují, že CAN je lépe tolerován kvůli nižší frekvenci podávání léčby i nižšímu výskytu především lokálních reakcí. RILO také představuje možnost volby u vybraných onemocnění; aktuálně je však pro léčbu CAPS schválen pouze americkým Úřadem pro potraviny a léčiva (FDA). V současné době probíhá několik dalších klinických studií s hodnocením inhibitorů IL-1 a léků s odlišnými mechanismy účinku, jako jsou tadekinig alfa, dapansutril či tranilast. Kromě toho bylo prokázáno, že nové sloučeniny, jako jsou peptidy a nízkomolekulární inhibitory NLRP3, mohou sloužit jako modulátory zánětu zprostředkovaného IL-1. Řada těchto molekul je v současné době testována na úrovni preklinických studií a představuje terapeutický potenciál dalších možností zaměřených na inhibici IL-1.

Čestné prohlášení

Autoři prohlašují, že v souvislosti s tématem, vznikem a publikací tohoto článku nejsou ve střetu zájmů a vznik ani publikace článku nebyly podpořeny žádnou farmaceutickou firmou.

Seznam použitých zkratek

AIO                autoinflamatorní onemocnění

ANA               anakinra

CAN               kanakinumab

CAPS            periodický syndrom asociovaný s kryopyrinem

CINCA           chronický infantilní neurologický, kožní a kloubní syndrom

CNS              centrální nervový systém

CRP              C-reaktivní protein

EULAR         Evropská liga proti revmatismu

FCAS           familiární autoinflamatorní syndrom vyvolaný chladem

FDA             americký Úřad pro potraviny a léčiva

FMF             familiární středomořská horečka

FW              Fahræusova-Westergrenova metoda (sedimentace erytrocytů)

GIT             gastrointestinální trakt

HIDS           hyper-IgD syndrom

IL                interleukin

MAS           makrofágy aktivující syndrom

MKD          deficit mevalonátkinázy

MWS         Muckleův-Wellsův syndrom

NFκB         jaderný faktor kappa B

NLRP3       nucleotide-binding domain and leucine-rich repeat pyrin-3-domain

NOMID       novorozenecké multisystémové zánětlivé onemocnění

NÚ              nežádoucí účinek

PGA           celkové hodnocení lékařem

RILO          rilonacept

SAA           sérový amyloid A

TNF           tumor nekrotizující faktor

TRAPS      periodický syndrom asociovaný s receptorem pro TNF alfa

Adresa pro korespondenci:

MUDr. Tomáš Milota, Ph.D.

Oddělení revmatologie dětí a dospělých FN Motol

V Úvalu 84, 150 06  Praha 5

e-mail: tomas.milota@fnmotol.cz