Familiární plicní fibróza – doporučení pro diagnostiku a léčbu

Download PDF English version

Authors: Martina Šterclová ^1,2; Michael Doubek ^3,4; Martina Doubková ⁵
Authors‘ workplace: Pneumologická klinika 2. LF a FN Motol, Praha ¹; Interní oddělení Nemocnice na Homolce, Praha ²; Interní hematologická a onkologická klinika FN Brno a LF Brno 4Středoevropský technologický institut, Masarykova univerzita, Brno ³; Klinika nemocí plicních a tuberkulózy FN Brno a LF Masarykovy univerzity Brno ⁵
Published in: Vnitř Lék 2020; 66(6): 365-370
Category:

Overview

Za familiární plicní fibrózu (FPF) je považován výskyt intersticiálního plicního procesu u dvou a více osob s intersticiálním plicním procesem, které jsou přímými příbuznými. Patogeneze onemocnění je pravděpodobně vícestupňový proces, na jehož počátku stojí patologie v germinálním genomu. Projevy FPF se neliší od projevů intersticiálních plicních procesů obecně. U části pacientů se můžeme setkat s izolovaným postižením v oblasti plicního parenchymu, možné je ale i postižení mimoplicní, zejména u komplexních syndromů a telomeropatií. Dosud nejčastěji popsané mutace se týkají genů uplatňujících se udržení homeostázy telomer (TERT, TERC, RTEL1, PARN, DKC1, TINF2, NAF1), surfaktantu (SFTPC, ABCA3, NFKX2‑1) nebo asociovaných s komplexními syndromy (COPA, TMEM173, HPS‑1‑8, NF1, FAM111B, NDUFAF6, GATA 2). Genetické vyšetření indikuje genetik nejlépe po konzultaci s pneumologem věnujícím se intersticiálním plicním procesům. Specifická léčba FPF není známa. U pacientů s multiorgánovým postižením se nezřídka setkáme s postupnou manifestací obtíží, která může vést k selhání funkce postiženého orgánu před rozvojem intersticiálního plicního procesu.

Klíčová slova:

familiární plicní fibróza – genetika – telomera – surfaktant – léčba

Úvod

Za familiární plicní fibrózu (FPF) je považován výskyt intersticiálního plicního procesu u dvou a více osob s intersticiálním plicním procesem, které jsou přímými příbuznými. FPF není jednotným plicním onemocnění, ale skupinou nemocí, které jsou podmíněné patologiemi v germinálním genomu a vedou k postižení plicního intersticia. Typ dědičnosti bývá různý, penetrance obvykle neúplná (1).

Původně byly FPF považovány za vzácné entity, postupem času se ale ukazuje, že minimálně u 10 % „sporadických“ idiopatických plicních fibróz (IPF) se jedná o hereditární stavy. FPF tak mohou tvořit 10–19,5 % všech případů intersticiálních plicních procesů. Nejčastější formou FPF je takzvaný syndrom krátkých telomer (definováno jako délka telomery < 10 percentil), který je nalézán až u 15 % případů FPF.

Patogeneze FPF

Patogeneze FPF je několikastupňový proces, který shrnuje obrázek 1. Mutace konkrétních genů se pak mohou podílet na rozvoji fibrotického plicního postižení na podkladě různých mechanismů.

**Image 1. Patogeneze familiárních plicních fibróz**

Některé mutace genů pro surfaktantové proteiny (genů SFTBA1, SFTPA2 a SFTPC) vedou k nahromadění špatně sbalených proteinů v endoplazmatickém retikulu. Spouští se tzv. „unfolded protein response“, reakce buňky na stres endoplazmatického retikula, jejímž výsledkem může být v některých případech i apoptóza, nebo jsou aktivovány kaskády buněčné diferenciace a postižená buňka získá fenotypové znaky buňky mezenchymální. Dojde k epitelo-mezenchymové tranzici se všemi jejími známými důsledky.

Telomeropatie jsou spojeny úzce s předčasným stárnutím a snížením schopnosti buněk vyrovnat se s opakovaným poškozením. Podobné mechanismy se mohou uplatňovat i u pacientů s mukociliární dysfunkcí v důsledku vysoké exprese genu pro mucin (MUC5B) nebo při poruše integrity epitelu v dýchacích cestách při aberantní expresi desmoplakinu. Aktivace remodelace plicní tkáně může vyústit až v její fibrotickou přestavbu (2).

Klinické projevy FPF

Projevy FPF se neliší od projevů intersticiálních plicních procesů obecně. U části pacientů se můžeme setkat s izolovaným postižením v oblasti plicního parenchymu, možné je ale i postižení mimoplicní (viz tabulky 1 a 2). Mimoplicní postižení je typické především pro patogenní varianty genů, které vedou k rozvoji plicního postižení již v dětství, pro komplexní syndromy, jako je syndrom Heřmanského‑Pudláka, neurofibromatózu typu I nebo pro telomeropatie (3).

**Table 1. Familiární plicní fibróza (FPF) s rozvojem v dětském věku (14)**

**Table 2. Klinické manifestace familární plicní fibrózy s projevy v dospělosti**

Fenotyp plicního postižení může být jakýkoliv a nemusí být u všech postižených v rámci jedné rodiny stejný. U dospělých se ale nejčastěji se setkáváme s fenotypem odpovídajícím neklasifikovatelné plicní fibróze (12–50 %) a obvyklé intersticiální pneumonii (80–22 %). Kombinace intersticiálního plicního postižení a bronchogenního karcinomu v mladším věku (32–50 let) budí podezření na patogenní variantu některého z genů pro surfaktant. U telomeropatií jsou častěji popisovány hematologické abnormality, a to včetně anémie (17–27 %), makrocytózy (24–41 %) a trombocytopenie (8–54 %), nebo jaterní onemocnění (4, 5).

Jak vyšetřit pacienta s podezřením na FPF?

Jak definice naznačuje, klíčovou pro vyslovení suspekce na FPF je kvalitně odebraná rodinná anamnéza. U většiny FPF se setkáváme s tzv. anticipačním fenoménem, tedy s narůstající tíží choroby a/nebo
častější manifestací choroby s každou další postiženou generací. Protože projevy některých FPF nezahrnují jen plicní tkáň, je doporučeno ptát se při odběru rodinné anamnézy nejen na přítomnost plicního onemocnění, ale i na výskyt jaterní cirhózy, aplastické anémie, předčasného šedivění vlasů, neurologických abnormalit a onemocnění štítné žlázy (6).

Při určení fenotypu postižení postupujeme stejně jako u jiných intersticiálních plicních procesů (anamnéza, fyzikální vyšetření, scree‑ ning autoprotilátek, počítačová tomografue s vysokou rozlišovací schopností (HRCT) hrudníku, vyšetření plicních funkcí, bronchoskopie s bronchoalveolární laváží, transbronchiální biopsie případně kryobiopsie či chirurgická plicní biopsie). Důležité je identifikovat faktory, které mohou průběh onemocnění modifikovat nebo zhoršovat (kouření, environmentální a pracovní expozice, medikace, komorbidity). Vzhledem k tomu, že ne u všech nositelů genové mutace dojde k manifestaci onemocnění, hrají tyto zevní faktory v patogenezi též důležitou úlohu.

Genetické dispozice

V souvislosti s FPF byly popsány patogenní varianty řady genů. U FPF nalézáme varianty genů, které jsou v populaci vzácné (alelické frekvence alel < 0,1 % u tzv. genů velkého dopadu – major). Dědičnost FPF se řídí Mendelovými zákony (především autozomálně dominantní). Jak už ale bylo uvedeno výše, penetrance onemocnění je velice variabilní. Na rozdíl od vzácných variant genů s velkým dopadem mají běžné varianty menší účinek, ale jsou přítomny v populaci s vyšší frekvencí a celkově mohou přispět k většímu riziku rozvoje onemocnění – tyto varianty lze nalézt především u sporadických forem nemoci.

Genetické analýzy pacientů s FPF odhalily, že nemoc může být způsobena geny telomerázové katalytické aktivity (TERT ‑telomerase reverse transcriptase; TERC‑telomerase RNA component); geny ovlivňující biogenezi telomeráz (DKC1‑dyskerin; PARN ‑polyadenylation‑specific ribonuclease deadenylation nuclease; NAF1‑nuclear assembly factor 1 ribonucleoprotein) a geny, které mění telomery (TINF2‑telomere ‑interacting factor 2; RTEL1‑regulator of telomere‑elongation helicase‑1). Mutace spojené s FPF na počátku dospělosti se méně často nalézají v genech, které kódují surfaktantové proteiny (SFTPA1, SFTPA2 a SFTPC). Byly také popsány vzácné bialelické varianty v genech kódujících surfaktant protein B (SFTPB) a v genu pro ATP ‑vázající kazetový protein (ABCA3 – ATP ‑binding cassette subfamily A member). Celkem mutace v SFTPC, SFTPA2, TERT a TERC objasňují maximálně 20 % všech případů FPF. Byly však pozorovány i běžné varianty (frekvence alel v populaci nad 5 %) v genech spojených s rizikem FPF, nejčastěji byl pozorován jednonukleotidový polymorfismus (SNP) rs35705950 genu MUC5B (mucin 5 B) (7–10).

U koho indikovat genetické vyšetření pro podezření na FPF

intersticiální plicní proces u dvou a více příbuzných prvního nebo druhého stupně
intersticiální plicní postižení před 40. rokem věku, pokud se u příbuzných prvního nebo druhého stupně vyskytuje krevní onemocnění, jaterní onemocnění, neurologické symptomy nebo poruchy funkce štítné žlázy (tabulka 2), případně malignity v mladším věku Indikace a postup genetického testování u pacientů s podezřením na FPF shrnuje obrázek 2.

**Image 2. Genetické testování v rodinách s FPF. Podle Kropski a kol. (11)**

Vyhledávání a sledování rodin s FPF

Bohužel jednotná doporučení k provedení genetického testování neexistují. Odrazit se ale lze od bodů uvedených v předchozím odstavci. Genetické vyšetření indikuje genetik nejlépe po konzultaci s pneumologem věnujícím se intersticiálním plicním procesům. Na webu Společnosti lékařské genetiky a genomiky (http://www.slg.cz) lze nalézt seznam genetických ambulancí a databázi laboratoří molekulární genetiky (12). Příslušnou laboratoř pro analýzu konkrétního případu lze filtrovat podle genu, který bychom chtěli testovat. V případě nejasných nálezů a dosud neanotovaných variant genů je možné kontaktovat autory tohoto sdělení.

Je ‑li genetikem indikováno vyšetření patogenních variant genů spojených s FPF, lze se nejdříve zaměřit na vyšetření variant genů, které již byly s FPF asociovány dle literatury. Pokud nejsme úspěšní, pak lze použít metody exomového sekvenování a hledání variant genů, které dosud nebyly popsány. V tomto případě je nutné sekvenovat nejen probanda, ale rovněž jeho příbuzné, kteří dané onemocnění mají, i ty, kteří ho nemají. Srovnáním nalezených variant s fenotypem lze vytipovat geny, které hrají v rozvoji nemoci roli. Tyto nálezy je ale dále nutné ověřit analýzami in silico a případně i funkčním testováním. Postup takového vyšetření je uveden například v práci Doubková a kol. (13).

Uvedený postup schematicky shrnuje obrázek 3.

**Image 3. Postup genetického testování při podezření na familiární plicní fibrózu (FPF)**

Skrínink a sledování asymptomatických členů rodiny probanda s FPF shrnuje obrázek 4.

**Image 4. Skrínink a sledování asymptomatických členů rodiny s FPF. Podle Borie a kol. (14)**

Léčba FPF

Specifická léčba FPF není známa. U pacientů s multiorgánovým postižením se nezřídka setkáme s postupnou manifestací obtíží, která může vést k selhání funkce postiženého orgánu před rozvojem intersticiálního plicního procesu. Např. u pacientů s defektem GATA2 se může jednat o myelodysplastický syndrom nebo akutní leukemii, jejímž řešením může být transplantace krvetvorných buněk; u pacientů s Acadianskou variantou Fanconiho syndromu může jít selhání ledvin s nutností jejich transplantace (15, 16). V těchto případech dochází k rozvoji intersticiálního plicního postižení po transplantaci, a to pak může být příčinou smrti postiženého jedince.

U COPA (coatomer protein complex subunit alpha) syndromu nebo STING (stimulator of interferon genes) syndromu je léčba symptomatická.

Poruchy surfaktantu, které vedou k rozvoji syndromu dechové tísně (RDS) v dětském věku, mohou odpovídat na léčbu systémovými kortikosteroidy, azitromycinem nebo hydroxychlorochinem (17).

U dospělých pacientů je nezbytné vyloučit vliv faktorů, které mo‑ hou průběh manifestace onemocnění zhoršovat – samozřejmostí by mělo být zanechání kouření, práce s fibrogenními prachy a vysazení potenciálně pneumotoxické medikace.

Pokud má FPF manifestaci familiární hypersenzitivní pneumonie a dominuje zánětlivý fenotyp s opacitami mléčného skla, může být kromě zamezení expozice vhodným léčebným opatřením systémová kortikoterapie.

Retrospektivní práce zahrnující pacienty s poruchami telomer ukazují, že podání azathioprinu a mykofenolátu může vést u této skupiny nemocných k akcentaci hematologických abnormalit a je dobré se jim vyhnout jak v posttransplantačních režimech (po transplantaci plic), tak nejspíše i v léčbě plicního postižení (připadalo by v úvahu u fenotypu nespecifické intersticiální pneumonie (NSIP) nebo hypersenzitivní pneumonie) (18).

U nemocných s fenotypem plicního postižení charakteru obvyklé intersticiální pneumonie (UIP), anebo s progresivní plicní fibrózou mohou být lékem volby antifibrotika, i když studie naznačují, že jejich efekt je ve srovnání se skupinou pacientů bez prokázané genetické abnormality horší. Studie srovnávající vývoj plicního postižení u nemocných s FPF léčených a neléčených antifibrotiky k dispozici není, a jelikož minimálně pirfenidon je touto skupinou nemocných tolerován dobře, u nemocných s FPF a fenotypem plicního postižení UIP a u pacientů s progresivní plicní fibrózou léčbu lze léčbu antifibrotiky doporučit (19).

U nemocných s telomeropatiemi je předmětem klinických studií použití danazolu – data ukazují, že léčba danazolem vede ke stabilizaci plicních funkcí, prodloužení telomer a zlepšení hematologických abnormalit. Lék měl ve studii ale výrazné vedlejší účinky, zejména v oblasti jater, a vysoké riziko tromboembolické nemoci. Někteří autoři vidí potenciální využití danazolu zejména v předtransplantační přípravě pacientů s prokázaným syndromem krátkých telomer, a to kvůli výše zmíněnému vysokému riziku selhání funkce kostní dřeně při imunosupresivní léčbě po transplantaci plic (20).

KORESPONDENČNÍ ADRESA AUTORA:

MUDr. Martina Šterclová, Ph.D.,

martina.sterclova@ftn.cz

Pneumologická klinika 2. LF UK a FN Motol,

V Úvalu 84,

Praha 5, 150 06

Cit. zkr: Vnitř Lék 2020; 66(6): 365–370

Článek přijat redakcí: 14. 3. 2020

Článek přijat po recenzích k publikaci: 29. 7. 2020

Sources

1. Borie R, Crestani B. Familial pulmonary fibrosis: a world without frontiers. J Bras Pneumol 2019; 45: e20190303.

2. Kaur A, Mathai S, Schwartz DA. Genetics in idiopathic pulmonary fibrosis pathogenesis, prognosis and treatment. Front Med 2017; 4: 154.

3. Doubková M, Trizuljak J, Vzralová Z, et al. Novel genetic variant of HPS1 gene in Hermansky‑Pudlak syndrome with fulminant progression of pulmonary fibrosis: a case report. BMC Pulm Med 2019; 19: 178.

4. Krauss E, Gehrken G, Drakopanagiotakis F, et al. Clinical characteristics of patients with familial idiopathic pulmonary fibrosis. BMC Pulmonay Medicine 2019; 19: 130.

5. Hortense AB, Santos MK, Wada D, et al. Familial pulmonary fibrosis: a heterogenous spectrum of presentations. J Bras Pneumol 2019; 45: e20180079.

6. Borie R, Kannengiesser C, Fontbrune FS, et al. Management of suspected monogenic lung fibrosis in a specialised center. Eur Respir Rev 2017; 26: 160122.

7. Armanious MY, Chen JJ ‑L, Cogan JD, et al. Telomerase mutations in families with idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med2007; 356: 1317–1326.

8. Tsakiri KD, Cronkhite JT, Kuan PJ, et al. Adult – onset pulmonary fibrosis cause by mutations in telomerase. Proc Natl Acad Sci USA 2007; 104: 7552–7557.

9. Fingerlin TE, Murphy E, Zhang W, et al. Genomewide association study identifies multiple susceptibility loci for pulmonary fibrosis. Nat Genet 2013; 45: 613–620.

10. Roy MG, Livraghi ‑Butrico A, Fletcher AA, et al. Muc5b is required for airway defence. Nature 2014; 505: 412–416.

11. Kropski JA, Young LR, Cogan JD, et al. Genetic Evaluation and Testing of Patients and Families with Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Am J Respir Crit Care Me. 2017; 195: 1423–1428.

12. Společnost lékařské genetiky a genomiky. http://www.slg.cz. Navštíveno dne 27. 2. 2020.

13. Doubková M, Staňo Kozubík K, Radová L, et al. A novel germline mutation of the SFT‑ PA1 gene in familial interstitial pneumonia. Hum Genome Var 2019; 6: 12.

14. Borie R, Kannengiesser C, Gouya L, et al. Pilot experience of multidisciplinary team discussion dedicated to inherited pulmonary fibrosis. Orphanet Journal of Rare Diseases 2019; 14: 280.

15. Hartmannová H, Piherová L, Tauchmannová K, et al. Acadian variant of Fanconi syndrome is caused by mitochondrial respiratory chain complex I deficiency due to a noncoding mutation in complex I assembly factor NDUFAF6. Hum Mol Genet 2016; 25: 4062–4079.

16. Donadieu J, Lamant M, Fieschi C, et al. Natural history of GATA2 deficiency in a survey of 79 French and Belgian patients. Haematologica 2018; 103: 1278–1287.

17. Kazzi B, Lederer D, Arteaga ‑Solis E, et al. Recurrent diffuse lung disease due to surfactant protein C deficiency. Respir Med Case Rep 2018; 25: 91–95.

18. Silhan LL, Shah PD, Chambers DC, et al. Lung transplantation in telomerase mutation carriers with pulmonary fibrosis. Eur Respir J 2014; 44: 178–187.

19. Bennett D, Refini RM, Valentini ML,et al. Pirfenidone Therapy for Familial Pulmonary Fibrosis: A Real‑Life Study. Lung 2019; 197: 147–153.

20. Mangaonkar AA, Ferrer A, Pinto E Vairo F, et al. Clinical Correlates and Treatment Outcomes for Patients With Short Telomere Syndromes. Mayo Clin Proc 2018; 93: 834–839.