Dědičnost ortodontických anomálií

Autoři podávají přehled nejčastěji se vyskytujících ortodontických anomálií. Na základě literárních údajů i vlastní výzkumné a terapeutické zkušenosti se snaží objasnit podíl dědičnosti na jejich etiologii. Zdůrazňují, že geneticky podmíněné ortodontické vady jsou často obtížněji léčitelné a výsledek léčby může být méně stabilní. Výskyt vady u jednoho člena rodiny by měl zaměřit pozornost ošetřujícího i na další, zejména mladší členy rodiny.

Klíčová slova:
dědičnost ortodontických anomálií – dědičnost malokluzí

ÚVOD

Téměř každý lékař se setká se situací, kdy zvažuje podíl dědičnosti na onemocnění svých pacientů. Mezi zubními lékaři se to pravděpodobně nejčastěji stává ortodontistům. Stupeň genetické determinace anomálií ovlivňuje i léčebnou koncepci. Vady s významnou genetickou složkou jsou obvykle obtížněji léčitelné, u závažných skeletálních vad přistupuje i týmová spolupráce s čelistním chirurgem. Rovněž dlouhodobé udržení výsledku léčby je v těchto případech složitější.

Anomálie, se kterými přicházejí pacienti do ortodontických ordinací, naplňují celé široké spektrum. Jsou to vady týkající se jednotlivých zubů, poruchy postavení skupin zubů v čelistech i poruchy utváření čelistí a poruchy postavení čelistí vůči sobě, popřípadě vůči bázi lební.

Většina těchto vad je esteticky rušivá, často znevýhodňující svého nositele. Otázkám jejich etiologie se logicky dostává oprávněného zájmu. Zpočátku byly publikovány jednotlivé zajímavé rodiny, teprve později rozsáhlejší populační studie. Významný nástroj představují studie na dvojčatech. S rozvojem molekulární genetiky přibývá od konce minulého století počet prací zabývajících se genovými mutacemi odpovědnými za dané anomálie.

V následujícím textu se pokusíme podat přehled nejvýznamnějších ortodontických vad a podílu jejich genetické determinace.

DENTÁLNÍ ANOMÁLIE

Do této skupiny zahrnujeme poruchy počtu, velikosti, tvaru a postavení zubů. Patří sem i časové poruchy ve smyslu zpomalení nebo urychlení vývoje. Postižena může být dočasná i stálá dentice, ale obecně platí, že dentální anomálie se vyskytují častěji ve stálém chrupu. Nejčastější vadou je hypodoncie. Toto označení užíváme pro vrozené chybění jednoho či více zubů. Terminologie této vady není zcela jednotná. Hypodoncie většího rozsahu bývá podle Schulzeho (1) označována jako oligodoncie, pro chybění jednoho zubu bývá někdy užíván výraz anodoncie, naopak chybění celé dentice je označováno jako kompletní anodoncie. V moderní literatuře se nejčastěji hovoří o agenezi jednotlivých zubů. Pomineme-li třetí moláry, nejčastěji nezaložené zuby jsou druhé dolní premoláry a horní postranní řezáky.

Zájem, který je věnován této vadě ve světovém písemnictví, přesahuje klinický význam většiny případů. Je vyvolán převážně tím, že hypodoncie představuje ideální genetický model. Je snadno a jednoznačně diagnostikovatelná a vyskytuje se dostatečně často, což usnadňuje vyhledávání probandů. V české populaci vypočítaly výskyt hypodoncie Marková, Taichmanová (2) v 6,5 %. Larmour et al. (3) v přehledové studii věnované prevalenci hypodoncie dospěli k hodnotám od 2,6 % do 11,3 %.

Závažný klinický problém tak představuje obvykle chybění většího počtu zubů a sociace hypodoncie s onkologickými onemocněními. Oligodoncie až úplné chybění zubů bývá součástí syndromů ektodermální dysplazie. Kromě zubů jsou postiženy i ostatní ektodermální deriváty – nehty, vlasy, obočí a potní žlázy. V současné době je známo několik genových mutací odpovědných za různé fenotypy, nejčastěji uváděná je mutace v genu pro ektodysplazin A-EDA (14, 44), vázaná na chromozom X. Byly popsány rodiny, u nichž se vyskytuje hypodoncie současně s kolorektálním karcinomem (4, 5), jedná se o rodiny s mutací v genu AXIN2. Další práce poukazuje na zvýšenou frekvenci hypodoncie ve skupině pacientek s ovariálním karcinomem (6). Hypodoncie byla diagnostikována u 20 % žen s ovariálním karcinomem, frekvence hypodoncie v kontrolní skupině byla 3 %.

První práce, věnované dědičnosti hypodoncie, vznikaly už v první polovině 20. století (7). Autoři tehdy očekávali autozomálně dominantní typ přenosu. V sedmdesátých letech se objevily první práce, které na základě analýzy většího počtu rodin, předpokládaly polygenní, resp. multifaktoriální determinaci. Byla to práce Suaréze a Spencové (8) a krátce na to Sottnera et al. (9).

Sottner počátkem sedmdesátých let 20. století zahájil rozsáhlý výzkumný projekt na 2. stomatologické klinice FVL UK v Praze. Se spolupracovníky shromažďovali rodiny probandů s hypodoncií. Po první studii v roce 1976 publikovali celou řadu dalších prací, souhrn výsledků představují publikace z roku 1996 (10, 11). Soubor v současné době tvoří 548 rodin a je pravděpodobně největší na světě. Kromě mimořádného rozsahu spočívá hodnota souboru i ve způsobu, jakým byl sběr dat prováděn. Z velké části šlo o poměrně kvalitní populační výběr. Děti s hypodoncií byly registrovány během pravidelných zubních prohlídek ve školách v Praze 1, 4 a 10. Relativní homogenita tehdejší populace zajišťovala, že tímto způsobem byly zachyceny prakticky všechny postižené děti z daného území. Ze zajímavých rodokmenů uvádíme rodinu s přenosem hypodoncie po tři generace (obr. 1) a rodinu, kde matka s plným počtem zubů měla dvě děti s hypodoncií, každé s jiným partnerem (obr. 2).

Součástí souboru je i skupina 26 rodin s oběma rodiči postiženými. Pravděpodobnost, že se podaří nalézt takovou rodinu je 1 : 300. Jeden rodokmen uvádíme (obr. 3).

Při analýze tohoto i podobných souborů se ukazuje, že na přenosu hypodoncie se bude pravděpodobně podílet několik genů velkého účinku na polygenním pozadí.

Počátkem tisíciletí se objevily první studie pátrající po kandidátních genech odpovědných za hypodoncii. Byla potvrzena role genu MSX1 a genu PAX 9 (12, 13). Přítomnost mutací v těchto genech však vysvětluje přenos hypodoncie pouze v některých rodinách. Zejména mutace PAX genu se týkají poměrně vzácné hypodoncie v molárovém úseku.

Již zmiňovaná mutace genu EDA je spojená s X chromozomálně vázanou ektodermální dysplazií (14, 15).

Podíl na vzniku hypodoncie mají i mutace genů účastných v signálních drahách, jako WNT10A (16, 17).

Při sledování probandů a rodin s hypodoncií řadě autorů neuniklo, že klinický obraz hypodoncie nepředstavuje pouhé chybění jednoho či více zubů. První byl Hoffmeister v roce 1977 (18). Všiml si, že vada je spojena s celou řadou diskrétnějších projevů buď u probanda, nebo mezi jeho příbuznými. Jedná se změny velikosti zubu (mikrodoncie), tvaru zubu (čípkovité zuby, anomální hrbolky), doby a způsobu prořezávání zejména stálé dentice. Na asociaci hypodoncie s těmito poruchami upozornily i Marková s Váškovou (19). Sottner mluví o hypodoncii jako o jednom z projevů fenotypu narušení mezenchymo-epiteliálních interakcí v oblasti dentální lišty, za další projev považuje retenci horního špičáku, anomálii, která postihuje kolem 2 % populace (20). Peck (21) a Pirinen (22) souvislost těchto dvou anomálií rovněž zaznamenali. Výskyt hypodoncie v jejich souborech pacientů s retencí či jinou malpozicí špičáku významně převyšoval populační hodnoty.

Bjerklin et al. (23) sledovali vztah čtyř souvisejících anomálií – hypodoncie premolárů, ektopické erupce horních špičáků a horních stálých molárů a ankylózy dočasných molárů. Také oni předpokládají společnou, pravděpodobně hereditární, etiologii.

MALOKLUZE

Další anomálie, se kterými se v ortodontických ordinacích často setkáváme, jsou buď chybná postavení celých skupin zubů, nebo poruchy vývoje čelistí.

Je zřejmé, že základní obličejové charakteristiky podléhají vlivu dědičnosti (24). Existuje řada prací, které zkoumají korelace mezi rodiči a dětmi, mezi sourozenci a zejména mezi mono- a dizygotními dvojčaty. Tyto studie vycházejí především z analýzy bočních dálkových rentgenových snímků hlavy. Snímky jsou zhotovovány za standardních podmínek a sleduje se na nich celá řada přesně definovaných charakteristik. Úhlové i metrické parametry byly předmětem výzkumu a genetický vliv se potvrdil u většiny z nich (25, 26).

V poslední době se uplatňují techniky trojrozměrného zobrazení. Naini a Moss (27) porovnávali skeny obličejů dvojčat. Pro řadu parametrů nalezli větší konkordanci u monozygotních dvojčat, nejvýrazněji v oblasti střední obličejové etáže. Při utváření této části obličeje se tedy dědičnost projevuje nejvíce.

Nejčastějším ortodontickým problémem je nedostatek místa pro zuby, tedy viditelný nepoměr mezi velikostí alveolárních výběžků a velikostí zubů. Obojí může být geneticky ovlivněno, i když roli zde bezpochyby má i vliv zevního prostředí, resp. moderního způsobu života, s nedostatečným zatěžováním mastikačního aparátu a nedostatečnou abrazí chrupu. Růst počtu ortodontických anomálií v recentní populaci prokázalo více autorů (28).

Vliv dědičné složky zdůrazňuje poslední práce Normanda et al. (29, 30). Sledovali výskyt stěsnání zubů a míru jejich abraze u dvou izolovaných populací amazonských indiánů. Jednu tvořilo obyvatelstvo původní vesnice a druhou potomci páru, který byl z této vesnice zhruba před 90 lety vyhnán.

Všichni příslušníci druhé skupiny byli potomky zakladatelského páru a skupina vykazovala vysoký koeficient inbreedingu. Míra abraze u obou skupin odpovídala způsobu života v přírodních podmínkách a byla stejná. Výskyt stěsnání byl signifikantně nižší u původní populace. Autoři se domnívají, že v inbrední populaci se projevil efekt zakladatele, a usuzují tak na genetický podíl při vzniku stěsnání.

Na molekulární úrovni zjišťovali polymorfismy jediného nukleotidu (SNP), spojené se stěsnáním u jedinců s pravidelným vzájemným postavením čelistí Ting et al. (31). Nalezli asociaci pro geny EDA a XEDAR.

Skupinu vad skusu, kde hlavní problém spočívá ve vzájemném vztahu čelistí, popřípadě v rozdílné velikosti jednotlivých čelistí, lze uvádět podle Angleovy klasifikace, rutinně užívané v ortodoncii. Základním diagnostickým kritériem je zde vztah prvních stálých molárů. Pokud meziobukální hrbolek horního moláru zasahuje do mezihrbolkové rýhy moláru dolního, jde se o okluzi v I. třídě. I. třída spojená s pravidelným uspořádáním zubů v oblouku představuje optimální stav. Posun dolní čelisti dorzálně se označuje jako II. třída podle Anglea, ventrálně jako III. třída.

Do Angleovy II. třídy spadá většina anomálií protruzního charakteru. Vyznačují se prominujícími frontálními zuby horní čelisti. Často je dolní čelist vůči horní posunuta dorzálně, někdy bývá i menší. Mezi pražskými školními dětmi diagnostikovala Marková, Taichmanová (2) II. Angleovu třídu u 21,8 %. Jako negenetické faktory ovlivňující vznik této vady jsou uváděny zlozvyky a ústní dýchání (28). Určitý podíl dědičnosti je nepochybný (i když bude patrně menší než v případě dentálních anomálií, jako jsou hypodoncie a retence). Svědčit pro něj může i rozdílný výskyt v různých populacích. Racek et al. (33, 34) zjistili nápadně vyšší počet distookluzí u romských dětí. V kontrolním souboru se tato vada vyskytla u 21 % jedinců, mezi dětmi romského původu u více než 31 %.

Marková (35) shromáždila skupinu 112 rodin probandů s protruzními anomáliemi. V rodinách zjistila 25 % postižených rodičů a 48 % postižených sourozenců. Uvedené hodnoty by svědčily pro genetickou determinaci vady. Nedá se vyloučit určitý podíl recesivních genů.

Kawala et al. (36) sledovali výskyt malokluzí u mono- a dizygotních dvojčat. Signifikantní rozdíl v konkordanci mezi oběma typy dvojčat, tedy skutečnost, která svědčí ve prospěch genetické determinace vady, jim vyšla právě pro II. třídu dle Anglea.

Protruzní anomálie jsou v současnosti i předmětem molekulárně genetického výzkumu (37). Tento výzkum je veden i jednou ryze praktickou snahou –  identifikovat skupinu pacientů, kteří budou dobře reagovat na léčbu funkčními aparáty. V současné době jsou tyto aparáty používané k podpoře růstu dolní čelisti indikovány víceméně empiricky. Jedinou pomůckou jsou zatím anatomické markery (např. tvar symfýzy nebo velikost úhlu dolní čelisti) stanovené Franchim (38).

Drobnější dolní a výraznější horní čelist je přítomna u převislého skusu. Podle Angleovy klasifikace patří většina těchto vad do II. třídy. Pro převislý skus je typické retruzní postavení horních řezáků, hluboký skus a růst dolní čelisti směrem dopředu a nahoru.

Podle Markové, Taichmanové (2) je populační frekvence převislého skusu 2 %. V osmdesátých letech 20. století shromáždila Marková (35) 100 rodin probandů s touto anomálií. V souboru bylo 50 % postižených sourozenců probandů a 19 % postižených rodičů.

Peck et al. (39) upozorňují na relativně malé zuby u této anomálie, které jsou rovněž geneticky podmíněným rysem.

Malokluze označované jako Angleova III. třída se vyznačují ventrálním posunem dolní čelisti vůči čelisti horní popřípadě nedostatečným růstem čelisti horní. Tento typ malokluze se vyskytuje přibližně u 9 % české populace (2).

Do III. třídy spadá i celkově zvětšená dolní čelist – mandibulární progenie, populární vada panovnického rodu Habsburků. Dokumentovaný přenos po jedenáct generací toho panovnického rodu slouží jako argument ve prospěch autozomálně dominantní dědičnosti. Nicméně tato hypotéza nemusí být jediná pravdivá.

Císařská dynastie, zejména v době svého největšího rozkvětu, se vyznačovala dosti specifickou sňatkovou politikou. Opakovaně, mnoho generací za sebou, docházelo k příbuzenským sňatkům. Strýcové si brali své neteře, bratranci sestřenice.

Koeficient inbreedingu v některých případech odpovídal incestnímu svazku (40). Bez ohledu na vysokou životní úroveň vládnoucí rodiny zde byla větší dětská úmrtnost než v rodinách jejich poddaných. Není vyloučeno, že docházelo k homozygotním konstitucím recesivních genů, popřípadě k nahromadění polygenů.

Wolf et al. (41) zastávají názor, že zatímco většina případů v populaci je pravděpodobně determinována polygenně, v několika evropských šlechtických rodinách včetně panovnického Habsburského rodu docházelo k autozomálně dominantnímu přenosu.

Cruz et al. (42) analyzovali 55 rodin probandů s touto skeletální anomálií a uzavírají, že na přenosu mandibulární progenie se společně podílejí gen velkého účinku a multifaktoriální složka.

Watanabe a spoluautoři (43) stanovili heritabilitu mandibulární progenie na základě vyšetření 105 rodin na 84,3 %.

Rovněž mandibulární progenie jako závažná vada, která se řeší týmovou spoluprací s čelistním chirurgem, se stala cílem celogenomových a vazebných studií. Očekává se, že fenotyp vady bude vázán na lokusy odpovědné za růst horní či dolní čelisti. Jako kandidátní geny se ukazují HOX3, COL2A1, IGF1, což jsou geny, které regulují utváření branchiálních oblouků, kódující část řetězce kolagenu obsaženého v růstové chrupavce čelistního kloubu nebo jsou součástí systému podílejícího se na skeletálním růstu (44).

Velkou pozornost věnují mandibulární progenii asijští autoři. Jejich zájem je pochopitelný, protože incidence této vady zde výrazně převyšuje evropské a severoamerické hodnoty. Li et al. (45) stanovili jako kandidátní geny EVC a EVC2 kódující proteiny, které se podílejí na utváření kostí. Xue se spoluautory (46) uvádějí ještě IHH, PTHLH a VEGF.

V přehledu ortodontických anomálií nelze opominout orofaciální rozštěpy. Tato, pravděpodobně nejzávažnější čelistní anomálie (zejména pokud uvážíme její relativně vysokou četnost), patří do ortodontické péče specializovaných pracovišť a vyžaduje týmový přístup. Spolu s extrémně vzácnými syndromy hlavy a je náplní genetického poradenství. Etiologii a možnostem prevence této komplexní vady je celosvětově věnována značná pozornost. V současné době je známa celá řada kandidátních genů a jejich počet se neustále zvyšuje..

ZÁVĚR

Z uvedeného přehledu je zřejmé, že dědičnost je významným etiologickým faktorem většiny ortodontických anomálií, i když její podíl není konstantní. Tato skutečnost by měla ovlivňovat terapeutický i preventivní přístup k pacientům. V praxi to znamená pečlivě pátrat v rodinné anamnéze, kromě rodičů věnovat pozornost sourozencům, popřípadě i širší rodině.

U vad s výraznou genetickou složkou je vhodné rodinu včas upozornit na to, že léčba může být obtížná a že bude třeba věnovat značné úsilí i retenční fázi.

Samostatnou kapitolu z hlediska prevence představují rodiny, u kterých je hypodoncie spojena s rizikem vzniku nádorových onemocnění.

ADRESA PRO KORESPONDENCI:

MUDr. Miroslava Švábová, CSc.

Ústav biologie a lékařské genetiky 1. LF UK a VFN

Kateřinská 32, 121 08 Praha 2

e-mail: svabova@mybox.cz