Závažná kožní toxicita po léčbě ifosfamidem, gemcitabinem a vinorelbinem u pacienta s relapsem Hodgkinova lymfomu a ichtyózou

Overview

U 47letého pacienta s dlouholetou anamnézou ichtyózy byl biopticky prokázán klasický Hodgkinův lymfom, nodulárně sklerotický podtyp, klinické stadium IIB s postižením krčních a axilárních uzlin. Histologické vyšetření kůže prokázalo přítomnost lichenoidních zánětlivých změn. Pacient byl v úvodu léčen šesti cykly kombinované chemoterapie (doxorubicin, bleomycin, vinblastin, dakarbazin). Patnáct měsíců po ukončení léčby byl z biopsie zvětšené uzliny diagnostikován relaps Hodgkinova lymfomu. Rozsah postižení byl stejný jako na počátku. Pacient byl úspěšně léčen šesti cykly chemoterapie obsahující ifosfamid, karboplatinu a etoposid s následnou radioterapií. První ani druhá chemoterapie nevedly k závažné kožní toxicitě. Přibližně po čtyřech letech od ukončení druhé linie léčby byl u pacienta diagnostikován druhý relaps Hodgkinova lymfomu s postižením axilárních a inguinálních uzlin. Histologicky byly v kůži přítomny opět pouze necharakteristické lichenoidní změny. Pacient byl léčen třemi cykly chemoterapie obsahující ifosfamid, gemcitabin, vinorelbin a prednison. Po každém cyklu této léčby došlo k rozvoji těžké neutropenie (WHO 4) s následnou těžkou difuzní toxoalergickou kožní reakcí a s bulózním erytémem. Místy bylo možno hodnotit kožní změny až stupněm 3 a 4 dle WHO. Stav jsme hodnotili jako kombinovaný toxický účinek gemcitabinu a vinorelbinu v terénu kůže poškozené preexistující ichtyózou. Po odeznění kožní toxicity bylo zbytkové uzlinové postižení ozářeno.

Klíčová slova:
Hodgkinův lymfom, ichtyóza, gemcitabin, vinorelbin.

Úvod

V léčbě relapsů Hodgkinova lymfomu (HL) se v poslední době uplatňují kombinované chemoterapie s použitím gemcitabinu. Obvykle mají příznivý profil toxicity. Závažná kožní toxicita u nich nebyla popsána (1, 2).

Ichtyóza je heterogenní skupina různě závažných onemocnění se suchou, ztluštělou a šupinatějící kůží. U HL se může vyskytnout jako paraneoplastický projev (3, 4). Naše práce popisuje pacienta s opakovaným relapsem HL a s mnohaletou anamnézou celotělové ichtyózy. Po kombinované chemoterapii IGEV (ifosfamid, gemcitabin, vinorelbin a prednison) došlo ke vzniku závažné kožní toxicity 3. a 4. stupně dle WHO. Předpokládáme, že na této těžké akutní toxicitě se podílel toxický účinek gemcitabinu a vinorelbinu v terénu kůže poškozené preexistující ichtyózou.

Kazuistika

U 47letého muže s anamnézou ichtyózy od roku 1989, která byla léčena jen lokální léčbou, byl v únoru 2002 v krční uzlině (LU) biopticky prokázán klasický Hodgkinův lymfom, nodulárně sklerotický podtyp. Provedené biopsie kůže diagnostikovaly jen nespecifické zánětlivé změny, ale infiltrace kůže lymfomem nebyla prokázaná. Klinickým vyšetřením a zobrazovacími metodami bylo u pacienta potvrzeno klinické stadium IIB (infiltrace oboustranných krčních a axilárních LU). Pacient byl léčen od prosince 2002 do května 2003 celkem šesti cykly chemoterapie ABVD (adriamycin, bleomycin, vinblastin, dakarbazin), po kterých byla dosažena kompletní remise. Léčba byla provázena přechodným mírným zhoršením ichtyózy.

V srpnu 2004 byl v krční LU histologicky zjištěn relaps HL. Klinickým vyšetřením a pomocí zobrazovacích metod bylo vyhodnoceno klinické stadium IIB (postižení oboustranných krčních a axilárních LU). V biopsiích kůže byl opět jen necharakteristický zánětlivý nález, nádorové změny nebyly prokázány. Pacient byl léčen od září 2004 do února 2005 celkem šesti cykly chemoterapie ICE (ifosfamid, karboplatina, etoposid) a následnou radioterapií cílenou na pravou axilu při pozitivním nálezu pozitronové emisní tomografie (PET) v dané lokalizaci. Po ukončené terapii byla v březnu 2005 konstatována druhá kompletní remise. Ichtyóza se v průběhu chemoterapie a radioterapie přechodně mírně zhoršila.

V prosinci 2008 byl u pacienta v biopsii inguinální LU vlevo prokázán druhý relaps HL (obr. 1). Pomocí výpočetní tomografie (CT) a PET bylo klinické stadium hodnoceno jako IIIA (postižení axilární LU vlevo a oboustranných inguinálních LU). U pacienta byla dvakrát provedena kožní biopsie, vždy jen s nepříznačným nálezem chronických zánětlivých změn s lichenoidními rysy bez infiltrace HL (obr. 2). Klinickému obrazu dominoval celotělový, nesvědivý a olupující se exantém s maximem na břiše, bocích a hýždích.

Ve třetí linii léčby od ledna do března 2009 byly podány celkem tři cykly chemoterapie IGEV (ifosfamid, gemcitabin, vinorelbin, prednison). Všechny cykly byly provázeny závažnou hematologickou toxicitou (neutropenií, anémií a trombocytopenií 4. stupně dle WHO) a vývojem febrilní neutropenie s opakovanou sepsí. Po každém cyklu IGEV došlo k difuzní těžké toxoalergické kožní reakci s bulózním erytémem a kožní toxicita dosahovala místy 3. a 4. stupně dle WHO. Toxicita byla patrná pouze na kůži postižené ichtyózou (obr. 3). Mimo komplexní podpůrnou léčbu febrilní neutropenie a sepse vyžadovala kožní toxicita aplikaci systémových kortikoidů, antihistaminik a lokální léčbu krémem s 3% dexametasonem, ambidermanem a chloramfenikolem a následně lokální léčbu krémem s 0,02% dexametasonem a cutilanem. Několik míst kůže bylo přechodně kryto sterilními biologickými kožními kryty (Xe Dermou) (obr. 4).

Po úpravě krevního obrazu a odeznění akutní toxicity chemoterapie pokračoval pacient v květnu 2009 radioterapií oblasti axilárních LU vlevo a oboustranných inguinálních LU.

Diskuze

Kožní postižení se u HL vyskytuje společně s lymfadenopatií v 0,5–7,5% nebo zřídka samostatně (5–8). Z lymfatických uzlin se nádor do kůže šíří přímo, hematogenním rozsevem nebo lymfatickými cestami (9). Charakteristickými kožními projevy infiltrace HL jsou papuly na trupu a končetinách. K necharakteristickým projevům kožního postižení patří erytém, vezikuly nebo buly a projevy spojené s infekcí (např. varicella-zoster). Může se přidružit lymfomatoidní papulóza, jejíž odlišení od HL může být obtížné.

Získaná ichtyóza se vyskytuje u nehodgkinských lymfomů a u HL jako paraneoplastický projev (10–12). Kromě ichtyózy ke kožním paraneoplastickým projevům u lymfomů patří psoriáziformní postižení, pemfigus, paraneoplastická akrokeratóza a kožní vaskulitida (13–16).

Infiltrace HL byla u našeho pacienta vyloučena opakovaným histologickým vyšetřením kůže v úvodu a v relapsech. Ichtyóza byla diagnostikována 13 let před HL, proto jednoznačnou kauzální souvislost s HL nelze potvrdit. Léčba první linie (ABVD) a prvního relapsu (ICE a radioterapie) způsobily pouze mírné zhoršení ichtyózy s celotělovým olupujícím se exantémem, které po ukončení léčby vymizelo. Ve druhém relapsu HL byla opět již před léčbou kůže celého těla postižena ichtyózou.

V léčbě relapsů Hodgkinova lymfomu se v současnosti uplatňují kombinace chemoterapie s gemcitabinem s celkovou odpovědí na léčbu 20–81 % (2, 17–24). Proto byl ve druhém relapsu zvolen režim IGEV. Po každém cyklu chemoterapie IGEV došlo k výraznému zhoršení kožního nálezu s toxoalergickou kožní reakcí a místy i k rozvoji kožní toxicity 3. a 4. stupně dle WHO. Těžká toxicita byla patrná pouze na kůži postižené ichtyózou bez závažného postižení sliznic. Závažný kožní nález byl hodnocen jako kombinovaný toxický účinek gemcitabinu a vinorelbinu v terénu kůže poškozené preexistující ichtyózou. Ifosfamid byl u pacienta použit v léčbě prvního relapsu a nezpůsobil závažnou kožní toxicitu v kombinaci s karboplatinou a etoposidem. Faktorem, který mohl dále zhoršit integritu kůže, byla neutropenie s počtem neutrofilních leukocytů < 1,0 × 10⁹/l, která trvala 6–7 dní po každém cyklu IGEV. Zajímavé je, že i při hluboké neutropenii byla pozorována mukositida maximálně druhého stupně dle WHO. V literatuře po čtyřech cyklech IGEV u 91 léčených pacientů kožní toxicita nebyla popsána, jenom mukositida 3. až 4. stupně v 0,3–1,9 % v souvislosti s neutropenií (2). U dvou z 30 dětí s relapsem HL byla v průběhu léčby gemcitabinem s vinorelbinem pozorována mukositida 3. a 4. stupně (25). Samotný gemcitabin nebo jeho metabolity mohou způsobit erysipeloidní zarudnutí v oblasti omezené lymfatické drenáže – při lymfedému u solidních nádorů (26). Gemcitabin je rychle metabolizován a vylučuje se ledvinami. V oblastech s omezenou lymfatickou drenáží je změněná farmakokinetika: Zpomaluje se inaktivace a dochází k akumulaci léku v podkoží a kůži, tím se zvýší jeho toxicita v daném místě. Po léčbě gemcitabinem byla popsána bulozní dermatóza, která vymizela po vysazení léku (27).

Ifosfamid v kombinaci s etoposidem a epirubicinem vede u 80 % pacientů k odpovědi u relabujících nehodgkinských a hodgkinských lymfomů bez závažné kožní toxicity (28). Ifosfamid způsobuje vzácně nespecifické dermatitidy a hyperpigmentace, které mohou přetrvávat řadu měsíců po skončení léčby. Ifosfamid v kombinaci s vinorelbinem byl použit u pacientů s relabujícím nebo refraktérním HL s dosažením 83% odpovědí a s mírnou nehematologickou toxicitou bez závažné kožní toxicity (29). Po chemoterapii MINE (mitoguazon, ifosfamid, vinorelbin a etoposid) byl popsán u HL podkožní edém se zánětem, který byl hodnocen jako následek aplikace vinorelbinu při jeho známé vaskulární toxicitě (30).

I při tak závažné kožní toxicitě u našeho pacienta bylo možné komplexní podpůrnou léčbou včetně lokálního ošetření komplikace zvládnout a pacient následně absolvoval radioterapii na zbytkovou nemoc.

Zkratky

ABVD – adriamycin, bleomycin, vinblastin, dakarbazin

CT – počítačová tomografie

HL – Hodgkinův lymfom

ICE – ifosfamid, karboplatina, etoposid

IGEV – ifosfamid, gemcitabin, vinorelbin a prednison

LU – lymfatická uzlina

MINE – mitoguazon, ifosfamid, vinorelbin a etoposid

PET – pozitronová emisní tomografie

Adresa pro korespondenci:

MUDr. Heidi Mociková, PhD.

I. interní klinika 1. LF UK a VFN

U Nemocnice 2, 128 08 Praha 2

fax: +420 224 963 556, e-mail: heidi.mocikova@seznam.cz