Lenalidomid (Revlimid) v léčbě mnohočetného myelomu – první zkušenosti v České republice
Authors:
E. Novotová; R. Neuwirtová; A. Jonášová; J. Straub; I. Špička
Authors‘ workplace:
I. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha
Published in:
Čas. Lék. čes. 2008; 147: 623-626
Category:
Case Report
Overview
Prognóza pacientů s mnohočetným myelomem (MM) se v posledních desetiletích výrazně zlepšila zavedením nových, tzv. cílených léků, mezi něž patří jak inhibitor proteazomu (bortezomib), tak léky imunomodulační („ImiDs“) – thalidomid a lenalidomid. Pro odlišný mechanismus účinku a toxicitu proti konvenčním preparátům je lze využívat v různých kombinacích či sekvenčně. Zatímco s prvními dvěma máme v rámci České republiky relativně značné zkušenosti, lenalidomid byl pro klinické využití v léčbě MM (a MDS) schválen nejpozději a jeho použití brání i vysoká ekonomická náročnost. Klinické studie však prokázaly, že preparát je účinný i u pacientů refrakterních na různé předchozí způsoby terapie včetně ostatních cílených léků.
Na našem pracovišti jsme v roce 2007 jako první v České republice léčili kombinací lenalidomidu a dexametazonu dva nemocné s MM v rámci 7., resp. 10. linie terapie. V prvním případě jsme pozorovali uspokojivý efekt léčby, který se projevil hlavně možností ukončit pravidelné terapeutické plazmaferézy a zlepšením klinického stavu. Ve druhém došlo ke stabilizaci choroby, která trvala tři měsíce.
Klíčová slova:
mnohočetný myelom, lenalidomid.
Mnohočetný myelom (MM) je B-lymfoproliferativní onemocnění, při němž dochází ke vzniku klonu maligně transformovaných plazmatických buněk. Léčba zahrnuje širokou škálu chemoterapeutik a imunomodulačních léčiv, které se dají postupně střídat, resp. vzájemně kombinovat v případě opakovaně progredujícího onemocnění nebo primárně rezistentní nemoci.
Lenalidomid patří do skupiny imunomodulačních léků (IMIDy) a je analogem prvního z nich – thalidomidu. Má antineoplastické, antiangiogenní, erytropoetické a imunomodulační vlastnosti (1), inhibuje proliferaci některých hematopoetických nádorových buněk (včetně plazmatických nádorových buněk MM a buněk s delecemi na chromozomu 5), zvyšuje imunitu zprostředkovanou T-buňkami a NK-buňkami, zvyšuje počet NKT-buněk, inhibuje angiogenezi blokováním migrace a adheze endotelových buněk a vytváření vlásečnic a inhibuje produkci prozánětlivých cytokinů (např. TNF-alfa a IL-6) monocyty (2–4).
Doporučené dávkování lenalidomidu u MM je 25 mg jednou denně 1. až 21. den opakovaných 28denních cyklů. Pravidla léčby pro předléčené pacienty s MM vycházejí z dat dvou multicentrických randomizovaných studií fáze II (MM-009 a MM-010), které porovnávaly lenalidomid v kombinaci s dexametazonem (Dex) proti dexametazonu a placebu. Byla shledána signifikatně vyšší účinnost kombinace LenDex oproti Dex v monoterapii. Nelze však opomenout, že léčba LenDex měla, celkem pochopitelně, vyšší výskyt nežádoucích účinků (5–7).
Lenalidomid zatím (v polovině roku 2008) není oficiálně schválen pro léčbu nemocných s MM v EU a samozřejmě ani v České republice. Již ke konci roku 2007 jsme však měli možnost hodnotit jeho efekt u dvou pacientů rezistentních na všechny dostupné léčebné metody (kromě alogenní transplantace) a výsledky dnes předkládáme.
Kazuistiky
Případ č. 1, žena – 48 let
Pacientce byl v roce 2004 – při objasňování bolestí páteře a diagnostice krvácení do levé sítnice – zjištěn mnohočetný myelom, klinické stadium dle Durie-Salmona IIIA, ISS 2, s paraproteinem (pp) IgA kappa 79 g/l, s 94% infiltrací kostní dřeně plazmatickými buňkami, anémií (Hb 85 g/l), s mnohočetným lytickým postižením skeletu (ložiska v kalvě, pánvi, l. femuru, v žebrech, komprese těla L1) a cytogeneticky prognosticky nepříznivým nálezem (100% del 13, 86% zlom IgH).
Nemocná absolvovala 1. linii terapie indukcí VAD (vincristin, adriblastin, dexametazon), mobilizační chemoterapií IEV (ifosfamid, etoposid, epirubicin) a tandemovou autologní transplantací kmenových buněk (ATKD) s přípravným režimem melfalanem 200 mg/m2. Efekt indukční léčby byl velmi rychlý, již v polovině prvního cyklu poklesl monoklonální imunoglobulin (MIg) z iniciálních 79 g/l na 37 g/l a výsledkem čtyř cyklů byla parciální remise (PR) (pp 26 g/l, ve sternální funkcí (SP) 12% pl. Bb cytologicky, dle průtokové cytometrie – FACS – 9,8 %). Ještě před mobilizačním cyklem chemoterapie byl však opět detekován vzestup MIg. Po ATKD byla konstatována velmi dobrá parciální remise (VGPR – very good partial reponse).
Dva měsíce po ASCT došlo k 1. relapsu onemocnění. Jako 2. linie léčby byla použita kombinace bortezomibu (Velcade®) s lipozomálním doxorubicinem (Doxil®), aplikováno bylo celkem osm cyklů. Již po prvním cyklu došlo k navození PR, pro nežádoucí účinky bylo však nutno některé další cykly odkládat a dávky redukovat – po 2. cyklu došlo k prohloubení trombocytopenie a leukopenie, od 6. cyklu se přidružily další nežádoucí účinky jako neuropatie 1. st., kožní exkoriace, průjmy a slabost 3. st.dle WHO. Po ukončení režimu bylo dosaženo další VGPR.
Opět za dva měsíce od ukončení léčby došlo k nové progresi choroby. Nemocná odmítla alogenní transplantaci, a proto byla v rámci klinické studie podána terapie thalidomidem 400 mg/den. Během této léčby onemocnění progredovalo a jako 4. linie byla indikována terapie platinovým režimem (EDAP; etoposid, dex, ara-C, cisplatina) v 50% redukci vzhledem k trombocytopenii. Po 2. cyklu výsledek hodnocen jako pouze stabilní onemocnění (SD – stable disease), a proto bylo navrženo léčebné schéma kombinací Velcade®, thalidomid, cyklofosfamid, které však také zůstalo bez efektu. Klinicky se manifestoval hyperviskózní syndrom poruchou zraku a epistaxí a kromě „udržovací“ terapie Myrinem a fortecortinem bylo nutno zahájit pravidelné plazmaferézy (PF). Současně již byla podána žádost o povolení léčby neregistrovaným lékem lenalidomidem a zahájeno vyhledávání nepříbuzenského dárce pro, nyní již nemocnou akceptovanou, alogenní TKD.
V září 2007 byla zahájená 7. linie terapie – lenalidomidem a dexametazonem (LenDex) – Revlimid® v dávce 25 mg/den, celkem 21 dní z 28denního cyklu, Fortekortin 40 mg dny 1–4, 9–12, 17–20. Byl pozorován pokles paraproteinu, resp. CB, stabilizace hodnot hemoglobinu, byly ukončeny pravidelné PF, mírně stouplo množství trombocytů. V říjnu, resp. v prosinci 2007 byl se zpožděním (pro organizačně-technické problémy s dodáním Revlimidu®) zahájen 2. a 3. cyklus léčby. Vždy v obdobích bez terapie lenalidomidem došlo k opakované elevaci MIg a CB. Třetí cyklus již nebyl ukončen vzhledem k nalezení nepříbuzenského dárce v registru a následně provedené alo-ASCT. Nemocná však 14. den po transplantaci pro infekční komplikace umírá.
Jednalo se o onemocnění postupně rezistentní na celou škálu terapeutických režimů, u kterého po léčbě lenalidomidem byl patrný pokles hladin paraproteinu (bez další nutnosti plazmaferéz) (obr. 1) a ke stabilizaci hladiny Hb. Tolerance léčby byla velmi dobrá, vzhledem k minimu nežádoucích účinků (krátkodobá neutropenie stupně 2–3, jedenkrát stupně 4 dle WHO).
Případ č. 2, muž – 54 let
Pacientovi byl v roce 1998 diagnostikován mnohočetný myelom IgG kappa, klinického stadia IIIA, ISS2, vyvinutý z MGUS (monoklonální gamapatie nejasného významu). Od roku 1993 bylo onemocnění bez kostního postižení. Nemocný absolvoval úvodní terapii 4 cykly C-VAD a 2 cykly IVE s navozením parciální remise (rok 1999), následně nabízenou autologní transplantaci odmítl.
První progrese onemocnění se manifestovala v roce 2000 se vznikem hyperproteinémie, pro kterou byla opakovaně provedená plazmaferéza. Poté byla zahájená léčba thalidomidem ve stupňující dávce od 200 mg do 600 mg na den (jeden z prvních pacientů s myelomem v České republice léčený thalidomidem), posléze – do konce roku 2003, byl přidán dexametazon s navozením stabilizace choroby (pokles MIg méně než 50 %). Druhá progrese se projevila za čtyři měsíce po ukončení léčby kompresí obratle L1. Proto byla podána série terapie Velcade® (boretezomib), po 4 cyklech pro nedostatečný efekt spolu s dexametazonem. Výsledkem byla několikaměsíční stabilizace s následnou progresí na léčbě. Následná 4. linie léčby alkeranem a prednisonem ani kombinace opět s thalidomidem nepřinesla požadovaný efekt; opět nebylo dosaženo ani mírného poklesu hodnot pp. Ke stávající terapii byl přidán bortezomib, na této kombinaci dochází k vzestupu hladin monoklonálního proteinu (z 25 g/l na 47 g/l) i infiltraci kostní dřeně.
V létě roku 2007 se projevila další progrese s poruchou polykání, bolestmi v krční páteři a cefaleou způsobené opět infiltrací kostí myelomem v oblasti báze lební, pro kterou následovala lokální radioterapie. Došlo sice ke zmírnění neurologických obtíží, ale současně k progresi infiltrace dřeně. V srpnu 2007 byla podána 8. linie režimem EDAP, opět bez efektu. Z rozpaků byl opět nasazen thalidomid 100 mg/den, současně bylo zažádáno povolení k zahájení terapie lenalidomidem.
Poslední 10. linie terapiebyla zahájená v prosinci roku 2007 v dávce 25 mg denně kontinuálně 21 dní v 28denním cyklu a dexametazonem s poklesem pp (z 57 g/l na 34 g/l). Po absolvování 1. cyklu léčby došlo k rozvoji infekce (oboustranná bronchopneumonie) a renální insuficience, která se při této léčbě může rozvíjet (8). Proto byl další cyklus podán v redukované dávce (5 dní + 2 dny pauza, celkem 21 dní). Hladina pp po ukončení zůstala stacionární. Pro stejné organizační komplikace jako v prvním případě byl 3. cyklus zahájen až v polovině března 2008. Současně bylo nutno dávku lenalidomidu opět redukovat z důvodu elevace kreatininu (252 μmol/l). Podobný průběh byl i v dalších cyklech (tj. zhoršení renálních funkcí, opětovná redukce dávky). Zřejmě i proto v dalších měsících došlo k progresi onemocnění, která si v současnosti vyžaduje opakované plazmaferézy (obr. 2).
Popsaný průběh onemocnění svědčí pro vysoce refrakterní formu nemoci. V úvodu léčby měl nejvyšší efekt thalidomid ve vysokých dávkách, který ale vedl jen k odpovědi typu stabilizace choroby na období 4 let. Kombinace lenalidomidu s dexametazonem vedla k tříměsíční stabilizaci přes to, či možná proto, že pro hlavní komplikaci – renální insuficienci – bylo nutno dávky prvního z preparátů opakovaně redukovat.
Diskuze
Přesný mechanismus účinku thalidomidu, lenalidomidu a příbuzných preparátů čeká zatím na své objasnění. Je však jisté, že jejich imunomodulační a antiangiogenní vlastnosti mohou přinášet protinádorový a antimetastatický efekt. Jednou z hlavních indikací lenalidomidu je myelom. Nedávná studie fáze II sledovala efekt kombinace lenalidomidu a dexametazonu u nově diagnostikované choroby. Ze 34 nemocných došlo k terapeutické odpovědi (pokles paraproteinu o nejméně 50 % v séru a 90 % v moči) u 31, tj. 91 %. Kompletní remise (KR) bylo dosaženo u 6 % a velmi dobré parciální remise či téměř KR u 32 % pacientů. Tolerance byla uspokojivá, nežádoucí účinky stupně 3 a 4 byly hlavně ne-hematologické (únava 15 %, dále svalová slabost, úzkost, pneumonitida) (9). Zatím největší multicentrické dvojitě slepé a placebem kontrolované studie fáze III proběhly pod označením MM-009 (USA) a MM-010 (mezinárodní). Základní léčbou byl dexametazon 40 mg v režimu (dnes již málo používaného protokolu) VAD – den 1–4, 9–12, 17–20, v kombinaci s lenalidomidem/placebem. Efekt hodnotila nezávislá komise. Kombinace dexametazonu a lenalidomidu vedla k signifikantnímu prodloužení doby do remise a vyššímu procentu terapeutických odpovědí (10). Výsledky vyústily ve schválení FDA lenalidomidu pro léčbu myelomu alespoň po jedné předchozí linii terapie.
Předkládáme první zkušenosti s léčbou tímto novým preparátem v České republice. Spolu s nimi bychom chtěli poukázat na současné metody léčby MM, resp. na fakt, že střídání různých typů léčby i různých kombinací může znamenat i v případech agresivních a rezistentních forem šanci na relativně dlouhodobé přežití pacientů. V současné době je lenalidomid dostupný v klinických studiích a v omezené míře v rámci „compassionate use“ programu zajišťovaného společností Celgene. Je nepochybně další terapeutickou možností u pacientů s refrakterním mnohočetným myelomem a v případě kontraindikací léčby jinými preparáty s proti-myelomovým účinkem (zejména neuropatií).
Zkratky
ATKD – autologní transplantace kmenových buněk
CB – celková bílkovina
Dex – dexametazon
IMIDy – imunomodulační léky
KR – kompletní remise ()
LenDex – Lenalidomid Dexamel
MDS – myelodysplastický syndrom
MGUS – monoklonální gamapatie nejasného významu
MIg – monoklonální imunoglobulin
MM – mnohočetným myelomem
PF – plazmaferéza
PR – parciální remise
SD – stabilní onemocnění (stable disease)
TDK – transplantace kmenových buněk
VGPR – velmi dobrá parciální remise (very good partial reponse)
Práce byla podpořena grantem IGA MZ č. NR 9225-3
MUDr. Elena Novotová
I. interní klinika 1. LF UK a VFN
U Nemocnice 1, 128 00 Praha 2
fax: +420 224 962 133, e-mail: novotova@email.cz
Sources
1. Anderson, K. C.: Lenalidomide and thalidomide: mechanisms of action – similarities and differences. Semin. Hematol., 2005, 42 (Suppl. 4), s. 3–8.
2. Reddy, N., Hernandez-Ilizaliturri, F. J., Deeb, G. et al.: Immunomodulatory drugs stimulate natural killer-cell function alter cytokine production by dendritic cells, and inhibit angiogenesis enhancing the anti-tumour activity of rituximab in vivo. Br. J. Haematol., 2008, 140s. 36–45.
3. Thomas, S. K., Richards, T. A., Weber, D. M.: Lenalidomide in multiple myeloma.Best Pract. Res. Clin. Haematol., 2007, 20, s. 717–735.
4. Palumbo, A., Miguel, J. S., Sonneveld, P. et al.: Lenalidomide: a new therapy for multiple myeloma. Cancer Treat. Rev., 2008, 34, s. 283–291.
5. Weber, D. M., Chen, C., Niesvizky, R. et al.: Lenalidomid plus high-dose dexamethasone provides improved overall survival compared to high-dose dexamethasone alone for relapsed or refractory multiple myeloma (MM): results of a North American Phase III study (MM-009). J. Clin. Oncol., 2006, 24, s. 427.
6. Dimopoulos, M., Spencer, A., Attal, M. et al.: Study of lenalidomide plis dexamethasone versus dexamethasone alone in relapsed or refractory multiple myeloma (MM): results of a Phase III study (MM-1010). Blood, 2005, 106, 6a.
7. Richardson, P. G., Blut, E., Mitsiades, C. S. et al.: A randomized phase 2 study of lenalidomide therapy for patients with relapsed or relapsed and refrectory multiple myeloma. Blood, 2006, 108, s. 3458–3464.
8. Batts, E. D., Sanchorawala, V., Hegerfeldt, Y., Lazarus, H. M.: Azotemia associated with use of lenalidomide in plasma cell dyscrasias. Leuk. Lymphoma, 2008, 29, s. 1–8.
9. Chanan-Khan, A. A., Weber, D., Dimopoulos, M. et al.: Lenalidomide (L) in combination with dexamethasone (D) improves time to progression (TTP) in non-stem cell transplant patients (pts) with relapsed or refractory (rel/ref) multiple myeloma (MM): Analysis from MM-009 and MM-010 randomized phase III clinical trials. Blood, 2006a, 108, Abstract 3554.
10. Rajkumar, S. V., Hayman, S. R., Lacy, M. Q. et al.: Combination therapy with lenalidomide plus dexamethasone (Rev/Dex) for newly diagnosed myeloma. Blood, 2005, 106, s. 4050–4053.
Labels
Addictology Allergology and clinical immunology Angiology Audiology Clinical biochemistry Dermatology & STDs Paediatric gastroenterology Paediatric surgery Paediatric cardiology Paediatric neurology Paediatric ENT Paediatric psychiatry Paediatric rheumatology Diabetology Pharmacy Vascular surgery Pain management Dental HygienistArticle was published in
Journal of Czech Physicians
![Issue 12](https://www.prolekare.cz/media/cache/resolve/journal_issue/media/image_pdf/4221c31fcda52a116fb0ca922fc54560.jpeg)
Most read in this issue
- Diferenciální diagnostika refrakterní refluxní choroby jícnu
- Hostilita jako rizikový faktor řady onemocnění a možnosti jejího ovlivnění
- Lenalidomid (Revlimid) v léčbě mnohočetného myelomu – první zkušenosti v České republice
- Pendredův syndrom u pacientů s hypotyreózou: genetická diagnostika, fenotypová variabilita a výskyt fenokopií