Urapidil: neznámé / známé antihypertenzivum

Overview

Esenciální arteriální hypertenze není nemoc, která by nemocné nějak významně negativně ovlivňovala v jejich každodenních aktivitách. Alespoň většinou. Přesto však zásadní měrou negativně ovlivňuje kardiovaskulární morbiditu i mortalitu. Zřejmá je přitom souvislost se stupněm hypertenze, věkem nemocného a samozřejmě i přidruženými chorobami a kardiovaskulárními rizikovými faktory. Cílem léčby hypertonika tak proto není pouze snažit se dosáhnout optimální redukce krevního tlaku, nýbrž v širším pohledu snížit riziko právě uvedených konsekvencí, tj. omezit nemocnost a snížit úmrtnost. V rámci farmakoterapie hypertenze lze využít i látky urapidilu, jejíž stručný popis je předmětem tohoto článku.

Klíčová slova:

léčba – hypertenze – urapidil – antihypertenziva

Úvod

V léčbě esenciální hypertenze je vedle obecně dobře známých režimových opatření k dispozici celá plejáda léčiv disponujících odlišnými mechanismy účinku a přirozeně též odlišnostmi ve svých bezpečnostních profilech. V souladu s nejnovějšími doporučeními k diagnostice a léčbě hypertenze dle ESC/ESH je třeba farmakoterapii zvažovat již u osob s hodnotami 130–139/80–85 mm Hg při velmi vysokém riziku za přítomného kardiovaskulárního onemocnění, zejména pak ischemické choroby srdeční. Farmakoterapie je rovněž doporučována u osob s nízkým až středním rizikem a bez zřejmých orgánových změn v případě, že aplikovaná nefarmakologická opatření nepřinesla požadovaný benefit; toto se týká i seniorů mladších 80 let (1).

Urapidil a jeho farmakologické vlastnosti

Urapidil je látkou, kterou lze bez okolků označit za antihypertenzivum s duálním mechanismem účinku. Tuto skutečnost schematicky znázorňuje obrázek 1. Vedle periferní blokády alfa-1 adrenergních receptorů, a tedy navození poklesu periferní vaskulární rezistence, disponuje rovněž účinkem centrálním. Na úrovni mozkového kmene stimuluje serotoninové 5-HT1A receptory, čímž klesá aktivita serotonergních neuronů a aktivita sympatických ganglií. Zřejmý je efekt na srdce, kdy při poklesu krevního tlaku nedochází k reflexní tachykardii a analogicky též na úrovni ledvin, kde je zachována optimální perfuze (2–4).

Například oproti mnohým beta‑blokátorům se urapidil vyznačuje veskrze příznivým metabolickým profilem, kdy byl u nemocných zaznamenán pokles glykemie nalačno i hladiny glykovaného hemoglobinu (5). Analogicky bylo rovněž zaznamenáno příznivé ovlivnění lipidogramu ve smyslu poklesu hladiny celkového cholesterolu, LDL‑cholesterolu i triacylglycerolů za současného nárůstu HDL‑cholesterolu při užívání dávky 60 mg denně po dobu 3 měsíců (2).

Stran farmakokinetických vlastností budiž uvedeno, že se po perorálním podání vstřebává z 80 až 90 %, přičemž maximální plazmatické koncentrace při volbě SR‑forem je dosahováno s odstupem 4 až 6 hodin. V krvi je vázán na bílkoviny přibližně z 80 % a hodnota distribučního objemu (Vd) je 0,77 l/kg. Snadno přestupuje přes hematoencefalickou bariéru, což je ostatně i předpoklad jeho centrálního účinku. Metabolizován je především v játrech – majoritní je hydroxylace v poloze 4fenylového kruhu za vzniku farmakologicky neúčinného metabolitu. Naopak účinný je minoritně vznikající O‑demetylurapidil. Vylučován je z 50 až 70 % ledvinami s biologickým poločasem (t1/2) 3,3 až 7,6 hodin. Zpomalené vylučování pak lze očekávat u osob se zhoršenou činností ledvin (6). Nicméně vzhledem ke skutečnosti, že urapidil je hepatálně metabolizován z více než 85 % na inaktivní metabolity a teprve tyto jsou renálně eliminovány, je málo pravděpodobné, že by renální selhání mělo významnější klinický efekt (7).

Antihypertenzivní účinky urapidilu

Antihypertenzivní účinky urapidilu byly hodnoceny již koncem 70. let minulého století. Gerber et al. však při jeho užívání v dávce 30 mg 2× denně po dobu čtyř týdnů ukázal, že k poklesu krevního tlaku dochází především u hypertoniků, nikoliv u osob s normotenzí (8). Účinek je, jak dále demonstroval Haerlin et al., navíc dlouhodobě setrvalý, když hodnotil účinnost urapidilu v průměrné denní dávce 90 až 96 mg po dobu dvou až tří let u osob s různým stupněm hypertenze (n = 106) (9).

Vliv na snížení krevního tlaku a snášenlivost urapidilu 120 mg jednou denně oproti urapidilu 60 mg dvakrát denně byl hodnocen u 36 ambulantních pacientů s nově diagnostikovanou mírnou až středně těžkou esenciální hypertenzí. Do studie byli zařazeni pacienti, kteří vykazovali příznivou odpověď na urapidil v dávce 60 mg dvakrát denně na konci 2týdenní léčby. Teprve následně byli tito randomizováni k uvedené léčbě s délkou trvání 6 týdnů. Ve srovnání s výchozí hodnotou urapidil v dávce 60 mg dvakrát denně ráno signifikantně snížil TK vleže z 159/103 na 138/89 mm Hg. Analogicky též urapidil 120 mg jednou denně signifikantně snížil TK ze 161/102 na 139/90 mm Hg. K významnému poklesu došlo i při hodnocení změny TK vestoje (10). U hypertoniků dostatečně nereagujících na léčbu nifedipinem SR (n = 273) bylo jeho přidání srovnatelně účinné jako metoprolol (11). Dostatečně zdokumentována je jeho terapeutická účinnost v populaci seniorů (12). Rovněž i jeho účinnost při intravenózním způsobu podání (13–15).

Z klinického pohledu je pak zajímavé jeho užití u seniorů stižených hypertenzí a současně akutně dekompenzovaným srdečním selháním (n = 120). Urapidil zde byl podáván intravenózně v dávce 50–400 μg/min po dobu 7 dnů, přičemž komparátorem byl i.v. aplikovaný nitroglycerin 5–40 μg/min. Obě látky prakticky identicky snižovaly hodnoty systolického i diastolického krevního tlaku i srdeční frekvence, avšak urapidil výrazněji snižoval prognosticky významný marker NT‑proBNP a zvyšoval hodnotu ejekční frakce levé komory (16). V rozšířeném vzorku nemocných (n = 180) pak autoři tyto účinky nejenom potvrzují, ale rovněž prokazují i snížení end‑diastolického objemu levé komory. Oproti nitroglycerinu měl i celkově příznivější bezpečnostní profil (17).

Z klinického hlediska je významné, že zejména oproti betablokátorům má prakticky neutrální metabolický profil, respektive dokonce příznivě ovlivňuje glykemii i hodnoty HbA1c či krevních lipidů (5). Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky jsou závratě, nevolnost, bolest hlavy či únava. Obecně však platí, že tyto v naprosté většině případů bývají klinicky nezávažné (4).

Z poměrně recentních prací zaměřených na hodnocení jeho účinnosti ještě uveďme meta‑analýzu klinických studií prokazující zřejmou superioritu urapidilu oproti nitroglycerinu v léčbě hypertoniků s akutně vyvinutým srdečním selháním (18).

Velmi dobrou účinnost urapidil vykazuje i v léčbě hypertenze u těhotných žen s preeklampsií (19). Například v rámci randomizované prospektivní klinické studie byl srovnatelně účinný s vazodilatačně působícím dihydralazinem, avšak byl lépe snášen a celkově jím vedená léčba byla snadněji řiditelná (20).

Urapidil v paletě antihypertenziv

Urapidil je zde schválen k léčbě arteriální hypertenze, a sice v dávkách 30 mg 2× denně, event. 60 mg 2× denně s titrací on demand. Udržovací dávka je pak 60 až 180 mg obvykle rozdělená do dvou denních dávek. Kontraindikací pro užití je vedle známé přecitlivělosti na kteroukoliv z obsažených látek konkrétního přípravku rovněž stenóza aortálního isthmu nebo AV‑shunt (s výjimkou hemodynamicky nevýznamného dialyzačního shuntu).

V rámci výše zmíněných platných doporučení ESC/ESH není řazen mezi základní antihypertenziva. Nicméně je explicitně zmiňován jako možnost léčby maligní hypertenze s nebo bez akutního renálního selhání, u akutní koronární příhody či akutního kardiogenního otoku plic. V souladu s guidelines jej lze zvážit rovněž v léčbě hypertenze u těhotných. Obecně platí, že může být volen u primární či sekundární hypertenze při selhání předchozí léčby. V kontextu výše uvedeného pak bude výhodou i jeho příznivý metabolický profil vzhledem k častému metabolickému syndromu nemocných. Na rozdíl od beta‑blokátorů pak může být využit bez obavy z bronchokonstrikce u osob s obstrukčním onemocněním dýchacích cest. Je možné jej podávat (za redukce dávky u pokročilých forem) také nemocným s chronickým selháním ledvin či jater. V literatuře publikovaná data svědčí i o jeho možném přínosu v kombinaci s hydrochlorothiazidem, alfa‑ či beta‑blokátory nebo dihydropyridinovými blokátory kalciových kanálů (2).

Závěr

Urapidil je v paletě antihypertenziv de facto unikátní svým centrálním mechanismem účinku. Jakkoliv není antihypertenzivem první volby, nachází své uplatnění při selhání účinnosti základních léčiv (i v jejich vzájemné kombinaci) či při jejich kontraindikaci.

KORESPONDENČNÍ ADRESA AUTORA:

doc. MUDr. Jiří Slíva, Ph.D.

jiri.sliva@lf3.cuni.cz

Ústav farmakologie 3. LF UK

Ruská 2411, 100 00 Praha 10

Cit. zkr: Vnitř Lék 2022;68(4):253-256

Článek přijat redakcí: 15. 12. 2021

Článek přijat po recenzích: 17. 2. 2022