EVI1 a jeho úloha u myelodysplastických syndromů, myeloidní leukémie a dalších maligních onemocnění

Overview

Gen EVI1 („ecotropic viral integration site 1“) byl nalezen jako společná sekvence DNA pro integraci retrovirů u myších myeloidních nádorů. Gen EVI1 je velmi konzervativní během evoluce a lidský gen EVI1 na chromozómu 3q26 kóduje transkripční faktor obsahující motivy zinkového prstu. K expresi EVI1 dochází v nehematopoetických tkáních, ale ne v normálních krevních buňkách a v kostní dřeni. Protein EVI1 byl prokázán v hematopoetických buňkách po retrovirem-indukované myeloidní leukémii u myší a několik prací dokumentovalo expresi EVI1 u lidských myelodysplastických syndromů a jiných hematologických malignit bez translokace chromozómu 3q26. K nenormální expresi EVI1 dochází u lidských myeloidních leukémií, které jsou spojeny s přestavbami chromozómů t(3;3)(q21;q26), t(3;21)(q26;q22), inv(3)(q21q26) a jinými. Zvýšená exprese EVI1 byla objevena u karcinomů vaječníků a v liniích lidských buněk ustavených z kolorektálního karcinomu a může hrát úlohu v iniciaci a/nebo stimulaci růstu solidních nádorů i hematopoetických malignit. EVI1 je represor transkripce, který inhibuje signální dráhu cytokinů rodiny transformačního růstového faktoru beta (TGFß) vazbou přenašečů signálu (proteinů Smad) a transkripčních korepresorů. TGFß je důležitý regulátor proliferace, diferenciace, apoptózy a migrace buněk. EVI1 inhibuje apoptózu řízenou TGFß. Vyřazení funkce EVI1 pomocí malé interferující RNA (siRNA) zvyšuje citlivost maligních buněk na pomocí TGFß nebo jiného induktoru vyvolanou apoptózu. Zvýšená exprese EVI1 blokuje diferenciaci granulocytů a erytroidních buněk a podporuje růst některých typů buněk. EVI1 funguje případně také jako aktivátor transkripce a stimuluje např. promotory genů GATA2 a GATA3. Studium cílových genů působení EVI1 pomůže objasnit mechanizmus, kterým EVI1 zvyšuje proliferaci buněk, blokuje diferenciaci a indukuje transformaci buněk. 

Klíčová slova:
EVI1, myeloidní leukémie, přestavby chromozómů, kolorektální karcinom, transformační růstový faktor beta.