Lymfangiomatóza – vzácné generalizované onemocnění lymfatického systému
Authors:
Zdeněk Král 1; Marta Krejčí 1; Ivana Červinková 2; Luděk Pour 1; Martin Štork; Martin Krejčí 1; Viera Sandecká 1; Zdeněk Adam 1
Authors‘ workplace:
Interní hematologická a onkologická klinika LF MU a FN Brno
1; Klinika dětské radiologie LF MU a FN Brno
2
Published in:
Vnitř Lék 2021; 67(E-4): 9-12
Category:
Review Articles
Overview
Lymfangiomatóza je vzácné onemocnění, se kterým se můžeme setkat při diferenciální diagnostice osteolytických změn skeletu nejasné etiologie. Je způsobené proliferací tkáně lymfatických cest s tvorbou lymfangiomů. Klinická manifestace je různorodá, časté bývá postižení plic a kostí, ale i dalších tkání. Následující text je věnován recentní klasifikaci neoplazií z lymfatických cest, jejich klinickým projevům a léčebným možnostem.
Klíčová slova:
lymfangiomatóza
Úvod
Lokalizované bujení lymfatických cest, takzvaný lymfangiom, není úplně vzácné onemocnění. Při pohledu do databáze české a slovenské literatury s názvem „medvik.cz“ se po zadání termínu „lymfangiom“ v říjnu 2020 objevilo 90 záznamů. Bujení lymfatických cest přesahující jeden orgán se nazývá lymfangiomatóza, tedy podobný termín jako hemangiomatóza, jenže v tomto případě jde o proliferaci buněk lymfatických cév. Při zadání termínu „lymfangiomatóza“ do databáze české a slovenské literatury jsme našli pouze 4 publikace, které se tomuto tématu věnují (1–4). A proto považujeme za vhodné tuto vzácnou jednotku následujícím textem připomenout, přiblížit současnou klasifikaci neoplazií z lymfatických cest, klinické projevy a také léčebné možnosti. Problém generalizované hemangiomatózy jsme ve Vnitřním lékařství již popsali, s generalizovanou lymfagniomatózou jsme se na našem pracovišti setkali 1× za 30 let, a proto považujeme za vhodné na tuto jednotku upozornit, protože kvalitu života těchto nemocných zásadně zlepší časná diagnostika a léčba. Tuto jednotku nutno zvažovat vždy při diferenciální diagnóze nejasné osteolýzy.
Klasifikace neoplazií z lymfatických cest a klinické projevy
Dříve se pro lokalizované bujení lymfatických cest používal termín lymfangiom a pro bujení lymfatických cév, přesahující jeden orgán, pak termín lymfangiomatóza. Jenže klasifikace všeho se vyvíjejí od jednoduchých směrem ke stále složitějším, a tak je tomu i s cévními anomáliemi. Odborníky na cévní anomálie sdružuje celosvětová organizace zvaná International Society for the Study of Vascular Anomalies (ISSVA) a tato organizace postupně upravuje klasifikace cévních malformací (5–7). Podrobnosti lze najít na jejich internetové adrese https:issva.org. Tabulka 1 uvádí ISSVA klasifikaci lymfatických vaskulárních abnormalit z roku 2018.
Pro „chanel typ lymphatic malformation“ jsme nenašli akceptovaný český ekvivalent, tak v dalším textu ponecháme anglickou formu názvu. Podobně jako cévní malformace, tak se i lymfatické malformace manifestují převážně již v dětském věku, u dospělých pacientů se s nimi lékaři setkávají méně často. Mohou mít ale značně devastující důsledky pro svého nositele, jak popisují četní autoři (7–9).
V etiologii těchto malformací má důležité místo vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF), dále genetické abnormality MAPK signální cesty a mTOR signální cesty. Jejich zvýšená aktivita má etiopatogenetickou roli u těchto procesů, a proto je i cílem léčebných intervencí (10–14). Společnou charakteristikou těchto nemocí je alterace lymfatické tkáně, vznik osteolytických ložisek, poškození hrudního mízovodu (ductus thoracicus) a vznik výpotků (chylózní výpotek v pleurální či perikardiální dutině, případně v peritoneální dutině). Bujení lymfatických cév může být podkladem patologických mas v mediastinu, případně i v retroperitoneu. Ke kožním projevům pak patří vznik lymfedému. Pacienti s komplexní lymfatickou anomálií mohou mít hypoalbuminemii, hypoproteinemii, hypogamaglobulinemii a také lymfocytopenii. Někdy tyto abnormality provází také trombocytopenie, nízká koncentrace fibrinogenu a zvýšená hodnota D-dimerů, tedy známky chronické lokalizované intravaskulární koagulopatie. Příčina koagulopatie zde není příliš jasná. Charakteristiku těchto klinických jednotek, dříve zahrnovaných pod termín „lymfangiomatóza“, které se ale navzájem překrývají, ilustruje tabulka 2.
V případě nemoci Gorhama – Stauta (syndrom GS) je třeba vyloučit jiné příčiny osteolýzy. U pacientů se syndromem GS je typická vysoká hodnota kostní formy alkalické fosfatázy a sérová hladina CTX1. Aplikace bisfosfonátů vede k poklesu těchto markerů (15, 16).
Počet postižených kostí bývá vyšší u lymfangiomatóz zařazených pod termín generalizovaná lymfatická anomálie a kaposiformní lymfangiomatóza, než v případně syndromu GS. Osteolýza v případě nemoci GS je obvykle lokalizovaná v lebce, žebrech, klíčku, či v krční páteři. Osteolytická ložiska v případě GS syndromu mají progresivní charakter, zatímco osteolytická ložiska při generalizované lymfatické anomálii či kaposiformní lymfangiomatóze tak jasnou tendenci k rozšiřování a zvětšování nemají. Pacienti s generalizovanou lymfatickou anomálií a kaposiformní lymfangiomatózou mají častěji postiženu bederní páteř než pacienti s nemocí GS (17).
Pro generalizovanou lymfatickou anomálii jsou typickými příznaky pleurální a perikardiální výpotky a mediastinální masy. Výpotek přitom může být jak hemorrhagický, tak i chylózní. Progresivní zhoršování celkového stavu, přítomné retroperitoneální masy a hemorrhagické výpotky spojené s trombocytopenií provázejí často kaposiformní lymfangiomatózou (7–9). Trombocytopenie a koagulační poruchy se vyskytují dominantně u kaposiformní angiomatózy, která má nejvíce agresivní průběh z popsaných poruch (7–9).
Na našem pracovišti jsme se s generalizovanou lymfangiomatózou setkali pouze jednou. Šlo o mladého 27letého muže, který byl hospitalizován pro intenzivní bolesti v oblasti pánve a páteře. Tyto bolesti mu znemožňovaly chůzi. Krevní obraz měl v normě i základní koagulační vyšetření bylo v normě, bez známek hyperkoagulace. V dokumentaci z jiného pracoviště, kterou měl u sebe, byla histologicky ověřená diagnóza „lymfangiomatózy“. Tento pacient měl i přes adekvátní vysvětlení opakovaně negativní postoj k nabízeným diagnostickým a léčebným postupům, další diagnostiku a terapii odmítl a podepsal negativní reverz. Devastující následky jeho dlouholeté choroby ilustrují obrázky 1–7.
Léčba
Všechny dále zmíněné terapeutické alternativy jsou jen částečně účinné. Nejdůležitější léčbou je léčba podpůrná. V případě osteolýzy se považují za indikované bisfosfonáty. Byly testovány samostatně anebo v kombinaci s interferonem alfa a tato léčba měla prokazatelné zmírnění obtíží (18). Dále u pacientů s lymfangiomatózou byl použit, podobně jako u hemangiomatózy, bevacizumab, dále také propranolol a případně steroidy. Tyto léky mají prokázaný potenciál mírnit progresi nemoci, a tím i její symptomy, ale jejich efekt je limitovaný (19–21). V posledních letech se objevila role PIK3/AKT/mTOR signální cesty. A proto se začal těmto pacientům podávat mTOR inhibitor sirolimus, synonymem rapamycin, který inhibuje lymfangiogenezu a také metabolické procesy v lymfatických endoteliálních cévách (22–24). Sirolimus byl dokonce testován s výborným výsledkem v prospektivní klinické studii. Na léčbu pozitivně odpovědělo 7 ze 7 pacientů s generalizovanou lymfatickou anomálií, 3 z 3 pacientů s nemocí GS a 5 ze 7 pacientů s kaposiformní lymfangiomatózou (25). Sirolimus je dle pravidel Státního ústavu pro kontrolu léčiv (SÚKL) hrazen u pacientů po transplantaci ledvin jako profylaxe rejekce, pokud prokazatelně netolerují léčbu inhibitory kalcineurinu (včetně případů kalcineurinovými inhibitory vyvolané nefrotoxicity) nebo u pacientů s refrakterní rejekcí po orgánové transplantaci. Ale také pacientům s lymfangioleiomyomatózou (LAM) s plicním postižením. A tak je otázka, zda v případě lymfangiomatózy, což jistě je příbuzné onemocnění s lymfangioleiomyomatózou, je, či není nutno žádat revizní lékaře o schválení. Dávka cílové hladiny sirolimu není zcela jasně definována. Z jedné klinické studie vyplynula doporučená průměrná hladina 5–15 ng/ml (26). Pokud mediakamentózní léčba selhává, testuje se radioterapie a chirurgie. V případě chylothoraxu drenáže, případně ligace hrudního mízovodu (ductus thoracikus), nebo dokonce jeho embolizace (27).
Radioterapie je další alternativa. Má potenciál stabilizovat tuto nemoc a byla přínosná u 80 % pacientů. Použita byla dávka 40–45 Gy (28–29). Ale i menší dávky 16–20 Gy mohou pomoci při zvládání chylothoraxu či chyloperikardia (9). Podrobně zkušenosti s lokální léčbou rozvádějí němečtí autoři (30).
Závěr
Lymfangiomatóza může nabývat různých klinických projevů a může mít mutilující a devastující účinky na lidský organismus. Pro postižené nemocné bude stále nejdůležitější systematická podpůrná léčba. Vývoj v oblasti medikamentózní léčby, inhibující vaskulární bujení, bisfosfonáty a v tomto případě sirolimus neboli rapamycin mohou alespoň částečně zpomalit proces proliferace lymfatických cév. Zásadní pro úspěch léčby je častná diagnostika a časné zahájení léčby.
KORESPONDENČNÍ ADRESA AUTORA:
prof. MUDr. Zdeněk Adam, CSc.
Interní hematologická a onkologická klinika LF MU a FN Brno
Jihlavská 20, 625 00 Brno
Článek přijat redakcí: 2. 12. 2020
Článek přijat po recenzích k publikaci: 28. 5. 2021
Sources
1. Navrátilová Z, Štěrba J. Lymfangiomatóza skrota, břišní stěny a dolních končetin LYMPHO. Praha: AMCA. 2012: s. 26.
2. Lukeš J, Dort V, Kohoutek V. Kostní systémová lymfangiomatóza. Československá pediatrie. 1973; 28: 417–419.
3. Krásný J Baráková D, Chodounský Z et al. Lymfangiom orbitopalpebrální oblasti. Česká a slovenská oftalmologie. 2014; 70: 152–159.
4. Rygl M, Šnajdauf J, Pýcha K et al. Abdominální lymfangiomy v dětském věku. Rozhledy v chirurgii. 2000; 79: 609–612.
5. International Society for the Study of Vascular Anomalies: ISSVA classification for vascular anomalies (approved at the May 2018 General Assembly in Amsterdam, the Netherlands). http://issva.org/classification (last accessed June 2018).
6. Trenor CC, Chaudry G. Complex lymphatic anomalies. Semin Pediatr Surg 2014; 23: 186–190.
7. Blei F. Lymphangiomatosis: clinical overview. Lymphat Res Biol. 2011; 9: 185–190.
8. Adams DM, Ricci KW. Vascular Anomalies: Diagnosis of Complicated Anomalies and New Medical Treatment Options. Hematol Oncol Clin North Am 2019; 33(3): 455–470.
9. Ozeki M, Fukao T. Generalized lymphatic anomaly and Gorham-Stout disease: overview and recent insights. Adv Wound Care (New Rochelle) 2019; 8: 230–245.
10. Greene AK, Goss JA. Vascular anomalies: from a clinicohistologic to a genetic framework. Plast Reconstr Surg 2018; 141: 709e–717e.
11. Brouillard P, Boon L, Vikkula M. Genetics of lymphatic anomalies. J Clin Invest 2014; 124: 898–904.
12. Osborn AJ, Dickie P, Neilson DE et al. Activating PIK3CA alleles and lymphangiogenic phenotype of lymphatic endothelial cells isolated from lymphatic malformations. Hum Mol Genet 2015; 24: 926–938.
13. Boscolo E, Coma S, Luks VL et al. AKT hyper-phosphorylation associated with PI3K mutations in lymphatic endothelial cells from a patient with lymphatic malformation. Angiogenesis 2015; 18: 151–162.
14. Manevitz-Mendelson E, Leichner GS, Barel O et al. Somatic NRAS mutation in patient with generalized lymphatic anomaly. Angiogenesis 2018; 21: 287–298.
15. Yerganyan VV, Body JJ, De Saint Aubain N, Gebhart M. Gorham-Stout disease of the proximal fibula treated with radiotherapy and zoledronic acid. J Bone Oncol 2015; 16: 42–46.
16. Hammer F, Kenn W, Wesselmann U et al. Gorham-Stout disease – stabilization during bisphosphonate treatment. J Bone Miner Res. 2005; 20: 350–353.
17. Kato H, Ozeki M, Fukao T, Matsuo M. MR imaging findings of vertebral involvement in Gorham-Stout disease, generalized lymphatic anomaly, and kaposiform lymphangiomatosis. Jpn J Radiol 2017; 35: 606–612.
18. Kuriyama DK, McElligott SC, Glaser DW et al. Treatment of Gorham–Stout disease with zoledronic acid and interferon-alpha: a case report and literature review. J Pediatr Hematol Oncol 2010; 32: 579–584.
19. Ozeki M, Funato M, Kanda K et al. Clinical improvement of diffuse lymphangiomatosis with pegylated interferon alfa-2b therapy: case report and review of the literature. Pediatr Hematol Oncol 2007; 24: 513–524.
20. Grunewald TG, Damke L, Maschan M et al. First report of effective and feasible treatment of multifocal lymphangiomatosis (Gorham–Stout) with bevacizumab in a child. Ann Oncol 2010; 21: 1733–1734.
21. Ozeki M, Fukao T, Kondo N. Propranolol for intractable diffuse lymphangiomatosis. N Engl J Med 2011; 364: 1380–1382.
22. Hammill AM, Wentzel M, Gupta A et al. Sirolimus for the treatment of complicated vascular anomalies in children. Pediatr Blood Cancer 2011; 57: 1018–1024.
23. Lackner H, Karastaneva A, Schwinger W et al. Sirolimus for the treatment of children with various complicated vascular anomalies. Eur J Pediatr 2015; 174: 1579–1584.
24. Reinglas J, Ramphal R, Bromwich M. The successful management of diffuse lymphangiomatosis using sirolimus: a case report. Laryngoscope 2011; 121: 1851–1854.
25. Adams DM, Trenor CC 3rd, Hammill AM, et al. Efficacy and safety of sirolimus in the treatment of complicated vascular anomalies. Pediatrics 2016; 137: 1–10.
26. Nadal M, Giraudeau B, Tavernier E et al. Efficacy and safety of mammalian target of rapamycin inhibitors in vascular anomalies: a systematic review. Acta Derm Venereo 2016; 96: 448–452.
27. Itkin M. Interventional treatment of pulmonary lymphatic anomalies. Tech Vasc Interv Radiol 2016; 19: 299–304.
28. Heyd R, Micke O, Surholt C et al. German Cooperative Group on Radiotherapy for Benign Diseases (GCG-BD). Radiation therapy for Gorham–Stout syndrome: results of a national patterns-of-care study and literature review. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011; 81: 179–185.
29. Dunbar SF, Rosenberg A, Mankin H, Rosenthal D, Suit HD. Gorham's massive osteolysis: the role of radiation therapy and a review of the literature. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993; 26: 491–497.
30. Müller-Wille R, Wildgruber M, Sadick M et al. Vascular Anomalies (Part II): Interventional therapy of peripheral vascular malformations. Rofo 2018; 190: 927–937.
Labels
Diabetology Endocrinology Internal medicineArticle was published in
Internal Medicine
![Issue E-4](https://www.prolekare.cz/media/cache/resolve/journal_issue/media/image_pdf/67aa4e05fc15849367d31c4062fc1266.jpeg)
2021 Issue E-4
Most read in this issue
- Percutaneous coronary intervention of chronic total occlusion – to whom, when and why
- Aortic stenosis and right ventricular dysfunction
- Lymphangiomatosis – very rare disease of the lymphatic vessels
- Pancytopenia as the main manifestation of human immunodeficiency virus infection in the AIDS stage The authors present a case