Endokanabinoidní systém II – úloha v adiktivním chování, depresi a při vzniku patologií potravního chování

Overview

Endokanabinoidní systém je součástí neurobiologického mechaniSmu, který je podstatou drogové závislosti u všech známých typů drog včetně nikotinu a alkoholu. Nedávno byla objevena i spojitost endokanabinoidů s biologickou podstatou deprese a poruchami příjmu potravy. Byly objeveny polymorfismy genů kódujících kanabinoidní CB1 receptory a genů kódujících hlavní degradační enzym FAAH, které jsou zodpovědné za vznik patologií v oblasti motivace a nálady.

Klíčová slova:
endokanabinoidy, endokanabinoidní systém, systém odměny, závislost, poruchy příjmu potravy.

Úvod

Preventivní lékařství vychází z předpokladu, že poskytneme-li lidem informace o škodlivosti jejich dosavadních návyků, jako je kouření, přejídání, držení různých módních diet, nadměrného pití alkoholu, případně zneužívání dalších návykových látek, lidé na základě těchto informací změní svoje postoje a následně i chování. Proč však tento předpoklad vždy nefunguje a lidé setrvávají ve svých škodlivých metodách odbourávání stresu?

Proč někteří lidé hojně popíjejí alkohol, ale jen někteří se stanou závislými? Proč je pro někoho nemožné zanechat kouření, i když tvrdí, že se snaží ze všech sil? Proč někdo nevydrží redukční dietu a někdo se stane na hubnutí závislý? Odpověď na tyto otázky nám v posledních letech nabízejí výsledky výzkumů především z farmakologie, neurobiologie, patofyziologie a genetiky.

Endokanabinoidní systém, objevený teprve v roce 1992, se zdá být jedním ze zásadních činitelů při tvorbě závislosti na různých návykových látkách i na činnostech, které u člověka způsobují tvorbu endogenních látek odpovědných za libé pocity.

Endokanabinoidy a adiktivní chování

Studie z posledních let ukazují, že endokanabinoidní systém je součástí neurologického mechanismu, který je podstatou drogové závislosti. Tento mechanismus zahrnuje mezokortikolimbické dopaminergní dráhy, endogenní opiodní systém a neurohumorální systém řídící stresovou reakci. CB1 receptory se ve velké hustotě vyskytují ve strukturách mozku odpovědných za motivaci a odměnu (pocit spokojenosti při saturaci potřeb organismu) – v nucleus accumbens, ventrální tegmentální oblasti, bazolaterální amygdale a hipokampu. Tento systém se účastní na primárním účinku odměny u kanabinoidů, nikotinu, alkoholu, opioidů a také jednoduchých sacharidů a lipidů prostřednictvím uvolňování endokanabinoidů ve ventrální tegmentální oblasti s následným uvolněním dopaminu v nucleus accumbens.

Endokanabinoidy jsou také součástí na dopaminu nezávislého mechanismu motivace vyhledávání drogy, což bylo prokázáno u psychostimulantů a opioidů (1). CB1 receptory se nacházejí v prefrontálním kortexu, který integruje senzorické vjemy, emoční procesy a hedonické zážitky.

Dále endokanabinoidy ovlivňují synaptickou plasticitu (schopnost funkční změny synaptického přenosu bez morfologické změny) v mezolimbickém systému. Tato plasticita souvisí s procesy učení při vytváření behaviorálního návyku na drogu a uplatňuje se při opětovném bažení po droze při relapsu (2).

Stejně jako některé varianty genu kódujícího dopaminový D2 receptor i varianty genu kódujícího CB1 receptor zvyšují vulnerabilitu k závislosti na drogách (3).

Endokanabinoidní systém a závislost na konopných drogách

Konopné drogy patří celosvětově mezi nejvíce zneužívané. THC a jeho deriváty vyvolávají u konzumentů pocity euforie, nadhledu a pohody, což je hlavní důvod opakovaného užívání konopí a vzniku závislosti (4). Existuje všeobecně přijímaná domněnka, že užívání konopí samo o sobě je nebezpečné hlavně kvůli nejběžnější formě příjmu této drogy – kouření. Konopné drogy jsou také považovány za „přestupní stanici“ k nebezpečnějším drogám (5).

V mnoha animálních studiích byla dokázána úloha endokanabinoidního systému při vzniku závislosti na jiných psychoaktivních látkách. Tento předpoklad je podporován existencí tzv. zkřížené senzitizace, která je prokázána u kanabinoidů k morfinu, heroinu, kokainu, amfetaminu a metamfetaminu (6).

Dosud nebylo objasněno, zda užívání konopných drog indukuje vývoj psychózy, nebo zda jedinci s predispozicí k psychóze častěji užívají konopí jako self-medikaci ke zmírnění úzkostných příznaků (7).

Endokanabinoidní systém a závislost na nikotinu

Závislost na nikotinu je složitý neurochemický proces zahrnující celou řadu neuropřenašečů: dopamin, noradrenalin, serotonin, acetylcholin, endogenní opioidy, GABA, glutamát a endokanabinoidy. Endokanabinoidní systém má pravděpodobně hlavní odpovědnost za vznik psychické závislosti na této látce. Vliv systému byl prokázán v pokusech na geneticky upravených myších s absencí CB1 receptorů a na myších, jimž byl podáván syntetický antagonista CB1 receptorů rimonabant. Podle výsledků pokusů se zdá, že CB1 receptory se neúčastní vzniku fyzické závislosti na nikotinu, protože použití rimonabantu nevedlo k prevenci abstinenčních příznaků. Endokanabinoidní systém je odpovědný za účinky odměny při nikotinové aktivaci mezolimbických dopaminergních drah (8). Chronická expozice nikotinu vedla ke zvýšení hladin anandamidu a 2‑AG v limbickém systému a mozkovém kmeni, k poklesu hladin došlo v hipokampu, ve striatu a kortexu (9).

Velkou naději pro odvykací terapii nabízí vývoj antagonistů CB1 receptorů. Fáze III klinických studií potvrdily, že syntetický antagonista rimonabant (Sanofi-Aventis) je signifikantně účinný při zanechání kouření a může napomáhat zejména jedincům s vyšší denní konzumací tabáku (Studies with Rimonabant and Tobacco Use: STRATUS-North America a STRATUS-Europe). Rimonabant byl však pro své nežádoucí účinky na psychiku (úzkost, sebevražedné myšlenky) stažen z trhu i z klinických studií.

Endokanabinoidní systém a závislost na alkoholu

Kanabinoidy a alkohol aktivují podobné dráhy odměny. Podání agonistů CB1 receptorů vedlo u myší ke stimulaci příjmu alkoholu při stresu, blokáda receptorů vedla k poklesu konzumace alkoholu u těchto myší. Použití myší s absencí CB1 receptorů potvrdilo dřívější výsledky. Myši s genetickou blokací endokanabinoidního systému neměly žádné abstinenční příznaky při vysazení alkoholu (10).

Endokanabinoidní systém participuje na účincích odměny při konzumaci alkoholu ovlivněním aktivace mezolimbické dopaminové transmise. Laboratorní pokusy ukázaly, že alkohol nezvyšoval extracelulární hladiny dopaminu v nucleus accumbens u myší s absencí CB1 receptorů (11). Blokace CB1 receptorů nese tedy terapeutický potenciál i v oblasti léčby alkoholové závislosti.

Myši s chybějícím enzymem degradujícím endokanabinoidy (FAAH) více preferovaly a konzumovaly etanol, pouze pokud byly samičího pohlaví. Tento fakt hovoří pro nepřímý vliv aktivity hlavního degradačního enzymu endokanabinoidů na příjem alkoholu (12).

Bylo prokázáno, že dlouhodobý příjem alkoholu způsobuje změny hladin endokanabinoidů a CB1 receptorů v různých oddílech mozku v pokusech in vitro, u laboratorních zvířat i u lidí. Jedná se zejména o pokles hladin anandamidu a 2-AG ve středním mozku a zvýšení hladin v limbickém systému (9). Stejné změny vyvolalo i jednorázové podání alkoholu (13).

Endokanabinoidní systém a závislost na opioidech

Několik studií potvrdilo existenci oboustranné interakce mezi kanabinoidním a opiodním systémem. Oba systémy se účastní při uplatňování adiktogenních vlastností různých typů návykových látek. CB1 receptory hrají důležitou roli v účincích odměny u opioidů. Byla prokázána zkřížená závislost mezi kanabinoidy a opioidy. Podání syntetického antagonisty opioidních receptorů naloxonu způsobilo abstinenční příznaky u THC-dependentních potkanů. Podání antagonisty kanabinoidních receptorů rimonabantu naopak urychlilo abstinenci u morfin-dependentních zvířat. Také výsledky dalších pokusů na zvířatech ukazují, že endokanabinoidní systém má zásadní význam při rozvoji fyzické závislosti u dlouhodobého podávání opioidů (1).

Endokanabinoidní systém a závislost na psychostimulantech

Mechanismus působení psychostimulantů se liší od ostatních typů drog přímým působením na mezolimbická dopaminergní zakončení. Kromě toho psychostimulanty posilují aktivitu dopaminergních neuronů ovlivněním zpětné reabsorpce monoaminů. Pokusy na zvířatech dokládají, že CB1 receptory se přímo neúčastní účinků psychostimulantů. Endokanabinoidní systém je však angažován v udržování závislosti na psychostimulantech, přesný mechanismus dosud čeká na objasnění (1).

Endokanabinoidní systém je zapojen i do mechanismu účinku dalších legálních psychoaktivních látek. Zajímavá je studie zkoumající vliv kofeinu na tlumení patologických následků působení stresu. Autoři této studie prokázali, že stres tlumí CB1 receptory zprostředkovanou kontrolu synaptické transmise ve striatu a kofein působí proti těmto změnám (14).

Endokanabinoidní systém a deprese

Výsledky experimentů ukazují, že endokanabinoidní sytém se účastní regulace nálady a blokáda systému je rizikový faktor pro vznik deprese (15). Prefrontální kortex je považován za oblast mozku, která je zodpovědná za regulaci nálady, agresivitu a/nebo impulzivitu a rozhodování. Za biologickou podstatu deprese je považováno chybné fungování serotoninového systému. V současné době se k léčbě deprese nejvíce používají blokátory zpětného vychytávání serotoninu. Účinek jejich terapeutického působení však nastupuje až po delší době užívání, to znamená, že o zlepšení nálady nerozhoduje posílení serotoninové transmise samo o sobě (16). Podle některých vědců má endokanabinoidní systém hlavní slovo při regulaci nálady, kognice, motivace a emocionálního jednání. Prodloužení účinku anandamidu použitím inhibitoru FAAH má potenciální terapeutický přínos pro léčbu úzkosti a deprese (17).

V loňském roce byly zveřejněny výsledky studie prokazující souvislost preference sladké chuti u dětí a výskytu alkoholismu nebo deprese v rodině. Preference sladké chuti je u dětí běžná, avšak děti, v jejichž rodinách se vyskytoval alkoholismus nebo deprese, preferovaly sladší chuť roztoku než děti bez těchto patologií v rodině. Existují tři hypotézy vysvětlující tento efekt. Podle první hypotézy jsou děti s výskytem alkoholismu nebo deprese v rodině od počátku vystaveny ve větší míře sladké chuti a přebírají chuťovou preferenci od matek, které jsou obézní a mají výkyvy nálady. Druhá hypotéza předpokládá, že děti s alkoholismem/depresí v rodině mají následkem narušeného metabolismu serotoninu nižší senzitivitu ke sladké chuti, takže potřebují roztok s vyšší koncentrací sacharózy k dosažení stejného chuťového vjemu. Třetí hypotéza předpokládá alterace systému odměny v mozku, kdy děti s alkoholismem/depresí v rodině potřebují intenzivnější pocit sladké chuti k uvolnění dopaminu v množství, které dokáže kompenzovat anhedonii (18). V rámci této třetí hypotézy jsou v mechanismu bažení po sladké chuti zapojeny endokanabinoidy.

Endokanabinoidní systém a poruchy příjmu potravy

Zobrazovací techniky odhalily, že dopamin je zapojen v motivačních aspektech příjmu potravy a v neurobiologických procesech emocionálního příjmu potravy (19). V závislosti na percepci chuťového vjemu potravy dochází k aktivaci limbického systému a kortexu a ke zvýšení extracelulárního dopaminu v nucleus accumbens. Stejně jako u jedinců závislých na návykových látkách byla i u obézních jedinců zjištěna nižší dostupnost D2 receptorů ve striatu (syndrom narušené závislosti na odměně). Jedinci s nejnižšími hodnotami D2 měli nejvyšší BMI. Pokles počtu dopaminových receptorů byl autory studie interpretován jako příčina kompenzatorního chování – přejídání, které umožňuje zvýšit produkci dopaminu na přijatelnou úroveň (20).

Díky vlivu ES na příjem potravy byly předpokládány alterace endokanabinoidního systému také u poruch příjmu potravy. U pacientek s mentální anorexií byly nalezeny vyšší hladiny anandamidu a byla také nalezena up-regulace CB1 mRNA v periferní krvi. Oproti původně očekávané down-regulaci se tento mechanismus uplatňuje pravděpodobně jako kompenzace narušené endokanabinoidní signalizace v důsledku snížené receptorové senzitivity (21). Obdobné snížení senzitivity CB1 receptorů při zvýšených hladinách endokanabinoidů bylo nalezeno i u divertikulózy (22). Je úkolem dalších výzkumů odlišit, do jaké míry jsou poruchy endokanabinoidní signalizace důsledkem akutního stavu při hladovění organismu a do jaké míry tyto procesy předcházejí vzniku poruchy příjmu potravy (PPP).

Endokanabinoidní systém pomáhá při objasnění mechanismu rozvoje závislosti na hladovění u restriktivní formy mentální anorexie. CB1 receptory se vyskytují v oblastech mozku, které přímo odpovídají za hedonické aspekty příjmu potravy a jsou spojeny se systémem odměny. Při postupném prodlužování intervalu mezi jídly dochází ke zvýšenému uvolňování endokanabinoidů, které odpovídají za motivaci k příjmu potravy. Interakce a/nebo synergismus opiátového a endokanabinoidního systému mohou mít zdravotní důsledky: Předpokládané alterace „tonu“ těchto dvou systémů u pacientů s mentální anorexií pravděpodobně umožňují zvládat dlouhodobý hlad a dysforii spojenou se silným omezením příjmu potravy. Kombinace fyzické aktivity a redukovaného příjmu potravy může aktivovat systém odměny prostřednictvím hypotalamo-hypofýzo-nadledvinové osy. Proto bývá mentální anorexie často řazena mezi syndromy závislosti. Nelze vyloučit, že u predisponovaných jedinců může hlad sám o sobě být zapojen v procesech odměny, které vyvolávají příjemné pocity (23).

Zvýšené hladiny anandamidu byly nalezeny také u žen s PPP spojenou se záchvatovitým přejídáním (binge eating disorder). U těchto žen mohou zvýšené hladiny anandamidu posilovat hedonické vlastnosti hyperkalorické potravy, a tím posilovat závislost na příjmu potravy a přejídání. Naproti tomu u žen s bulímií nebyly nalezeny zvýšené hladiny anandamidu, pravděpodobně v důsledku používání purgativních technik, například zvracení a použití laxativ. Purgativní techniky společně se zvýšením energetického výdeje po záchvatech přejídání předcházejí zvýšení produkce anandamidu (24, 25).

Genetická predispozice poruch příjmu potravy byla dlouho předpokládána, avšak jasné důkazy přinesly až studie polymorfismů genů kódujících receptory a degradační enzymy endokanabinoidního systému a dalších neuropřenašečových systémů.

V loňském roce byla uveřejněna studie prokazující synergní efekt jednonukleotidového polymorfismu rs1049353 (1359 G/A) u genů kanabinoidních receptorů CB1 a SNP rs324420 (cDNA 385C to A) genů kódujících enzym pro degradaci endokanabinoidů – FAAH. Byly zkoumány distribuce těchto polymorfismů u 134 pacientů s mentální anorexií, u 180 pacientů s bulímií a u 148 zdravých kontrol s normální hmotností. V porovnání s kontrolním souborem byly frekvence výskytu těchto polymorfismů signifikantně vyšší u souboru pacientů s mentální anorexií i u souboru pacientů s bulimií. Synergní efekt obou polymorfismů byl zřejmý u mentální anorexie, ale neprokázal se u bulimie (26).

Byla nalezena také souvislost mezi obezitou a cDNA 385C polymorfismem FAAH u žen (25).

Genové polymorfismy CB1 receptorů u mentální anorexie jsou důvodem, proč selhaly pokusy o léčbu mentální anorexie pomocí orálního podávání THC. Existují zatím pouze dvě studie (1983, 2006) s 11 a 9 účastníky, ve kterých však nebyl zaznamenán signifikantní hmotnostní nárůst. Druhá studie prokázala zlepšení příznaků deprese a snížení skóre perfekcionismu po léčbě THC (27, 28).

Závěr

Objev endokanabinoidního systému a odhalení jeho role při vzniku a udržování závislosti na různých druzích návykových látek a patologickém potravním chování představuje významný krok na cestě k porozumění biologické podstatě dispozice k závislosti.

Vývoj účinných syntetických agonistů CB1 receptorů bez nežádoucích vedlejších účinků dává do budoucna naději na řešení těch případů závislosti, které není možné zvládnout jinými terapeutickými postupy. Inhibitory degradačních enzymů mohou díky prodloužení účinku anandamidu napomoci při léčbě úzkosti a deprese.

Zkratky

BMI            – body mass index
CB              – kanabinoidní
2-AG          – 2-arachidonoylglyceryl
ES               – endokanabinoidní systém
FAAH         – hydroláza amidů mastných kyselin
GABA         – kyselina γ-aminomáselná
mRNA        – mediátorová ribonukleová kyselina
PPP             – poruchy příjmu potravy
SNP            – jednonukleotidový polymorfismus
STRATUS   – Studies with Rimonabant and Tobaco Use

Adresa pro korespondenci:
Mgr. Lucie Martykánová
Ústav preventivního lékařství LF MU
Kamenice 5, 625 00 Brno
e-mail: luciemartyk@seznam.cz