Kouření a lékové interakce
:
František Perlík
:
Farmakologický ústav 1. LF UK a VFN v Praze
:
Čas. Lék. čes. 2017; 156: 13-14
:
Review Article
Kouření cigaret může ovlivnit metabolismus léků prostřednictvím farmakokinetických a farmakodynamických mechanismů. Náhlá změna kouření může vystavit nemocné riziku závažných nežádoucích účinků, např. po klozapinu. Pravidelné sledování údaje o kouření a rozsahu spotřeby cigaret u nemocných nám usnadňuje úpravu dávkování určitých léčiv.
Klíčová slova:
Interakce léků, kouření, farmakokinetika, farmakodynamika
Úvod
Kouření tabáku má různé biologické účinky, které představují významné zdravotní riziko. Specifické nebezpečí představují lékové interakce. V následujícím přehledu uvádíme vybrané farmakodynamické a farmakokinetické interakce vyvolané nikotinem, ale hlavně dalšími složkami cigaretového kouře.
Farmakokinetické interakce
Interakční metabolické změny vznikají vlivem řady chemikálií cigaretového kouře, z nichž nejvýznamnější jsou polycyklické aromatické uhlovodíky (1). Tyto látky zvyšují syntézu cytochromu P450 (CYP) 1A2 a také CYP2B6, čímž zvyšují rychlost biotransformace některých podávaných léčiv. Tyto enzymy metabolizují různé klinicky významné léky, např. antidepresiva a antipychotika, a také řadu prokarcinogenů obsažených v cigaretovém kouří.
Nálezy zvýšené metabolické přeměny jednotlivých léčiv těchto skupin jsou u kuřáků značně variabilní. Intenzita metabolické indukce je obecně výraznější u kuřáků, kteří kouří více než 20 cigaret denně. Výrazná metabolická indukce zvyšuje clearance léčiv, což se klinicky uplatňuje zejména u látek s malým terapeutickým indexem, např. u klozapinu. Variabilitu metabolické indukce ovlivňují též geneticky podmíněnými polymorfismy CYP1A2, které mění genovou expresi, a tím i různě intenzivní enzymovou indukci u kuřáků. Dále se mohou uplatnit rozdíly mezi etniky vyvolané mutacemi CYP1A2. Indukce je ovlivněna i dalšími faktory, jako jsou např. biologická dostupnost jednotlivých složek cigaretového kouře a rozsah inhalace při kouření.
Pokud kuřák náhle přestane kouřit, snižuje se postupně enzymová aktivita CYP1A2 a nový ustálený stav vzniká přibližně po uplynutí jednoho týdne (2). Pokles enzymové aktivity snižuje clearance léčiv metabolizovaných CYP1A2, a tím zvyšuje riziko vzniku nežádoucích účinků. Tato okolnost zvyšuje důraz na průběžné sledování údaje o kouření a jeho intenzitě u těchto nemocných.
Ze skupiny antipsychotik se uvedené vlivy klinicky nejvýrazněji uplatňují u klozapinu a olanzapinu. Denní spotřeba 7−12 cigaret působí maximální metabolickou indukci a vyvolává až 50% rozdíly mezi kuřáky a nekuřáky v denní dávce klozapinu potřebné k dosažení stejné koncentrace léčiva. Náhlé přerušení kouření může náhle zvýšit koncentrace klozapinu a tím i výskyt jeho nejzávažnějších nežádoucích účinků, jakými jsou agranulocytóza, záchvaty křečí, účinky na kardiovaskulární systém a horečka.
U antidepresiv metabolizovaných CYP1A2 je u kuřáků často nutné podávání vyšších dávek fluvoxaminu. Ostatní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) nejsou substrátem izoenzymů CYP1A2, a metabolická indukce u kuřáků se proto neuplatňuje. Indukční vliv kouření na biotransformační enzymy v játrech není ovlivněn nikotinovou složkou cigaretového kouře. Proto náhradní nikotinová terapie neovlivňuje aktivitu CYP1A2.
Farmakodynamicky méně aktivní R-isomer warfarinu se zčásti eliminuje cestou CYP1A2. U kuřáků se proto zvyšuje jeho clearance a snižuje se antikoagulační působení − v průměru potřebují asi o 12 % vyšší dávkování warfarinu k dosažení obdobných hodnot INR než nekuřáci.
Teofylin je dalším příkladem léčiva, jehož farmakokinetika je ovlivněna kouřením cigaret. Z důvodu rychlého vylučování potřebují kuřáci ve srovnání s nekuřáky vyšší dávky teofylinu v poměru k tělesné hmotnosti. U kuřáků, kteří přestali v průběhu léčby kouřit, se mohou koncentrace léčiva zvýšit. Vzhledem k nebezpečí toxicity je nutná úprava dávky.
Farmakodynamické interakce
Farmakodynamické interakce cigaretového kouře jsou převážně vyvolány nikotinem (3). Nikotin působí jako agonista při přenosu podráždění v sympatických i parasympatických vegetativních gangliích. Ve dřeni nadledvin, která se chová jako gangliová struktura, nikotin způsobuje uvolňování katecholaminů. Již při vykouření jedné cigarety se mohou zvýšit koncentrace noradrenalinu i adrenalinu. V centrálním nervovém systému má nikotin stimulační působení, vyvolané uvolněním neurotransmiterů s následným neuronálním podrážděním.
Periferní i centrální působení nikotinu jsou předpokladem farmakodynamických interakcí s různými látkami. Projevují se snížením účinku benzodiazepinů, betablokátorů a opioidů. Klinicky významná je negativní farmakodynamická interakce zvyšující výskyt závažných kardiovaskulárních komplikací u žen s kombinovanou hormonální antikoncepcí. Dalším příkladem negativní a terapeuticky nežádoucí interakce je snížení účinnosti inhalačně podávaných glukokortikoidů u kuřáků. Uvedené příklady převážně farmakodynamicky podmíněných interakcí ukazují, že negativní vliv kouření se může projevit jak snížením terapeutického účinku, tak i zvýšeným výskytem nežádoucích reakcí.
Studium vlivu kouření je významnou součástí klinického hodnocení nových léčiv. Ukázalo se například, že nemocní nekuřáci s nemalobuněčným karcinomem plic mají při podávání erlotinibu delší dobu bez progrese onemocnění ve srovnání s kuřáky. Kouření také snižuje terapeutickou odpověď i délku účinku infliximabu u nemocných s nespecifickými střevními záněty. Jiným příkladem jsou sérové koncentrace riocigvátu používaného u chronické tromboembolické plicní hypertenze. Nižší koncentrace léčiva u kuřáků ve srovnání s nekuřáky mohou pravděpodobně snížit i jeho terapeutické působení.
Závěr
Interakce léčiv mohou u kuřáků ovlivnit jejich farmakodynamiku i farmakokinetiku. Farmakodynamické účinky jsou často vyvolány působením nikotinu a následným uvolňováním katecholaminů. Nejvýraznější farmakokinetické změny působí metabolická indukce vyvolaná účinky polycyklických aromatických uhlovodíků. Náhlé přerušení kouření může výrazně zvýšit koncentrace léčiva, např. klozapinu, a vyvolat závažné nežádoucí účinky. Anamnestický údaj o kouření tak napomáhá individuální úpravě dávkování.
Seznam použitých zkratek
CYP cytochrom P450
Podpořeno projektem PRVOUK P25/LF1/2.
Adresa pro korespondenci:
prof. MUDr. František Perlík, DrSc.
Farmakologický ústav 1. LF UK a VFN v Praze
Albertov 4
128 00 Praha 2
Tel.: 224 968 172
e-mail: frantisek.perlik@lf1.cuni.cz
Sources
1. Zewin S, Benowitz NL. Drug interactions with tobacco smoking: an update. Clin Pharmacokinet 1999; 36: 425−438.
2. Dobrinas M, Cornuz J, Oneda B et al. Impact of smoking, smoking cessation, and genetic polymorphisms on CYP1A2 activity and inducibility. Clin Pharmacol Ther 2011; 90: 117−125.
3. Benowitz NL. Pharmacology of nicotine: addiction, smoking induced disease, and therapeutics. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2009; 49: 57−71.
Labels
Addictology Allergology and clinical immunology Angiology Audiology Clinical biochemistry Dermatology & STDs Paediatric gastroenterology Paediatric surgery Paediatric cardiology Paediatric neurology Paediatric ENT Paediatric psychiatry Paediatric rheumatology Diabetology Pharmacy Vascular surgery Pain management Dental HygienistArticle was published in
Journal of Czech Physicians
![Issue 1](https://www.prolekare.cz/media/cache/resolve/journal_issue/media/image_pdf/0ac77a622e92e154b9b114979d4be74e.jpeg)
Most read in this issue
- Smoking during pregnancy – effects on mother and child, the treatment options for tobacco dependence
- Smoking and pharmacological interactions
- Possibility of uterus transplantation trial in Czech Republic – indications, research and clinical experience
- Smoking and immunity