Desaturázy mastných kyselin: patofyziologie a klinický význam

Stavy asociované s inzulinovou rezistencí, jako jsou nadváha/obezita, diabetes mellitus 2. typu (DM2), kardiovaskulární onemocnění (KVO), některé nádory a neurologicko-psychiatrické choroby, jsou charakterizovány poklesem obsahu vícenenasycených mastných kyselin s dlouhým řetězcem (LC-PUFA). Množství LC-PUFA závisí jednak na exogenním příjmu jejich prekurzorů – kyseliny linolové a α-linolenové – a dále na rychlosti jejich metabolické přeměny, na níž se podílí řada enzymů: delta-6-desaturáza (D6D, FADS2), D5D (FADS1) a elongázy (Elovl2, -5, 6).

Změny aktivit D5D/D6D byly popsány u řady chorob, mezi něž patří neurologicko-psychiatrická onemocnění (depresivní poruchy, bipolární afektivní poruchy, demence), metabolická onemocnění (obezita, metabolický syndrom, DM2), KVO (hypertenze, ischemická choroba srdeční), chronické záněty a alergie (Crohnova nemoc, atopický ekzém) a některé nádory. Analogické výsledky byly prokázány asociačními studiemi mezi genotypy/haplotypy FADS1/FADS2 a výše uvedenými skupinami onemocnění, případně interakce mezi příjmem kyseliny linolové (LA) i α-linolenové (ALA) a výskytem minoritních alel polymorfismů FADS1/FADS2, které mají vesměs nižší enzymatické aktivity.

Pokles aktivit desaturáz se projeví sníženou koncentrací produktů spojenou se zvýšenou koncentrací substrátu. Byly popsány asociace některých SNP FADS s ischemickou chorobou srdeční, koncentracemi lipidů, oxidačním stresem, glukózovou homeostázou i zánětlivou reakcí. Experimentální studie na zvířecích modelech a výskyt vzácných onemocnění spojených s chyběním, resp. výrazným poklesem aktivit D5D/D6D vyzdvihly význam desaturáz pro zdravý vývoj organismu i pro patogenezi některých chorob.

Klíčová slova:
delta-5-desaturáza, delta-6-desaturáza, geny FADS1/FADS2, vícenenasycené mastné kyseliny, zánět, oxidační stres, kardiovaskulární a metabolické choroby

Úvod

Trvající vysoká mortalita a morbidita na kardiovaskulární onemocnění (KVO) v ekonomicky vyspělých zemích souvisí s vysokou prevalencí stavů s inzulinovou rezistencí (IR). Inzulinová rezistence je charakteristická pro nadváhu (resp. obezitu), metabolický syndrom (MS), diabetes mellitus 2. typu (DM2), kardiovaskulární choroby, neurologicko-psychiatrická onemocnění (deprese, bipolární afektivní poruchy, schizofrenie, demence) a některé nádory (1−3). Pokles obsahu vícenenasycených mastných kyselin s dlouhým řetězcem (LC-PUFA − long-chain polyunsaturated fatty acids) v krvi a tkáních je jednou z charakteristických známek stavů s IR a byl popsán u výše uvedených chorobných stavů. Z nutričních rizikových faktorů k rozvoji IR přispívají pozitivní energetická bilance, zvýšený příjem nasycených mastných kyselin (SFA − saturated fatty acids), trans-izomerů mastných kyselin (TFA) či rafinovaných cukrů (především fruktózy a sacharózy) a nedostatečný příjem PUFA řady n-3 a n-6 (1, 4, 5).

Množství LC-PUFA závisí na příjmu kyseliny linolové (LA, 18:3n-6) a α-linolenové (ALA, 18:3n-3) potravou i aktivitě enzymů (desaturázy, elongázy) řídících jejich syntézu. V současné běžné stravě průmyslově vyspělých zemí (modern Western diet) LA přispívá z 85–89 % k celkovému příjmu PUFA, ALA se pak podílí zhruba z 9–11 % na celkovém příjmu PUFA potravou. Kyselina linolová je metabolizována sérií desaturací a elongací až na kyselinu arachidonovou (AA, 20:4n-6). Limitujícím krokem přeměny LA na AA je delta-6 desaturace (D6D, FADS2), která konvertuje LA na kyselinu γ-linolenovou (GLA, 18:3n-6). Následuje další elongace (ELOVL2) a desaturace (D6D) s přeměnou EPA na DHA. Tato přeměna zahrnuje stejný sled enzymatických kroků (6), přičemž nejdříve vzniká kyselina stearidonová (SDA, 18:4n-3). Konverze ALA na EPA je u lidí velmi nízká, její podíl činí pouze 6–10 %. Podobně je metabolizována kyselina olejová (OA, 18:1n-9) působením D5D a D6D a ELOVl. Všechny tři řady mastných kyselin (n-3, n-6 a n-9) kompetují o stejné enzymatické systémy, přičemž afinita k D5D a D6D je v následujícím pořadí: n-3 PUFA > n-6 PUFA > n-9 PUFA (7−9).

Substrátem pro D6D je celkem 5 mastných kyselin: 18:2n-6, 18:3n-3, 24:4n-6, 24:5n-3 a 16:0. Delta-6-desaturáza navíc vykazuje D8D aktivitu vůči 20:2n-6 a 20:3n-3. Delta-5-desaturáza má vysokou substrátovou specificitu a za normálních okolností jsou známé pouze dvě FA, které slouží jako substrát pro D5D, jedná se o kyseliny 20:3n-6 a 20:4n-3.

Desaturázovou aktivitu ovlivňují faktory genetické i vlivy negenetické, jako je lačnění, realimentace, karence bílkovin, působení hormonů (inzulin, kortikoidy, katecholaminy), složení diety (nasycené mastné kyseliny, trans-mastné kyseliny, Zn, Mg, pyridoxin, alkohol a další) (10, 11). Dostupnost LA, ALA a LC-PUFA (zvláště AA a DHA) je nezbytná pro zdravý vývoj organismu a jeho optimální fyziologické funkce. Tyto LC-PUFA ovlivňují kardiovaskulární systém a imunitu, jsou nezbytné v těhotenství pro správný růst a vývoj plodu. Některé studie naznačily, že polymorfismy FADS a dietní příjem PUFA ovlivňuje status LC-PUFA a DHA v těhotenství. Koncentrace LC-PUFA a zvláště DHA v mateřském mléce mohou kojením modulovat riziko vzniku alergických onemocnění, ekzému a rozvoj kognitivních funkcí během dospívání (12).

Účinky PUFA se vysvětlují ovlivněním buněčných funkcí, inkorporací do membránových fosfolipidů, modulací enzymů a signálních molekul i přímým ovlivněním genové exprese (1, 13). Dostupnost volných LC-PUFA a možnost regulace genové transkripce závisí nejen na příjmu ALA a LA dietou, ale i na aktivitě desaturáz a elongáz kódovaných příslušnými geny (FADS1, FADS2, SCD-1, Elovl2-6). Některé polymorfismy FADS nesoucí minoritní alely jsou vesměs spojeny s  nižší enzymatickou aktivitou. Pokles aktivit FADS se projeví sníženou koncentrací produktu a zvýšenou koncentrací substrátu. Přeměna LA a ALA na LC-PUFA je ukázána na obr. 1. 

Desaturázy mastných kyselin

Desaturázy jsou enzymy odpovědné za inzerci dvojných vazeb do řetězce FA. Desaturázy mastných kyselin se vyskytují u většiny živočichů a rostlin, též u některých bakterií (14). Existují dvě evolučně nepříbuzné skupiny, a to desaturázy vázané na buněčné membrány a desaturázy solubilní. Vesměs jde o metaloproteiny se dvěma atomy železa v aktivním místě, což vysvětluje velký rozsah katalytických aktivit. Delta desaturázy vyskytující se u savců jsou mikrosomální enzymy, jejich desaturázová aktivita závisí na koordinaci tří enzymů: vlastní desaturázy, cytochromu b5 a NADPH-cytochrom b5 reduktázy.

Geny pro delta desaturázy mastných kyselin jsou lokalizovány na chromosomu 11 a geny pro elongázu-5 (elongation of very long-chain fatty acid, ELOVL5) na chromosomu 6 (15). Genový cluster pro D5D a D6D je kódován na 11. chromosomu (11q12-13.1) a obsahuje geny FADS1, FADS2 a FADS3; D5D je kódována desaturázou mastných kyselin-1 (FADS1), D6D pak FADS2. Gen pro FADS3 má 52–62% sekvenční identitu s FADS1, resp. FADS2 a kóduje zatím strukturně a funkčně neidentifikované proteiny (16, 17).

U člověka jsou FADS1/FADS2/FADS3 exprimovány především v játrech, kosterním svalstvu, myokardu, plicích, nervovém systému a tukové tkáni. FADS genový cluster u člověka sestává z úseku o velikosti 91,9 kb na 11. chromosomu. Všechny tři geny mají podobnou strukturu (12 exonů, 11 intronů). Orientace FADS1 a FADS2 je „hlava-hlava“ a FADS2 a FADS3 „ocas k ocasu“. FADS1 zaujímá 17,2 kb, FADS2 39,1 kb a FADS3 oblast 18 kb. Celkem bylo v oblasti genového FADS clusteru popsáno více než 500 polymorfismů. Z nich u 23 polymorfismů byly popsány významné asociace s koncentracemi FA, hladinami lipidů a komplexními fenotypy. Schematická struktura genového clusteru FADS je ukázána na obr. 2.

Aktivity delta-5-desaturázy a delta-6-desaturázy za různých patologických stavů

Aktivity D5D a D6D lze analyzovat přímo in vitro nebo u experimentálních zvířat pomocí rychlosti konverze radioaktivně značených FA na jejich produkty. Exprese genů FADS je u lidí měřitelná pouze ve vzorcích jaterních biopsií. Přímé určení aktivity tak není proveditelné na rozsáhlých souborech v klinických a epidemiologických studiích z důvodů etických i praktických. V klinické praxi se jako surogátního markeru využívá poměru produkt/substrát řady PUFA n-6. Koncentrací EPA, resp. DHA v analogických poměrech se neužívá, protože tyto PUFA n-3 jsou výrazněji ovlivněny jejich dietním příjmem. V písemnictví se používá několika markerů: globální (agregovaná nebo celková) desaturázová aktivita jako poměr AA/LA (20:4n-6/18:2n-6), dále D5D (jako poměr AA/DGLA, 20:4n-6/20:3n-6) nebo D6D aktivita (jako poměr GLA/LA, 18:3n-6/18:2n-6) (12).

V tab.1 jsou schematicky uvedeny změny globální desaturázové aktivity, vyjádřené jako agregovaný desaturační index (ADI), dále pak aktivity D5D a D6D za různých patologických stavů. Zvýšení celkové desaturázové aktivity bylo prokázáno u osob s arteriální hypertenzí, IR, obezitou a MS (18−20). Pacienti s DM2 mají zvýšenou celkovou desaturázovou aktivitu, vyšší D6D a nižší D5D. Vysoké aktivity D6D a nízké D5D jsou charakteristické pro stavy asociované s IR (21−23) a predikují vznik DM a MS (24). Podobné nálezy byly zjištěny u osob s nealkoholovou steatózou jater (25). U obou pohlaví koncentrace LDL-C a TG negativně korelují s D5D, a koncentrace LDL-C, TG, LDL-C a non-HDL-C pozitivně korelují s aktivitou D6D (26). Zvýšené aktivity D6D i D5D byly prokázány u cystické fibrózy (27) a pankreatického duktálního adenokarcinomu (28). Zvýšená aktivita D6D byla spojena s proliferací plicního karcinomu i melanomu a popsána také u karcinomu prsu (29, 30). Spektrum FA i změny aktivit DD u depresivní poruchy (31) jsou podobné jako u jiných neurologicko-psychiatrických onemocnění (31−34).

Varianty FADS1/FADS2 a chorobné stavy

Analýzy srovnávající 18 SNP FADS1/FADS2 a složení mastných kyselin (FA − fatty acid) fosfolipidů plazmy, resp. erytrocytových membrán prokázaly, že genetické vlivy vysvětlí až 29 % rozptylu koncentrací AA a rekonstruované haplotypy FADS1/FADS2 10–12 % rozptylu koncentrací prekurzorů AA (EDA − eikosadienová kyselina, 20:2n-6; DGLA, 20:3n-6) (35). Studie na italské populaci prokázala silnou asociaci mezi 13 SNP clusteru FADS/FADS2/FADS3 a koncentracemi PUFA plazmatických fosfolipidů a membrán erytrocytů. Z nich nejvýznamnější asociace byla prokázána pro AA (20:4n-6). Homozygoti a heterozygoti minoritní alely měli vyšší koncentrace LA, ALA a EDA (36). Podobné asociace byly prokázány i v dalších studiích u potomků Evropanů, Afričanů a Asiatů (9, 37−40).

V současné době jsou předmětem rozsáhlého experimentálního i klinického výzkumu funkční polymorfismy genů FADS1/FADS2/FADS3. Několik studií prokázalo významné asociace mezi některými polymorfismy FADS a zastoupením FA ve fosfolipidech séra a erytrocytových membrán. Vyšetřením velkého populačního vzorku mužů a žen bylo zjištěno, že nositelé minoritních alel jedenácti jednonukleotidových polymorfismů (SNP) a příslušných haplotypů mají nižší aktivitu D6D a D5D, což se projevuje zvýšenou koncentrací substrátů, tj. kyseliny linolové, α-linolenové, dihomo-γ-linolenové (DGLA, 20:3n-6), a sníženou koncentrací produktů desaturace, tj. kyseliny γ-linolenové, arachidonové a EPA, v sérových fosfolipidech. Nejvýznamnější asociace s polymorfismy a největší podíl geneticky vysvětlitelné variability vykazovala kyselina arachidonová. Minoritní alely byly spojeny s nižším výskytem alergické rinitidy a atopického ekzému, neměly však vliv na celkové ani specifické koncentrace IgE v plazmě (35).

Vliv stejných polymorfismů D6D a D5D na zastoupení FA v sérových fosfolipidech byl potvrzen obdobně koncipovanou studií u souboru mužů sledovaných v rámci jiného výzkumného projektu. Minoritní alely vykazovaly významné asociace s nižšími koncentracemi kyseliny arachidonové a vyšším zastoupením kyseliny linolové, α-linolenové a eikosadienové (36).

Výzkum FADS1/FADS2 probíhal také v rámci evropské kolaborativní studie u početného souboru mladistvých, chlapců a děvčat ve věku 12,5−17,5 roku, s výrazně odlišnými stravovacími zvyklostmi ve srovnání s dospělou populací. Aktivita D5D byla hodnocena poměrem kyseliny arachidonové (20:4n-6) ke kyselině dihomo-γ-linolenové (20:3n-6), aktivita D6D poměrem kyseliny dihomo-γ-linolenové (20:3:n-6) ke kyselině linolové (18:2n-6), což přesněji reflektuje aktivity D6D a ELOVL5. Minoritní alely většiny sledovaných polymorfismů byly významně asociovány s nižší aktivitou D5D, jeden polymorfismus s výrazně vyšší aktivitou D6D. Autoři této studie předpokládají, že u mladistvých je fenotyp ovlivněn relativně více genetickými faktory než faktory zevními (41).

Polymorfismy genů kódujících D5D a D6D ovlivňují syntézu PUFA a jejich koncentraci ve většině tkání (8). Vzhledem k transgeneračnímu vlivu genetické variability DD na riziko KVO a dalších závažných chorob jsou cenné výzkumné projekty, které se zaměřují na konkrétní populační skupiny. V nedávno publikované studii byly porovnány funkční polymorfismy FADS1/FADS2 u mladých dospělých osob bělošského a asijského původu. Oba soubory se vyznačovaly obdobnou genetickou variabilitou desaturáz, ale byly zjištěny některé zajímavé rozdíly. Alela C jednoho reprezentativního polymorfismu spojená s nižší aktivitou desaturáz (nižším poměrem AA/LA) byla u mužů asijského původu minoritní, kdežto u bělošské skupiny majoritní. Asijská skupina tedy byla znevýhodněna vzhledem ke kardiovaskulárnímu riziku spojenému s geneticky podmíněnou variabilitou desaturázové aktivity (9).

Autoři ze Spojených států amerických se zaměřili na geograficky izolovanou populaci evropského původu s neměnnými stravovacími zvyklostmi a potvrdili, že variabilita D5D ovlivňuje intenzitu konverze výchozích FA na potenciálně prozánětlivé PUFA řady n-6 (40). Vliv příjmu n-3 PUFA na rozdíly v plazmatické koncentraci LDL-C, HDL-C a triglyceridů, které souvisejí s různou expresí D5D, byl zřejmý při srovnání japonské a mongolské populace; oba soubory byly geneticky příbuzné, ale podstatně se lišily konzumací ryb (42).

Výsledky celogenomového sekvenování naznačují, že homozygotní zastoupení určitých alel přispívá k celkovému kardiovaskulárnímu riziku (43). Podle názoru některých autorů by vyšetření polymorfismů FADS1/FADS2 mělo být součástí experimentálních a intervenčních studií zaměřených na biologické účinky vícenenasycených mastných kyselin (PUFA) (7). 

Vztahy variant FADS k diabetes mellitus

Celogenomové asociační studie prokázaly asociaci SNP FADS1 rs174550 s lačnou glykemií a rizikem DM2. V EPIC − Potsdam Study byla prokázána asociace FADS1 rs174546, která je ve vazebné nerovnováze s rs174550, s aktivitami D5D a D6D. Vzhledem k opačnému vlivu D5D a D6D na vznik DM2 je možné, že vliv obou polymorfismů na riziko DM2 se vzájemně ruší. Navíc byla prokázána asociace mezi rs174550 genotypem (FADS1) a časnou sekrecí inzulinu (21, 22).

V rozsáhlé finské studii provedené na skupině 6580 nediabetických mužů byla prokázána významná asociace alely rs174550 FADS1 s koncentracemi glukózy a dyslipidemií (44).

Vztahy variant FADS k dyslipidemii

Statisticky významné asociace některých polymorfismů s lipidovým spektrem byly zjištěny v celogenomových studiích provedených u velkého počtu sledovaných osob. Genomové vyšetření 40 tisíc Evropanů prokázalo významnou asociaci mezi alelou C polymorfismu rs174547 FADS1, poklesem HDL-C a vzestupem TG (45).

V již zmíněné finské studii byla prokázána asociace alely rs174550 FADS1 se zvýšenou koncentrací velkých HDL a sníženou koncentrací všech subfrakcí VLDL (44).

V celogenomové asociační studii In CHIANTI byla prokázána asociace varianty intronů FADS1 rs174537 s koncentrací celkového cholesterolu (TC) a LDL-C (43). U adolescentů indoevropského původu byla prokázána asociace minoritní alely varianty FADS2 rs174570 s koncentrací TG a aktivitou D5D spojenou se vzestupem LA a poklesem AA (41).

V návaznosti na uvedené výsledky byl v souboru mladistvých dotazníkovou metodou vyšetřen příjem LA a ALA ve stravě a sledován jeho vliv na aktivitu D5D. Ukázalo se, že minoritní alela polymorfismu FADS1 (rs174546) byla asociována s nižší koncentrací EPA v sérových fosfolipidech, ale pouze v podskupině s vysokým dietním příjmem ALA. V téže podskupině byla zjištěna významná asociace této minoritní alely s nižšími koncentracemi celkového cholesterolu a non-HDL cholesterolu v séru. Vztahy mezi genetickými a nutričními vlivy jsou zřejmě složitější, než se dosud podařilo objasnit. Kyselina linolová a ALA pravděpodobně kompetují o D5D (46).

V korejské populaci byla prokázána asociace minoritní (T) alely varianty FADS1 rs174537 s nižší koncentrací TC a LDL-C a větší průměrnou velikostí částic LDL i rizikem ischemické choroby srdeční (38).

Vyšetření 137 japonských mužů středního věku prokázalo asociaci mezi homozygotním genotypem variant clusteru FADS (rs174553, rs174546, rs99780), nízkými koncentracemi LDL-C a poměrem LDL-C/celkový cholesterol (47).

Vztahy variant FADS k oxidačnímu stresu

Ve zmíněné korejské studii byla prokázána asociace minoritní (T) alely varianty FADS1 rs174537 s nižší úrovní oxidačního stresu vyjádřeného poklesem koncentrací malondialdehydu (MDA), oxidativně modifikovaných LDL (ox-LDL) a nižší koncentrací 8-epi-PGF_2a v moči (38).

Vyšetření peroxidace lipidů v izolovaných LDL a HDL pomocí sledování kinetiky konjugovaných dienů (KD) u homozygotů s delecí v promotoru genu (-/-) FADS2 (rs3834458) ve srovnání s nositeli T alely (TT, T-) prokázalo nižší produkci KD a nižší maximální koncentraci KD (48).

Vztahy variant FADS k metabolickému syndromu

Zvýšená koncentrace ALA tukové tkáně je spojena s nízkou prevalencí MS. Byla prokázána významná interakce mezi polymorfismem varianty FADS2 (rs3834458) v promotoru (T/-) genu pro D6D, koncentrací ALA tukové tkáně a rizikem MS. Chybění asociace u homozygotů (-/-) naznačuje, že tato asociace je zapříčiněna, alespoň částečně, zpomalenou konverzí ALA na EPA (49).

Je známo, že existují rozdíly v prevalenci fenotypu MS u Američanů afrického a evropského původu. Afroameričané s MS mají menší prevalenci dyslipidemie (vzestup TG a pokles HDL-C) a vyšší výskyt poruch glukózové homeostázy. Při vyšetření polymorfismu FADS1 rs174537 byla zjištěna významně vyšší frekvence genotypu GG u Afroameričanů (0,81) ve srovnání s Američany evropského původu (0,41); GG genotyp zmíněného polymorfismu má vysoké koncentrace AA a vyšší úroveň subklinického zánětu (resp. prozánětlivého stavu), který představuje zvýšené riziko vzniku DM2 (39).

Vztahy variant FADS k ischemické chorobě srdeční

Význam genotypů D5D a D6D pro predikci kardiovaskulárního rizika se pokusila prokázat klinická studie, do níž byli zařazeni pacienti vyšetření koronární angiografií. Ve skupině se závažnou stenózou jedné nebo několika tepen (> 50% zúžení) byla zjištěna vyšší aktivita celkové desaturázové aktivity, která byla vyjádřena jako poměr AA/LA (20:4n-6/18:2n-6) erytrocytových membránových fosfolipidů. Mnohočetná regresní analýza potvrdila, že vyšší hodnoty tohoto poměru (horní tercil) představují nezávislý rizikový faktor pro ischemickou chorobu srdeční. Aktivita desaturáz byla asociována s polymorfismy genů FADS1/FADS2 (rizikovými alelami a haplotypy), které podmiňovaly prozánětlivé spektrum PUFA. Se zvýšenou aktivitou desaturáz pozitivně korelovaly hodnoty hs-CRP (10).

V již citované korejské studii byly vyšetřeny polymorfismy genů pro D5D a D6D u pacientů s ischemickou chorobou srdeční (ICHS) a u zdravých kontrolních osob v Jižní Koreji. U zvoleného polymorfismu (rs174537) se minoritní alela spojená s nižší desaturázovou aktivitou vyskytovala významně méně často ve skupině pacientů než u zdravých osob. Nositelé této alely měli nižší zastoupení AA v sérových fosfolipidech a větší částice LDL (38).

Srovnávací studie Číňanů (440 pacientů s ICHS a 839 kontrolních osob) prokázala interakci mezi polymorfismem rs17547 FADS1 a rizikem ICHS. Nositelé minoritní T alely zmíněného polymorfismu s nízkým příjmem EPA/DHA je rizikovým faktorem ICHS (50).

Interakce variant FADS a příjmu PUFA

Pro prevenci a léčbu dyslipidemií a MS je důležité osvětlit interakce mezi genetickou variabilitou desaturáz a příjmem PUFA ve stravě, popřípadě jejich zvýšeným příjmem v rámci terapie. Průřezové šetření v Doetinchem Cohort Study prokázalo signifikantní asociaci mezi genotypy FADS1 (rs174546) a TC a non-HDL cholesterolem ve skupině s vysokým dietním příjmem n-3 PUFA (≥ 0,51 En %), interakce mezi genotypy rs174546 a TC a non-HDL-C chybí ve skupině s nízkým příjmem n-3 PUFA (< 0,51 En %). Interakce s ostatními vyšetřovanými genotypy FADS (rs174570, rs482548) prokázány nebyly (51).

Obdobný cíl měla studie provedená na souboru respondentů ze švédské populace. Minoritní alela polymorfismu FADS1 (rs174547) byla spojena s nižšími koncentracemi LDL-C pouze u jedinců s nízkým příjmem n-3 PUFA; významné interakce byly prokázány mezi poměrem ALA/LA ve stravě a plazmatickou koncentrací HDL-C a zmíněným polymorfismem. Vysoký příjem n-3 PUFA (vyjádřený vyšším poměrem ALA/LA) zvyšoval koncentrace HDL-C u genotypu CC a TC polymorfismu rs174547 (52).

Polymorfismy clusteru FADS1/FADS2 také vysvětlují hypotriglyceridemickou odpověď a deteriorace homeostázy glukózy a působení inzulinu po podávání n-3 PUFA. Byla prokázána statisticky významná asociace mezi FADS1 variantou rs174546 a koncentracemi glukózy před a po podávání n-3 PUFA (53). Nositelé minoritní alely polymorfismu FADS2 rs482548 měli významně zvýšené koncentrace glukózy po suplementaci n-3 PUFA. Interakce mezi n-3 PUFA a inzulinemií nalačno byly prokázány pro polymorfismus FADS1 rs174546 (54).

Závěr

Studium genetické variability desaturáz mastných kyselin odhaluje důležité interakce s nutričními faktory. V budoucnu by aktivita desaturáz FA mohla být vodítkem při individuálním dávkování n-3 PUFA v rámci prevence a léčby MS a jeho jednotlivých komponent (nadváha/obezita, dyslipidemie, poruchy glukózové homeostázy, subklinický zánět). Obě tyto dílčí oblasti výzkumu bude třeba uvést do vztahu k již známým patogenním faktorům zánětu. Ukazuje se, že intenzita systémového subklinického zánětu a chronického zánětu tukové tkáně spolurozhoduje nejen o stupni kardiovaskulárního rizika spojeného s obezitou, ale je i spojovacím článkem mezi obezitou a metabolickými odchylkami, jako jsou inzulinová rezistence, poruchy sekrece inzulinu a dyslipidemie.

Práce byla podpořena grantem IGA MZ ČR NT/13199.

Seznam zkratek

AA     kyselina arachidonová, 20:4n-6

ALA  kyselina α-linolenová, 18:3n-3

DM2  diabetes mellitus 2. typu

D6D   delta-6-desaturáza (syn. FADS2)

D5D   delta-5-desaturáza (syn. FADS1)

ELOVL   elongáza mastných kyselin s velmi dlouhým řetězcem (elongation of very long chain fatty acids protein)

ETA   kyselina eikosatetraenová, 20:4n-3

FA      mastné kyseliny (fatty acids)

FADS      desaturáza mastných kyselin (fatty acid desaturase)

GLA  kyselina γ-linolenová, 18:3n-6

IR       inzulinová rezistence

KVO  kardiovaskulární onemocnění

LA       kyselina linolová, 18:2n-6

LC-PUFA       vícenenasycené mastné kyseliny (polyunsaturated fatty acids)

MS     metabolický syndrom

OA     kyselina olejová, 18:1n-9

SFA   nasycené mastné kyseliny (saturated fatty acids)

SNP   jednonukleotidový polymorfismus (single nucleotide polymorphism)

TFA   trans-izomery mastných kyselin (trans isomers of fatty acids)

Adresa pro korespondenci

prof. MUDr. Aleš Žák, DrSc.

IV. interní klinika 1. lékařské fakulty UK a Všeobecné fakultní nemocnice v Praze

U Nemocnice 2

128 08  Praha 2

Tel.: 224 962 506

e-mail: zak.ales@email.cz