Vericiguat u nemocných se srdečním selháním a sníženou ejekčí frakcí – studie VICTORIA

Overview

Pozadí: Efekt vericiguatu – nového orálního solubilního stimulátoru guanylát cyklázy u nemocných se srdečním selháním a sníženou ejekční frakcí, kteří byli recentně hospitalizováni a dostali intravenózní diuretikum, není zcela znám.

Metodika: Jednalo se o studii fáze III, kdy bylo randomizováno 5 050 nemocných NYHA II, III a IV s ejekční frakcí pod 45 %, aby dostali vericiguat 10 mg denně, nebo placebo k jejich doporučené medikaci. Primární kombinovaný cíl byl kardiovaskulární úmrtí a hospitalizace pro zhoršení srdečního selhání.

Výsledky: Průměrná doba sledování byla 10,8 měsíců a po tuto dobu byl primární cíl u 897 nemocných z 2 526 (35,5 %) na vericiguatu a u 972 z 2 524 nemocných (38,5 %) na placebu (p < 0,02). Celkem 691 nemocných (27,4 %) na vericiguatu a 747 na placebu (29,6 %) bylo hospitalizováno pro srdeční selhání. Úmrtí z kardiovaskulárních příčin se vyskytlo u 414 (16,4 %) nemocných na vericiguatu a u 441 (17,5 %) na placebu. Kompozitní cíl úmrtí z jakékoliv příčiny a hospitalizace pro srdeční selhání se vyskytl u 957 (37,9 %) nemocných ve skupině s vericiguatem a u 1 032 (40,9 %) nemocných na placebu (p = 0,02). Symptomatická hypotenze byla u 9,1 % nemocných na vericiguatu a 7,9 % na placebu (p = 0,12), synkopa byla u 4,0 % nemocných na vericiguatu a u 3,5 % na placebu (p = 0,30).

Závěr: Mezi širokým spektrem nemocných se srdečním selháním a sníženou ejekční frakcí vericiguat snižuje riziko kardiovaskulárních úmrtí a hospitalizací pro srdeční selhání.

Klíčová slova:

vericiguat – srdeční selhání – úmrtí – hospitalizace

Na jaře 2020 byla prezentována a následně publikována v časopise New England Journal of Medicine klinická studie Victoria (Vericiguat in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction), která se zabývá podáváním vericiguatu u nemocných se srdečním selháním a s nízkou ejekční frakcí, kteří vyžadovali hospitalizaci (1). Vericiguat je nový orální stimulátor guanylát cyklázy. V klinických studiích II. fáze vericiguat snižoval hodnoty NT-proBNP u nemocných se srdečním selháním. Ve studii Victoria byl sledován efekt vericiguatu u nemocných se srdečním selháním se sníženou ejekční frakcí, kteří pro zhoršení klinického stavu vyžadovali hospitalizaci.

Victoria byla mezinárodní, multicentrická, randomizovaná, dvojitě slepá studie. Zařazeni mohli být nemocní starší 18 let se srdečním selháním NYHA II, III, IV a se sníženou ejekční frakcí po 45 % alespoň 12 měsíců před zařazením a se zvýšenými natriuretickými peptidy alespoň 30 dní před zařazením. Pro pacienty se sinusovým rytmem BNP muselo být > 300 pg/ml, NT-proBNP > 1 000 pg/ml a pro pacienty s fibrilací síní BNP > 500 pg/ml a NT-proBNP > 1 600 pg/ml. Mezi hlavní vylučovací kritéria patřil systolický krevní tlak méně než 100 mmHg. Primární cíl bylo úmrtí a první hospitalizace pro srdeční selhání. Primární bezpečnostní cíle byly hypotenze a synkopa.

Výsledky

Mezi zářím 2016 a prosincem 2018 bylo screenováno 6 857 nemocných ve 42 zemích a zařazeno bylo 5050 nemocných v 616 centrech. 2 526 nemocných bylo randomizováno na vericiguat a 2 524 na placebo. 7 nemocných na vericiguatu a 9 na placebu léky nikdy nedostalo. Základní baseline charakteristiku ukazuje tabulka 1.

Primární složený cíl – kardiovaskulární úmrtí nebo první hospitalizace pro srdeční selhání – se vyskytl u 897 (35,5 %) nemocných léčených verociguatem oproti 972 (38,5 %) na placebu (p = 0,02) (Obr. 1). Úmrtí z kardiovaskulární příčiny se vyskytlo u 414 (16,4 %) nemocných léčených vericiguatem a u 441 (17,5 %) nemocných na placebu (ns) (Obr. 2) a hospitalizace pro srdeční selhání byla u 691 (27,4 %) nemocných na verociguatu a u 747 (29,6 %) nemocných na placebu (p = 0,048) (Obr. 3).

Závažné nežádoucí účinky se vyskytly u 32,8 % nemocných na vericiguatu a u 34,8 % nemocných na placebu. Nežádoucí účinky obecně u 80,5 % nemocných na vericiguatu a 81,0 % nemocných na placebu. Symptomatická hypotenze se vyskytla u 9,1 % nemocných na vericiguatu a u 7,9 % nemocných na placebu (p = 0,12) a synkopa u 4,0 % nemocných na vericiguatu a u 3,5 % nemocných na placebu (p = 0,30). Vstupní systolický krevní tlak byl 121,2 mmHg na vericiguatu a 121,5 mmHg na placebu a mírně poklesl v obou skupinách. Anémie se vyskytla častěji u nemocných léčených vericiguatem (7,6 % vs. 5,7 %)

Diskuze

Studie Victoria prokázala, že nemocní se srdečním selháním a sníženou ejekční frakcí, kteří jsou pro toto zhoršení hospitalizováni, prosperují z léčby vericiguatem a tento prospěch se začne projevovat asi za 3 měsíce od zahájení léčby. Průměrná doba sledování byla 10,8 měsíců. Bylo patrné snížení příhod o 4,2 na 100 pacientských let. Na základě této kalkulace můžeme říci, že na zábranu jedné příhody je potřeba vericiguatem léčit asi 24 pacientů po dobu jednoho roku. Vericiguat snižoval riziko hospitalizací pro srdeční selhání, měl trend ke snížení kardiovaskulární mortality, celkovou mortalitu však neovlivnil. Když srovnáme studii Victoria s předchozími dvěma studiemi u nemocných se srdečním selháním a sníženou ejekční frakcí, tak studie Victoria měla nejtěžší nemocné, protože 41 % jich bylo ve třídě NYHA III nebo IV, zatímco ve studii PARADIGM HF to bylo jen 25 % a ve studii DA HF 32 %. Podobně hodnoty NT-pro BNP ve studii PARADIGM HF byly 1 437 pg/ml, ve studii DAPA HF 1 608 pg/ml a ve studii Victoria 2 816 pg/ml. Hodnoty NT-proBNP ve studii Victoria hodnotila ještě subanalýza Ezekowitze, která ukázala, že efekt vericiguatu byl jasný u nemocných s NT-proBNP < 4 000 pg/ml, o něco mírnější pro nemocné s NT-proBNP 4 000–8 000 pg/ml a prakticky žádný u nemocných s NT-proBNP > 8 000 pg/ml (2).

Studie Victoria jasně prokázala, že vericiguat u nemocných se srdečním selháním, sníženou ejekční frakcí a klinickým zhoršením zlepšuje prognózu těchto nemocných, především snižuje počet hospitalizací pro srdeční selhání a kardiovaskulární mortalitu. 20. 1. 2021 byl vericiguat schválen FDA pro léčbu pacientů se symptomatickým srdečním selháním s ejekční frakcí pod 45 %.

KORESPONDENČNÍ ADRESA AUTORA:

prof. MUDr. Jindřich Špinar, CSc.

jindrich.spinar@fnusa.cz

Interní kardioangiologická klinika, FNUSA a LF Masarykovy Univerzity Brno

Pekařská 53, 656 91, Brno

Článek přijat redakcí: 26. 2. 2021

Článek přijat po recenzích: 12. 4. 2021