Současná úloha radioterapie a systémové terapie v multidisciplinární léčbě cholangiokarcinomu

Overview

Cholangiokarcinom patří mezi nádorová onemocnění s velmi špatnou prognózou. Jediným potenciálně kurativním přístupem je chirurgická resekce, přestože pravděpodobnost lokálního i vzdáleného relapsu je i po radikální operaci vysoká. Přínos adjuvantní terapie není zcela jasně definován, přesto je zejména u pacientů s vysokým rizikem recidivy indikovaná v podobě chemoterapie či chemoradioterapie. Lokálně pokročilé neresekabilní onemocnění je možné také ovlivnit chemoterapií nebo její kombinací s radioterapií. Dávky záření jsou vyžadovány relativně vysoké, proto je nutné používat nejmodernější techniky radioterapie.

Léčba metastatického onemocnění je v současné době založena především na systémové chemoterapii v režimu gemcitabin a cisplatina. Přínos cílené molekulární terapie aktuálně není jednoznačný, ale pokroky zejména v genetickém profilování nádoru mohou pomoci posunout klinickou praxi. Pacienti s těmito typy nádoru musejí být řešeni především v rámci konzultací multidisciplinárního týmu.

Klíčová slova:

cholangiokarcinom – adjuvantní radioterapie

ÚVOD

Zlatým standardem a jedinou potenciálně kurativní léčbou cholangiokarcinomu žlučníku a žlučových cest je chirurgická resekce. Resekabilní je však v době diagnózy pouze malá část nálezů. I po provedení kurativní resekce často dochází k lokoregionálním relapsům, současně existuje vysoká pravděpodobnost generalizace onemocnění, která vyvolává potřebu pooperační terapie. Většina prací hodnotících přínos adjuvantní léčby zahrnuje malé počty pacientů s extra- i intrahepatálními cholangiokarcinomy, navíc často po neradikálních resekcích. Data pocházejí spíše z retrospektivních a observačních studií, větší prospektivní randomizované studie zatím chybějí. Je to dáno i heterogenitou onemocnění, jednotlivé případy se liší nejen anatomickou lokalizací, ale také na základě histopatologických a molekulárních subtypů.

Cílem následujícího sdělení je popsat state-of-the-art v adjuvantní i paliativní léčbě a shrnout nejnovější výsledky studií a data, o něž se opírají.

ADJUVANTNÍ LÉČBA

Adjuvantní léčba ve formě chemoterapie (CHT), radioterapie (RT) nebo kombinace obou těchto modalit může snížit pravděpodobnost vzniku relapsu a zlepšit přežití nemocných. Její role je však nejasná z důvodu chybějících randomizovaných studií.

Metaanalýza studií zahrnujících 6712 pacientů hodnotící význam adjuvantní chemoterapie po kurativní resekci ukázala pouze nesignifikantní zlepšení ve srovnání se samostatným chirurgickým výkonem. Největší přínos CHT byl zaznamenán ve skupině s postižením lymfatických uzlin (1). Další velká metaanalýza věnující se adjuvantní chemoterapii byla publikována v roce 2017 a zahrnovala 30 studií s 22 499 pacienty s cholangiokarcinomy žlučových cest, z nichž 3967 absolvovalo chemoterapii. Rozdíl v mediánu přežití nemocných s CHT a bez CHT činil 4,3 měsíce. CHT redukovala riziko úmrtí o 41 % (2).

Tři randomizované studie zkoumající přínos adjuvantní chemoterapie byly předčasně uzavřeny kvůli pomalému náboru pacientů. Výsledky studie PRODIGE 12 – ACCORD 18 (v níž bylo porovnáváno sledování s léčbou gemcitabinem a oxaliplatinou) ukázaly nesignifikantní zlepšení přežití bez relapsu v rameni s chemoterapií (3). Výsledky studie BILCAP (porovnávající sledování s léčbou kapecitabinem) ještě publikovány nebyly, avšak v předběžné analýze bylo zaznamenáno lepší přežití v rameni s adjuvantním kapecitabinem (4). Evropská studie ACTICCA-1 (porovnávající sledování s léčbou gemcitabinem a cisplatinou), jejímž primárním cílem bylo přežití bez relapsu, dosud není uzavřena a první výsledky jsou očekávány v průběhu tohoto roku (5).

Adjuvantní chemoterapie na bázi fluoropyrimidinů a gemcitabinu je jako jedna z možných metod pooperační terapie zařazena do doporučení NCCN (verze 2.2019) (6).

Možnou alternativou je také adjuvantní chemoradioterapie (CHT/RT). Cholangiokarcinomy byly dříve považovány spíše za radiorezistentní nádory, ale novější práce prokázaly přínos adjuvantní i paliativní radioterapie (7).

Publikované soubory týkající se použití adjuvantní CHT/RT u karcinomů žlučníku nejsou příliš velké. Mezi ty nejpočetnější patří soubor ze studie provedené na Mayo Clinic. V roce 2002 byla publikována data 21 nemocných po kurativní resekci a následné adjuvantní konkomitantní CHT s 5-fluorouracilem (5-FU). Nejlepší výsledky byly zaznamenány u pacientů s kompletní resekcí, 5leté přežití bylo dosaženo u 64 % z nich. Tyto výsledky byly významně lepší v porovnání s historickou kontrolou léčenou samostatným chirurgickým výkonem, kde bylo 5leté přežití zaznamenáno ve 33 % případů (8).

Multiinstitucionální analýza velkého souboru 291 pacientů z center v USA byla publikována v roce 2016 (9). Všichni absolvovali kurativní resekci, většina měla nádor rozsahu T2 (46,2 %) nebo T3 (38,6 %) a 37,8 % pacientů mělo postižení lymfatických uzlin. 63,9 % absolvovalo samostatnou resekci, 21 % byla aplikována CHT a 15,1 % chemoradioterapie. Multivariační analýza ukázala, že mezi faktory spojené s horším přežitím patří stadium T3/4, postižení lymfatických uzlin, lymfovaskulární invaze, perineurální invaze a R1 resekce. Absolvování chemoradioterapie bylo spojeno s lepším celkovým přežitím (p < 0,001) stejně jako s lepším přežitím bez nemoci (DFS) (p < 0,05). Toto bylo zřejmé v podskupině pacientů s rizikovými faktory (T3/T4, postižení lymfatických uzlin a R1 resekce), kde byla pravděpodobnost rekurence snížená o 40–65 %.

Analýza z národní databáze 6690 nemocných s resekovanými cholangiokarcinomy žlučníku z roku 2015 vzájemně hodnotila tři skupiny: pacienty léčené pouze chirurgicky, s pooperační chemoterapií a léčené konkomitantní chemoradioterapií. CHT/RT zlepšila přežití zejména u nemocných s pozitivními uzlinami nebo s nádory T2–T3 a neznámým stavem uzlin (10). Další recentní retrospektivní analýza ukázala přínos adjuvantní chemoterapie u pacientů s nádory minimálně T2 a pozitivními uzlinami (11).

První metaanalýza zahrnující pouze nemocné s karcinomy Vaterovy papily (3361 pacientů v 10 studiích) byla publikována v roce 2015. Obecně byla adjuvantní CHT/RT (většinou s 5-FU) použita u lokálně pokročilejších nádorů a s pozitivními lymfatickými uzlinami. RT u nich signifikantně snížila riziko smrti (p = 0,01) (12). Přínos RT a snížení rizika smrti potvrdila i metaanalýza pacientů s extrahepatálními cholangiokarcinomy (vyjma nádorů žlučníku a Vaterovy papily). Analýza ukázala mimo jiné poměrně nízkou pozdní toxicitu RT – pouze u 2–9 % případů došlo k výskytu obstrukce nebo gastrointestinálního krvácení (13).

Podmínkou použití adjuvantní RT je minimálně technika konformní trojrozměrné RT, lépe technika RT s modulovanou intenzitou (IMRT). Výrazně doporučená je technika kontrolující pohyb cílového objemu během ozáření (IGRT). Tyto moderní metody umožní šetření okolních zdravých tkání a snižují pravděpodobnost akutní i pozdní toxicity léčby.

PALIATIVNÍ TERAPIE U NERESEKABILNÍHO LOKÁLNĚ POKROČILÉHO ONEMOCNĚNÍ

Většina pacientů s cholangiokarcinomy je diagnostikována ve fázi lokálně pokročilého neresekabilního nebo metastatického stadia onemocnění. Neresekabilní onemocnění má extrémně špatnou prognózu. Systémová léčba má velmi omezenou účinnost, medián přežití se standardní CHT založenou na gemcitabinu je < 1 rok (14). Přínos RT zjišťovala analýza výsledků z databáze SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results) z roku 2017, která hodnotila 2343 pacientů s cholangiokarcinomem. 19 % z nich podstoupilo RT. Medián přežití nemocných bez aplikované RT činil 9,3 měsíce, s radioterapií 10 měsíců. Lepší přežití bylo zaznamenáno ve skupině pacientů, kteří měli k radioterapii přidanou i chemoterapii. Role radioterapie tak zůstává nejasná (15). Jedna z mála randomizovaných studií, francouzská studie fáze II, srovnávala přežití bez nemoci a celkové přežití u dvou skupin pacientů léčených buď chemoterapií v režimu gemcitabin a oxaliplatina, nebo chemoradioterapií (RT v dávce 50 Gy konkomitantně s 5-fluorouracilem a cisplatinou). Studie byla předčasně uzavřena pro pomalý nábor. Pouze 18 pacientů absolvovalo CHT/RT a 16 CHT. Medián přežití bez progrese (PFS) činil 5,8 měsíce ve skupině s CHT/RT, 11 měsíců ve skupině s CHT. Bylo dosaženo celkového přežití (OS) 13,5 měsíce po CHT/RT vs. 19,9 měsíce po CHT (16). Účinnější se tak v této studii jevila systémová léčba samotná, nicméně jednalo se o velmi malý soubor.

Pokročilé techniky RT, jako je vysoce konformní technika RT s modulovanou intenzitou (IMRT) (obr. 1) a s obrazem navigovanou technikou (IGRT), umožňuje používat vyšší dávky záření, než dovolovala konvenční radioterapie v minulosti. Jedna ze studií, které prokázaly účinnost a bezpečnost vysokodávkované konformní RT, potvrdila rovněž signifikantní zlepšení 3leté lokální kontroly i celkového přežití u intrahepatálního cholangiokarcinomu v případě použití biologicky ekvivalentní dávky (BED) kolem 80 Gy. 3leté OS u pacientů s BED vyšší než 80 Gy dosahovalo 73 % (vs. 38 %), 3letá lokální kontrola 78 % (vs. 45 %) (17). Vysoce přesného ozáření je možné docílit i pomocí helikální tomoterapie (18). Jednou z dalších možností, jak lze takto vysoké dávky záření do cílového objemu aplikovat, je stereotaktická radioterapie (SBRT), která využívá jednotlivých vysokých dávek záření do velmi přesně definovaného cílového objemu za současného šetření okolních zdravých tkání (19). Jedna z novějších studií zaznamenala přežití pacientů s neoperabilním perihilárním cholangiokarcinomem, kteří byli ozářeni pomocí stereotaktické RT, až 33,5 měsíce (20)!

V případě neresekabilních hilových karcinomů je možné zmínit také metodu intraoperační radioterapie (IORT). Výhodou je možnost aplikace jednorázové vysoké dávky záření během operace přímo do nádorového ložiska. Její použití však bylo dokumentováno na relativně malých souborech pacientů a publikovaná data nejsou příliš recentní, ačkoliv byla slibná (21, 22).

U cholangiokarcinomů distálních žlučových cest je pak také možná kombinace s brachyterapií (BRT), která vede k dávkové eskalaci (23). Intraluminální brachyterapii lze použít v kombinaci se zevní radioterapií nebo samostatně (24). Samostatná BRT má rovněž velmi dobrý paliativní efekt, který spočívá v udržení průchodnosti žlučových cest po zavedení stentu a zlepšení lokání kontroly onemocnění. Metaanalýza srovnávající 340 pacientů, u kterých byla po zavedení stentu provedena brachyterapie, s 301 pacienty, u nichž BRT provedena nebyla, ukázala nižší riziko uzávěru stentu po BRT. Komplikace byly v obou skupinách podobné (25). Nejčastěji používanou metodou brachyterapie je zavedení katétru perkutánně transhepatálně do stentu v oblasti stenózy (obr. 2). Transduodenální endoskopická technika se používá méně často. Jednou z největších publikovaných analýz této metody léčby je retrospektivní studie z roku 2010, v níž bylo zhodnoceno 193 nemocných s cholangiokarcinomem, kteří podstoupili brachyterapii (se zevní RT nebo bez ní). Medián přežití pacientů s BRT činil 11 měsíců ve srovnání se 4 měsíci u těch, kteří nepodstoupili žádnou radioterapii (p < 0,0001) (26).

Srovnání skupin pacientů s neoperabilním cholangiokarcinomem ozářených zevně, s brachyterapií nebo bez ní publikovaná japonskými autory však neprokázala statisticky významný rozdíl v celkovém přežití (2leté celkové přežití s BRT 31 vs. 40 %). Nicméně významně zlepšená byla lokální kontrola onemocnění při kombinaci s BRT (65 vs. 35 % ve 2 letech). Prodloužení průchodnosti žlučových cest může navíc vést k lepší kvalitě života bez nutnosti dalších intervencí (27).

Brachyterapii lze zkombinovat také s další lokoregionální léčbou, např. s intraarteriální aplikací cytostatik nebo chemoembolizací. Ve srovnání se samostatnou systémovou léčbou bylo v souboru 50 pacientů, u nichž byla provedena perkutánní drenáž s následnou brachyterapií nebo bez ní, prokázáno prodloužené přežití v rameni s lokoregionální chemoterapií (25,2 vs. 11,5 měsíce) (28).

PALIATIVNÍ SYSTÉMOVÁ LÉČBA U GENERALIZOVANÉHO ONEMOCNĚNÍ

Pokročilý cholangiokarcinom má nepříznivou prognózu a jeho léčebné možnosti jsou velmi omezené. Příčinami rezistence cholangiokarcinomu k terapii jsou desmoplastické stroma a genetická heterogenita. Ke zlepšení výsledků mohou pomoci pokroky v genetickém profilování a zlepšení klasifikace onemocnění. Léčbou první linie pokročilých cholangiokarcinomů zůstává gemcitabin a cisplatina jako standardní cytostatická terapie, nicméně medián přežití je po této léčbě kratší než 1 rok. Přínos přidání cisplatiny ke gemcitabinu prokázala randomizovaná studie fáze III. Medián přežití pacientů léčených dvojkombinací činil 11,7 měsíce oproti rameni s monoterapií, kde to bylo pouze 8,1 měsíce (29).

Metaanalýza sedmi randomizovaných studií se pokusila zjistit, zda má přínos přidání cílené léčby (anti-EGFR nebo anti-VEGF). Do studie bylo zařazeno 964 pacientů. Cílená léčba dosáhla signifikantně vyššího počtu objektivních odpovědí, ale bez vlivu na přežití bez progrese (PFS) či celkové přežití (OS). Přidání anti-EGFR léčby k chemoterapii znamenalo nejen vyšší procento objektivních odpovědí, ale i prodloužení PFS, přičemž toxicita léčby nebyla významně vyšší (30).

V současné době neexistuje standard pro druhou linii léčby cholangiokarcinomu, avšak k ní se kvůli zhoršujícímu se celkovému stavu dostane pouze cca 25 % pacientů. Určitým posunem v paliativní systémové léčbě mohou být některé cílené molekulární léky, o nichž mluvila vedoucí výzkumného programu hepatobiliárních karcinomů na Kalifornské univerzitě v San Franciscu dr. Robin Kate Kelleyová na GIT ASCO sympoziu 2018 (31). Nově objevené molekulární změny (fúze FGFR2, mutace IDH1/2 a přítomnost receptorů HER2) jsou velkým příslibem pro budoucí zvládnutí cholangiokarcinomů pomocí biologické léčby. Léčebné výsledky může zlepšit také imunoterapie v kombinaci s cílenými léky a chemoterapií (32). Kromě toho látky zaměřené na blokaci jednotlivých aktivačních cest genů MEK, EGFR, KRAS, BRAF, ROS1 a neoangiogeneze mohou nabídnout další nové možnosti léčby.

Další možnou perspektivu vývoje dostupné léčby představila studie zahrnující 489 cholangiokarcinomů, která na základě celogenomového sekvenování a epigenomické analýzy potvrdila genetickou heterogenitu těchto nádorů.

Detekovány byly celkem 4 rozdílné genetické klastry, jež byly definovány dle typu mutací v jednotlivých genech, počtem opakování, genovou expresí a taky epigenomicky. Studie probíhala pod záštitou International Cancer Genome Consortium (ICGC) (33). Pro skupinu 1 (klastr 1) jsou typické mutace v genech TP53, ARID1A, BRCA1/2 a amplifikace HER2. Pro skupinu 2 (klastr 2) jsou typické mutace v genu TP53. Obě skupiny mutací byly identifikovány jak u extrahepatálních, tak u intrahepatálních lézí a u jater s pozitivním i negativním nálezem parazitů. Skupina 4 (klastr 4) měla přítomné mutace v genech BAP1 a IDH1/2 a v nádorové tkáni vykazovala alternace FGFR. Pro skupinu 4 byly typické intrahepatální léze bez přítomnosti parazitů, podobně jako tomu bylo ve skupině 3. Prognosticky se ovšem skupiny lišily – nejlepší prognóza byla ve studii ICGC dokumentována pro skupinu 4, z níž bylo přibližně 60 % pacientů naživu i po 7 letech od stanovení diagnózy!

Molekulární stratifikace bude postupně nahrazovat anatomicko-patologické dělení, které se používá při určování prognózy.

ZÁVĚR

Radioterapie a chemoterapie mají v současné době v léčbě cholangiokarcinomu významnou úlohu i přes nedostatek dat z velkých randomizovaných studií.

Po radikálním resekčním výkonu není postavení radioterapie jednoznačné, nicméně data potvrzují zlepšení lokální kontroly onemocnění při jejím použití. Adjuvantní radioterapie je kombinována s konkomitantní chemoterapií nejčastěji na bázi fluoropyrimidinů. Adjuvantní chemoterapie s fluropyrimidiny a gemcitabinem je také možnou alternativou pooperační léčby, zvláště u pacientů s pozitivními lymfatickými uzlinami. Výsledky, které by potvrzovaly její vliv na celkové přežití, však ještě nejsou k dispozici.

U lokálně pokročilého neresekabilního onemocnění konkomitantní chemoradioterapie jednoznačně zlepšuje lokální kontrolu onemocnění. Je však nutná aplikace relativně vyšších dávek záření, což je možné pouze při požití moderních technik zevní radioterapie nebo kombinací např. s brachyterapií. Zlepšení lokální kontroly onemocnění se odráží ve zlepšení kvality života. Randomizované studie potvrzující efekt chemoradioterapie na celkové přežití však chybějí.

Standardní léčbou metastatického onemocnění je systémová léčba kombinující gemcitabin a cisplatinu. Přidání cílené léčby zatím výsledky nezlepšilo. Výzkum molekulárních změn u cholangiokarcinomů napovídá, že se jedná o velmi heterogenní skupinu onemocnění. Terapie zaměřená na konkrétní genové mutace se podle nejnovějších dat jeví jako velmi slibná.

Poděkování

Práce vznikla za podpory grantu ze strukturálních fondů EU OPP Konkurenceschopnost „Centrum integrované intenzivní péče“ CZ2.16/3.1.00/21533.

Seznam zkratek

5-FU 5-fluorouracil

BED biologicky ekvivalentní dávky

BRT brachyterapie

DFS přežití bez známek nemoci

EGFR receptor pro epidermální růstový faktor

CHT chemoterapie

CHT/RT chemoradioterapie

ICGC International Cancer Genome Consortium

IGRT obrazem navigovaná radioterapie

IMRT RT s modulovanou intenzitou

IORT intraoperační radioterapie

OS celkové přežití

PFS přežití bez progrese nemoci

RT radioterapie

SBRT stereotaktická radioterapie

SEER Surveillance, Epidemiology, and End Results (databáze)

VEGF vaskulární endotelový růstový faktor

Adresa pro korespondenci:

doc. MUDr. Renata Soumarová, Ph.D., MBA

Radioterapeutická a onkologická klinika 3. LF UK a FNKV

Šrobárova 50, 100 34 Praha 10

Tel.: 267 162 333

e-mail: renata.soumarova@fnkv.cz