Zmírňování koktavosti bronchodilatací β₂ sympatomimetikem formoterolem

Východisko.
Koktavostí je postiženo kolem 60 milionů obyvatel planety. Poruchu neplynulosti řeči způsobenou koktavostí (F98.5) znaly už nejstarší civilizace v Egyptě, Mezopotámii a Číně už před sedmi milénii (1). Přesto se doposud nepodařilo prokázat její etiologii. Proto ji nebylo ani možné kauzálně léčit.

Metody a výsledky.
Podle MKN-10 ve znění 10. revize (2) ICD-10 je koktavost nyní přiřazena k jiným poruchám chování včetně emocí se začátkem obvykle v dětství a dospívání (F98) a je příslušnou k V. kapitole Duševních poruch a poruch chování (F00-F99). Multicentrickou klinickou studií BZ-1003-BR (3) byl potvrzen hypotetický předpoklad (4) vlivu pneumoobstrukce tracheobronchiálního stromu na poruchu plynulosti řeči (5). Řečeno lapidárněji, otevřela se tím cesta ke kauzálnímu zmírňování neplynulosti řečového projevu (6) provázeného nezřídka až trýznivým koktáním.

Závěry.
Kromě publikace nového poznání, zveřejnění etiologie koktavosti, je žádoucí převedení onemocnění koktavostí pod jinou klasifikaci a jiný identifikační kód v rámci ICD-10 alias MKN-10.

Klíčová slova:
balbuties, neplynulost řeči, koktání, logofobie, bronchodilatace, β₂ sympatomimetikum, formoterol, ICD-10, MKN-10.

ÚVOD

Koktavostí je postiženo cca 60 milionů obyvatel planety. Poruchu neplynulosti řeči jí způsobenou (F98.5) znaly už nejstarší civilizace v Egyptě, Mezopotámii i v Číně už před sedmi milénii (1). ELSA (European League of Stuttering Associations – www.elsa.info) uvádí na sto pojmenování koktání ze všech kontinentů, Asie, Evropy, Jižní, Severní i centrální Ameriky, i s 10 označeními u původních jejich kmenů a i na ostrovech v Pacifiku.

Doposud se ale nepodařilo prokázat její etiologii. Proto ji nebylo ani možné kauzálně léčit.

Artikulovaná řeč je nejmladším a nejsložitějším projevem centrální nervové soustavy (CNS). Tvorba řeči je produkována a řízena jejími korovými a podkorovými centry. Účastní se jí i periferní nervová soustava (PNS). Korová řečová centra se podílejí na nejvyšší úrovni ústředního zpracování řečového projevu. Podkorová šeď se dílem podílí na řízení automatiky a pohybů mluvidel při řečové produkci a dílem i na zajišťování zpětnovazební kontroly v senzorické oblasti (7).

Někdejší přednosta foniatrické kliniky 1. lékařské fakulty UK v Praze M. L. shrnuje v popisu příznaků koktavosti tato fakta: „Koktavost se projevuje generalizovanou poruchou koordinace činnosti svalových skupin, které se podílejí na motorické realizaci řeči.“ Dále: „Koktaví vědí velmi dobře, co chtějí sdělit, vybavují se jim dobře slova jako pojmy, ale nejsou schopni je správně motoricky realizovat.“ A dále: „Řečový projev může být v iniciačních fázích koktavosti provázen nadbytečnými iteračními pohyby a ty se projevují dvojím charakterem: buď klonickými záškuby, nebo tonickým strnutím v křečí. Eventuálně se může objevovat i znehybnění svalových skupin.“ A také: „ ... snížená komunikační schopnost může vést až k logofobii a v extrémních případech i ke stranění se lidské společnosti“ a může vést i k „narušení celkového projevu“ provázeného vesměs jeho dovedně maskovaným chováním.

Míra projevů poruch neplynulosti řeči způsobených koktavostí není u postižených jedinců i v průběhu jejich života stejná.

V souladu s (1, 8) se domníváme, že projevy poruch neplynulosti řeči koktavostí nastupují s odhlédnutím od jiných odlišných názorů v dětství. Například ve vyšetřované skupině 13 chlapců a dvou dívek (9), byl věk dětí (x^– = 4,8, s = 2,67). Dále se domníváme, jak a čím bývají počátky koktavosti vyvolávány. Převážně to jsou libovolně náhodné příčiny. Ty se mohou stát tak silným podnětem, že na něj malý jedinec s predispozicí k zadrhávání podle našeho mínění zareaguje kritickým úlekem. Za podobných stejně dramatických okolností se u dětí bez predispozice k zadrhávání reakce na stresový atak víceméně bez následků utlumí a vymizí. S jiným mechanismem, jako je postupné zhoršování projevů poruchy v průběhu delšího časového úseku týdnů a měsíců, jsme se v našem souboru 42 pacientů u sledované studie nesetkali.

Prevalence výskytu koktavosti u dětí v období školní zralosti je asi 1,5 % (2). Je známo, že neplynulost řeči způsobená koktavostí se později v dospělosti a dalším průběhu života může sama spontánně, simultánně i se souběhem frustrací z koktání upravovat. Nezřídka ne bez následků. U 4/5 koktavých se v průběhu dospívání a následného života spontánně plynulost řeči upravuje a jen asi u 1/5 se postižení tímto neduhem do konce jejich života potýkají a trápí (2, 9).

Mechanismu spontánní nápravy koktavosti se odborná veřejnost zatím ještě zevrubně nevěnovala.

Symbolické schéma vokálního ústrojí je naznačeno na obrázku 1 (9). Odshora zahrnuje: 1 – mozek (cerebrum) s koncovým alias velkým mozkem tvořeným dvěma polokoulemi hemisférami, 2 – nástavní vokální trakt (cavitas vocalis), 3 – hrtan (larynx) a 4 – plíce (pulmones). Blokové schéma vokálního ústrojí je uvedeno na obrázku 2. Ve stejném pořadí zahrnuje: 1 – mozek (cerebrum) se symboly levé L a pravé R hemisféry. Levá hemisféra je propojena zápornou zpětnou vazbou s 3 – hrtanem (larynx) a pravá je propojena s 4 – plícemi pulmones). Výstupní akustický signál, lidská řeč odstupuje z 2 – nástavního vokálního traktu (cavitas vokalis) doprava. Iniciační signál k promluvě vstupuje ve schématu na obrázku odspodu do 4 – plic (pulmones).

Poznámka: Odkaz (10), ačkoliv se jedná o někdejší oblíbenou vysokoškolskou fyzikální učebnici, je v tomto sdělení citován proto, že Ju. Selezněv v části IV, kapitole 1, odstavec 9 u poznámky 4 uvádí, že k samobuzeným kmitajícím soustavám, jako jsou mechanické hodiny, parní stroje a spalovací motory, sbíjecí kladiva, elektrické zvonky, jazýčky v harmonikách a akordeonech, u houslí buzení strun smyčcem, náleží podobný jev jako u hlasivek strunou (lig. vocale) při hovoru nebo zpěvu. Psal to ale bohužel v době, kdy se ještě neznala Van. Den Bergova aerodynamická teorie tvorby hlasu. Tehdy, byla v jeho době ještě uznávaná R. Hussonova neurochronaxní teorie.

Podobně i nám chybí propojení s problematikou neurofyziologie orofaciálního traktu a jeho inervace s aktuálními poznatky ve studii sledované oblasti. Nejsou nám známy ani jiné práce a ani studie, které by se věnovaly terapii balbuties a byly podobně statisticky vyhodnoceny jako u předložené studie.

Naše studie prováděná v rámci Výzkumného záměru MŠMT v roce 2003 je původní, originální. Její závěry jsou nové, proto se mohou jevit jako solitérní.

Vokální ústrojí, hrtan je kmitající soustavou (10) v uspořádání nepřímého regulátoru (11) s nepřímým pohonem, tj. vnějším zdrojem. Vokální ústrojí je samobuzenou (kmitající) soustavou – viz blokové schéma na obrázku 3. Její netlumené kmity se udržují dodáváním energie ze zdroje, který sám kmitavý pohyb nekoná. Netlumené kmity hlasivek jsou při fonaci udržovány budící silou, přenosem mechanické energie předávané exspiračním proudem vzduchu z vnějšího zdroje z plic tak, aby jím byly kompenzované ztráty v soustavě, tj. ve fonačním aparátu – hrtanu vokálního ústrojí.

Samobuzená kmitající soustava tak představuje nepřímý regulátor s nepřímým pohonem, tj. vnějším zdrojem.

Pojmy z teorie regulace jsme aplikovali na vokální ústrojí s regulačním obvodem, fonačním aparátem hrtanem, který je na obrázku 3, řízený diferencovaným řídicím systémem, kterým je fyziologický biokybernetický autoregulační obvod propojený regulací disponující zpětnovazební sítí CNS. Kmitající soustavu (hrtan s hlasivkami) tvoří: ventil záklopku, (nastavení dotekukmitajících hlasivek o základním hlasivkovém kmitočtu F0, zpětná vazba coby (síť CNS PNS) a zdroj energie, tj. (plíce), kompenzující ztráty v soustavě (9).

V teorii regulace se i v nejjednodušším uspořádání generátoru, jakým je i regulace vokálního ústrojí s kmitajícími hlasivkami v hrtanu, běžně počítá s fenoménem poruchy. Porucha může vstupovat do regulačního obvodu kdekoliv. A právě projevem takové poruchy může být i koktání.

O vadě řeči koktavosti se ví od úsvitu dějin lidstva (1). V naší historii se svého času fenoménu koktavosti věnovali už i naši nejpřednější mužové. Profesor J. E. Purkyně publikoval v polském Krakově (1836) Badania w przedmiocie fysiologii mowy ludzkej v Kwartalniku naukovym III. Profesor J. Thomayer začínal v roce 1899 vydávat stěžejní lékařská pojednání ve Sbírce přednášek a rozprav (12). O nich se, o obou jako o velikánech naší medicíny, mimo jiné zmiňuje v úvodníku čísla 2 prof. Š. Svačina (13).

Poruchu neplynulosti řeči způsobenou koktavostí lokalizujeme v plicích a identifikujeme ji jako pneumoobstrukci tracheobronchiálního stromu (5). Ověřovali jsme léčivý účinek bronchodilatace β₂ sympatomimetikem formoterolem.

Soubor nemocných a Použité metody

Se souhlasem EK FNO a LF UP s klinickým ověřováním bronchodilatace formoterolem klinickou multicentrickou studií byla pro její realizaci a monitorování zvolena fy ZAK Pharma Services z Brna. Šest zkoušejících lékařek oboru foniatrie v šesti centrech v Ostravě, ve Zlíně – Malenovicích, ve Starém Městě u Uherského Hradiště, v Kroměříži, Prostějově a Břeclavi zařadilo do multicentrické klinické studie BZ-1003-BR 43 pacientů s balbuties (jedna holčička musela být pro strumu ze studie vyřazena) (obr. 4). Do studie byla zařazena skupina dětí a mladistvých 6–17 let (28 chlapců – průměrný věk 11,4 let, SD ± 2,68 let) a 8 dívek – průměrný věk 13,6 let, SD ± 3,25 let) a skupina dospívajících ve věku 18–25 let (5 mužů – průměrný věk 19,5 let, SD ± 2,18 let) a 2 ženy – průměrný věk 19,5 let, SD ± 2,18 let).

Podle harmonogramu studie (19. 10. 2003 – 10. 11. 2004) vyšetřování zkoušených, tj. probandů s balbuties, probíhalo první vyšetření v biochemické laboratoři a v EEG a EMG laboratořích na Neurologické klinice ve FNO, na TÚ LF UP v Olomouci – variability srdeční frekvence (VSF), spirometrické vyšetření impulzní oscilometrií (IOS) a magnetofonový záznam řeči čteného textu (cca 100 slov, pro korelaci s vyhodnocením neplynulosti řeči); jen malé děti, co neuměly pohotově číst, popisovaly obrázky. Druhé a třetí vyšetření probíhalo v jednotlivých centrech, čtvrté a poslední vyšetření probíhalo opět v Olomouci na TÚ LF. Šlo o vyšetření VSF, IOS a magnetofonový záznam řeči.

Výsledky

Během šesti měsíců aplikace přípravku Foradil^® byla pacienty (u mladších dětí jejich rodiči) (obr. 5) a zkoušejícími lékařkami v centrech (obr. 6.) hodnocena neplynulost řeči pacientů. Pro hodnocení byla použita pětistupňová ordinální škála známek 1–5 (1 – výborná, 2 –„jakž takž“, 3 – špatná, 4 – hrozná, 5 – nepřijatelná). Pacienti, eventuálně rodiče mladších dětí si denně zapisovali do deníku pacienta (DP) distribuovaného jim monitorem studie známky 1–5. Hodnocení zkoušejícími lékařkami bylo provedeno 4×. Při každé návštěvě hodnotily neplynulosti řeči pacientů s balbuties známkami 1–5. U každého pacienta byly tři průměrné známky: průměrná známka hodnocení plynulosti řeči v době bez aplikace Foradilu^®, průměrná známka hodnotící plynulost řeči v prvním období aplikace Foradilu^® (tj. v 1.–3. měsíci) a průměrná známka hodnotící plynulost řeči ve druhém období aplikace Foradilu^® (tj. ve 4.–6. měsíci).

Pro porovnání průměrných známek byl použit neparametrický statistický signifikantní rozdíl mezi průměrnými známkami v období bez aplikace Foradilu^® a v prvním období aplikace (tj. 1.–3. měsíci). V prvním období aplikace Foradilu^® byla plynulost řeči oceněna nižší, tj. lepší známkou než v období bez aplikace Foradilu^®. Statisticky významný rozdíl byl prokázán také mezi průměrnými známkami v prvním a ve druhém období. Plynulost řeči byla hodnocena lepší známkou ve druhém období aplikace Foradilu^®.

V krabicovém (box) grafu na obrázku 5 je pro každé ze tří období zobrazena silnou vodorovnou čarou pozice mediánu průměrných známek. Dno a vrchol krabice určují pozice 1. kvartilu a 3. kvartilu, výška krabice odpovídá tzv. mezikvartilovému rozpětí (tj. charakteristice variability dat). U každé z krabic jsou „anténkami“, ukazateli rozpětí znázorněny polohy minimálních a maximálních neodlehlých hodnot průměrných známek.

Na obrázku 7 je patrnější znázornění průběhu zlepšování plynulosti řeči nárůstem a opačně poklesem koktavostí narušeného řečového projevu v průběhu půlroční aplikace Foradilu^®. Bez aplikace Foradilu^® je 1. vyšetření; 2. vyšetření (po 2. měsíci), 3. vyšetření (po 4. měsíci) a 4. vyšetření (po 6. měsíci) užívání Foradilu^®.

Diskuze

Přestože záznam čtení textu jedinců s balbuties může být posuzován s výhradami, použili jsme jej přesto jako korelát, souvztažný údaj k subjektivně pořízeným údajům při jejich samohodnocení a u údajů pořízených rodiči menších dětí s balbuties při hodnocení jejich promluvy posuzované jejich rodiči v deníku pacienta.

U zkoušených probíhalo jejich průběžné hodnocení plynulosti řeči po dobu cca 180 dnů kontinuálně každý den (obr. 8). Na kontinuálním průběhu hodnocení účinku se mohl projevit vliv monotónnosti.

Hodnocení zkoušejícími probíhalo ve stejném období diskrétně – jen 4× s asi 45denními prodlevami (obr. 6). Zkoušející se účastnili hodnocení simultánně s jejich rutinním ordinačním programem. K hodnocení zkoušených se tak mohli dostávat po delších prodlevách, a tak víceméně nezaujatě.

Jsme si vědomi postojů ovlivněných M. Seemanovým publikovaným tvrzením, že „Dýchání v klidu je u koktavých úplně neporušené“ (14, s. 203), a podobně i M. Lašťovkou, že „ ... klidové dýchání mimo řeč je u koktavých zcela normální“ (7, s. 138).

Naopak z výsledků stanovování variability srdeční frekvence u pacientů s balbuties (9, s. 196) i ze spirometrického vyšetření IOS se můžeme přesvědčit, že dýchání u pacientů balbuties ani neporušené a ani úplně normální není. Metodou IOS můžeme stanovit například „uvězněný“ vzduch v dýchacích cestách.

U popisované studie BZ-1003-BR bylo respektováno rozhodnutí EK FNO a LF UP v Olomouci, aby se plánovaný design studie zaměřil jen na sledování jediného jevu, kterým byla obstrukce tracheobronchiálního stromu v dýchacích cestách balbutiků (5). Záměrně proto nebyl brán zřetel na působení vlivu například psychofarmak na zlepšování plynulosti řeči u balbuties, i když byl zaznamenán již dříve (15, 16).

Závěr

Klinickou multicentrickou studii BZ-1003-BR monitorovala fy ZAK Pharma Services, filiálka ZAKu Pharmy ve Vídni. Studie probíhala od 3. 11. 2003 do 24. 9. 2004. Informace o jejich výsledcích jsou předmětem tohoto sdělení. Na pokračování studie s placebovou skupinou, eventuálně i na její další pokračování v kombinaci s psychofarmakem podle doporučení EK FNO a LF UP zatím nedošlo. V intenci povolení a souhlasu etické komise FNO a LF UP v Olomouci č.j. 46/3 z května 2003 s prováděním klinické studie podle předložené dokumentace bylo EK doporučeno provést v další fázi následnou studii s placebovou skupinou, eventuálně i další studii v kombinaci s psychofarmakem.

Podle kroků „itineráře“ klinické pilotní otevřené klinické studie s daným bronchodilatačním přípravkem formoterolem BZ-1003-BR mohla být 9. 10. 2003 studie zahájena. Fázový souběh kroků na jedné straně na půdě LF UP v Olomouci a na druhé straně na půdě Sekce klinického hodnocení a farmakovigilance SÚKLu v Praze se pro přehlížení doporučení EK FNO a LF UP v Olomouci nemohl dostat do souladu. Nadějně pokračující klinická multicentrická studie BZ-1003-BR byla proto jen jednou 28. 2. 2005 přerušena návštěvou kontrolorů SÚKLu na PU v Olomouci, aniž by ji to ve snaze o potvrzení hypotetické etiologie balbuties mohlo fakticky ohrozit (4).

O možnosti léčení koktavosti zmírňováním neplynulosti řeči bronchodilatací včetně odkazu (17) bylo referováno v rámci celosvětové dotazníkové studie (18).

V rámci multicentrické klinické studie BZ-1003-BR byla uskutečněna i další podpůrná šetření, spirometrické vyšetření IOS a měření variability srdeční frekvence. Vyhodnocení jejich výsledků si prozatím tento článek nevšímá. Pozornost jim může být věnována později.

Zkratky

β₂ – sympatomimetikum

CNS – centrální nervová soustava

DP – deník pacienta

EK FNO a LF UP – etická komise fakultní nemocnice v Olomouci a lékařské fakulty UP

F98.5 – kód koktavosti, balbuties

FORZAK-0503 – označení studie monitorem ZAK Pharma Services

ICD-10 – Inter. Statist. Classificatio of Disease and Related Health Problems

IOS – impulzní oscilometre

MKN-10 – zkratka decenální revize mezinárodní klasifikace nemocí

PNS – periferní nervová soustava

s – směrodatná odchylka

SÚKL – Státní ústav pro kontrolu léčiv

VSF – variabilita srdeční frekvence

x^– – průměrná hodnota

Adresa pro korespondenci:

prof. RNDr. Josef Pešák, CSc.

Lékařská fakulta UP

Rooseveltova 63, 779 00 Olomouc

e-mail: pesak@tunw.upol.cz

Práce je součástí Výzkumného záměru MSM 152100018 Integrované studium hlasu a řeči a jeho součásti a Protokolu FORZAK 0503 Účinnost a bezpečnost symptomimetika formoterol (Foradil^®) v léčbě koktavosti.