Současný pohled na diagnostiku a léčbu hepatitidy B

Infekce virem hepatitidy B (HBV) představuje stále celosvětově zdravotní problém s epidemiologií měnící se v závislosti na řadě faktorů, především na vakcinační politice a migraci. Chronická infekce HBV je označení pro infekci trva­jící déle než 6 měsíců. Jedná se o dynamický proces, který odráží interakce mezi virovou replikací a hostitelskou imunitní odpovědí. Ne všichni pacienti chronicky infikovaní HBV mají chronickou hepatitidu B. Všechny osoby chronicky infikované HBV jsou ve zvýšeném riziku progrese do jaterní cirhózy a hepatocelulárního karcinomu. Dlouhodobé podávání účinných nukleosidových nebo nukleotidových inhibitorů reverzní transkriptázy s vysokou genetickou bariérou proti vzniku rezistence (tenofovir, entekavir) představuje v současnosti nejúčinnější léčbu chronické hepatitidy B. U pacientů s mírně až středně pokročilou lze použít k léčbě i pegylovaný interferon α.

Klíčová slova:

chronická hepatitida B – entekavir – pegylovaný interferon α – tenofovir

Úvod

Podle kvalifikovaných odhadů je celosvětově chronicky infikováno virem hepatitidy B (HBV) 240 milionů lidí [1]. Regionálně jsou velmi velké rozdíly v prevalenci infekce HBV – Česká republika patří mezi státy s nízkou prevalencí infekce HBV. Podle posledních celostátních sérologických přehledů z roku 2001 bylo 0,56 % našich občanů chronicky infikováno HBV [2]. Recentnější výsledky z celé České republiky nejsou k dispozici. V roce 2013 byla provedena obdobná studie jen ve 2 krajích České republiky a zjištěná prevalence byla jen 0,064 % [3]. V posledních letech je u nás hlášeno méně než 100 případů akutní hepa­titidy B ročně, výkyvy jsou jen minimální a lze pozorovat trvalý trend k poklesu případů tohoto závažného onemocnění (tab. 1) [4]. Je to důsledek dlouhodobé vakcinace významné části naší populace proti HBV. V důsledku migrace obyvatelstva však může dojít v České republice k nárůstu výskytu infekce HBV podobě, jako je tomu podle oficiálních hlášení v jiných evropských státech, především v Německu a v Itálii. V České republice se infekce HBV nejčastěji přenáší sexuálním stykem.

Do chronického stadia přejde méně než 5 % akutních hepatitid B u dospělých imunokompetentních pacientů. Imunokompromitovaní nemocní (pacienti v pravidelném dialyzačním programu, pacienti podstupující protinádorovou nebo imunosupresivní léčbu, pacienti koinfikovaní virem lidského imunodeficitu – HIV) mají sníženou schopnost dosáhnout imunitní kontroly infekce HBV, a proto u nich přechází infekce HBV do chronicity ve více než 50 % případů. Pravděpodobnost chronicity u novorozenců infikovaných HBV vertikálně od matky je vyšší než 90 %, při infikování dětí mladších 5 let je pravděpodobnost vzniku chronické infekce HBV 25–50%. Infekce novorozenců a malých dětí jsou v současné době v České republice naprosto výjimečné díky screeningu všech těhotných žen na přítomnost HBsAg (povrchového antigenu HBV, který se často označuje jako australský antigen) a následné pasivní a aktivní imunizaci novorozenců HBsAg pozitivních matek. Navíc od roku 2001 je v naší republice prováděna plošná vakcinace dětí proti HBV – nyní od 9. týdne věku a 12letých dětí, pokud nebyly očkovány již v kojeneckém věku proti HBV.

Infekce HBV může vyvolat závažná, život ohrožující poškození jater – fulminantní hepatitidu, jaterní cirhózu a prokázaný je i příčinný vztah mezi HBV infekcí a hepato­celulárním karcinomem (HCC) – primárním karcinomem jater. Akutní jaterní selhání, jaterní cirhóza nebo HCC vyvolané infekcí HBV patří mezi obecně uznávané indikace pro provedení transplantace jater. V celosvětovém měřítku vzrostl počet úmrtí na dekompenzovanou jaterní cirhózu a HCC v souvislosti s chronickou infekcí mezi roky 1990 a 2013 o 33 %, v roce 2013 odhadem zemřelo na tato onemocnění více než 686 000 osob. Tato konečná stadia infekce HBV reprezentují indikaci pro 5–10 % transplantací jater.

V současnosti dostupné terapeutické možnosti mají jak krátkodobý, tak dlouhodobý přínos. Léčba jednoznačně zvyšuje kvalitu života a je „cost effective“, tj. při splnění indikačních kritérií a při použití standardních postupů je terapie levnější než léčba komplikací pokročilé jaterní cirhózy [1,5,6].

Přirozený průběh a klinický obraz HBV infekce

Infekce HBV je spojena s velmi heterogenním spektrem jaterních onemocnění.

Akutní hepatitida B 

Jedná se o převážně benigní onemocnění končící ve většině případů spontánním uzdravením, v 0,1–1 % případů probíhá onemocnění fulminantně s vysokou mortalitou.

Chronická infekce HBV

Tento termín se užívá jako označení infekce trvající déle než 6 měsíců. Jedná se o dynamický proces, který odráží interakce mezi virovou replikací a hostitelskou imunitní odpovědí. Ne všichni pacienti chronicky infikovaní HBV mají chronickou hepatitidu B. Přirozený vývoj chronické infekce HBV se schematicky dělí do 5 fází, a to podle přítomnosti HBeAg („e“ antigenu HBV), výše HBV DNA (nukleové kyseliny HBV), aktivity ALT (alaninaminotransferázy) a eventuálně i přítomnosti, či nepřítomnosti jaterního zánětu (schéma). Současná nomenklatura je založena na popisu 2 základních charakteristik chronicity – infekce vs hepatitida.

Fáze 1 – HBeAg pozitivní chronická HBV infekce

Fáze 1 – HBeAg pozitivní chronická HBV infekce (dříve označovaná jako imunotolerantní fáze) je časným stadiem infekce HBV. Je častá zejména u nemocných infikovaných vertikálně od matky, u kterých bývá protrahovaná (většinou 20–30 let). Pacienti v této fázi jsou charakterizováni pozitivitou HBeAg, vysokou úrovní replikace HBV, jejímž odrazem je vysoká koncentrace HBV DNA v plazmě, normální nebo nízkou aktivitou ALT, mírnou nebo žádnou zánětlivě-nekrotickou aktivitou a žádnou nebo pomalou progresí jaterní fibrózy. Již v této časné fázi infekce HBV jsou přítomny známky svědčící pro probíhající hepatokarcinogenezi. Během tohoto období je pravděpodobnost vzniku HBeAg/anti-HBe sérokonverze velmi nízká. Vzhledem k vysoké viremii jsou pacienti vysoce kontagiózní a představují největší riziko pro šíření infekce HBV.

Fáze 2 – HBeAg pozitivní chronická hepatitida B

Fáze 2 – HBeAg pozitivní chronická hepatitida B (dříve imunoreaktivní HBeAg pozitivní fáze) se zpravidla vyvine po několika letech trvání fáze 1. Je častější a/nebo rychleji vzniká při infekcích akvírovaných v dospělosti. Jde o HBeAg pozitivní pacienty s vysokou viremií a zvýšenou aktivitou ALT. V játrech jsou prokazatelné středně nebo vysoce závažné zánětlivě-nekrotické změny a akcelerovaná progrese fibrózy. Výsledek této fáze je variabilní. Většina pacientů dosáhne sérokonverze HBeAg/anti-HBe a suprese HBV DNA a přejde do fáze HBeAg negativní infekce. U ostatních pacientů nedojde ke kontrole HBV a vyvine se HBeAg negativní chronická hepatitida B, která může trvat mnoho let.

Fáze 3 – HBeAg negativní chronická infekce HBV

Fáze 3 – HBeAg negativní chronická infekce HBV byla dříve označovaná jako inaktivní nosičství HBV. HBsAg pozitivní, HBeAg negativní, anti-HBe pozitivní pacienti s velmi nízkou (< 2 000 IU/ml) nebo nedetekovatelnou hladinou HBV DNA v séru a s normální aktivitou ALT. Pacienti ve fázi 3 mají nízké riziko vzniku jaterní cirhózy nebo HCC. Na druhé straně možnost progrese do chronické hepatitidy B, obvykle HBeAg negativní, stále existuje. Ke ztrátě HBsAg a/nebo sérokonverzi HBsAg/anti-HBs dochází spontánně u 1–3 % případů ročně.

Fáze 4 – HBeAg negativní chronická hepatitida B

Tato fáze může následovat po HBeAg/anti-HBe sérokonverzi, ke které došlo během fáze 2. Jedná se o HBsAg pozitivní, HBeAg negativní, obvykle anti-HBe pozitivní pacienty, s perzistující nebo fluktuující střední až vysokou hladinou HBV DNA v séru a přechodně nebo trvale zvýšenou aktivitou ALT. V jaterní histologii jsou prokazatelné zánětlivě-nekrotické změny a fibróza. Tato fáze je spojena s nízkou pravděpodobností vzniku spontánní remise nemoci.

Fáze 5 – HBsAg negativní fáze

Tato fáze byla dříve také označovaná jako okultní infekce HBV. Po ztrátě HBsAg může replikace HBV na nízké úrovni přetrvávat. HBsAg je negativní, celkové anti-HBc (proti dřeňovému – core – antigenu) protilátky jsou pozitivní, anti-HBs (proti HBsAg) protilátky mohou být detekovatelné, ale také nemusí. Pacienti v této fázi mají normální aktivitu ALT, obvykle, ale ne vždy, nedetekovatelnou HBV DNA v séru. I u nich však lze většinou prokázat HBV DNA v jaterní tkáni (ve formě cccDNA – covalently closed circular DNA). Ztráta HBsAg je spojena se snížením rizika vzniku jaterní cirhózy, její dekompenzace, vývoje HCC a delším přežíváním. Pokud dojde ke vzniku cirhózy ještě před ztrátou HBsAg, pacient zůstává v riziku HCC a je nutná celoživotní surveillance HCC. Imunosuprese může vést k reaktivaci infekce HBV [1,5,6].

Iniciální vyšetření pacienta s chronickou infekcí HBV

Vstupní vyšetření pacienta s nově diagnostikovanou chronickou infekcí HBV musí zahrnovat kompletní anamnézu, fyzikální vyšetření, stanovení aktivity a pokročilosti jaterního onemocnění a markerů infekce HBV:

• Posouzení závažnosti jaterního poškození je zásadní pro správnou indikaci léčby a surveillance HCC. Základem je vyšetření fyzikální, biochemické (ALT – alanin­­aminotransferáza, AST – aspartátaminotransferáza, GGT – γ-glu­tamyltranspeptidáza, ALP – alkalická fosfatáza, bilirubin, sérový albumin) a hematologické (krevní obraz a protrombinový čas). U všech pacientů je doporučeno provedení ultrasonografického vyšetření břicha. Pokročilost jaterního onemocnění se v současnosti stanovuje neinvazivními metodami, které zahrnují měření tuhosti jater a sérových biomarkerů jaterní fibrózy. Tranzientní elastografie byla z těchto metod dosud nejvíce studována a je nejpřesnější pro určení pokročilé fibrózy.
• Stanovení HBeAg a anti-HBe je zásadní pro určení fáze chronické infekce HBV.
• Stanovení hladiny HBV DNA v séru je nezbytné pro stanovení diagnózy, fáze chronické infekce HBV, rozhodnutí léčit a monitorování efektu léčby. K průkazu HBV DNA v séru se používá vysoce senzitivní polymerázová řetězová reakce (PCR) v reálném čase. Výsledky získané touto metodou jsou udávány v mezinárodních jednotkách na mililitr (IU/ml). Dolní detekční limit této metody je 10–15 IU/ml.
• Komorbidity musí být systematicky potvrzeny či vyloučeny, včetně alkoholického, autoimunitního a metabolického poškození jater, hepatitidy C (HCV) a HIV. Na koinfekci HBV s virem hepatitidy D (HDV) musíme myslet především u cizinců – mezi endemické oblasti patří mezi jinými státy i Mongolsko a Vietnam [1,5,6].

Obecné indikace k léčbě chronické hepatitidy B

Pro HBeAg pozitivní i HBeAg negativní formu chronické hepatitidy jsou obecně platná stejná doporučení:

• Všichni pacienti s HBeAg pozitivní i HBeAg negativní chronickou hepatitidou B, definovanou hladinou HBV DNA v séru > 2 000 IU/ml, ALT > horní hranice normy (upper limit of normal – ULN) a/nebo minimálně středně těžkým zánětlivě-nekrotickým procesem nebo fibrózou, by měli být léčeni.
• Pacienti s kompenzovanou i dekompenzovanou jaterní cirhózou potřebují léčbu, pokud lze u nich detekovat HBV DNA v plazmě (jakákoliv hladina), a to bez ohledu na aktivitu ALT.
• Pacienti s hladinou HBV DNA v séru > 20 000 IU/ml a aktivitou ALT > 2 × ULN (označovaní jako nemocní se zjevně aktivní hepatitidou B) by měli zahájit léčbu bez ohledu na stupeň fibrózy.
• Pacienti s HBeAg pozitivní chronickou infekcí HBV, s trvale normální aktivitou ALT a vysokou hladinou HBV DNA v séru, by měli být léčeni, pokud jsou starší 30 let, a to bez ohledu na závažnost histologických změn v játrech.
• Pacienti s HBeAg pozitivní nebo HBeAg negativní chronickou infekcí HBV a rodinným výskytem HCC, jaterní cirhózy nebo EHM mohou být léčeni, i když nejsou splněna obecná indikační kritéria [1,5,6].

Cíle léčby chronické infekce virem hepatitidy B

Hlavním cílem léčby je prodloužit délku života a zlepšit jeho kvalitu zabráněním progrese chronické hepatitidy do jaterní cirhózy, dekompenzace cirhózy a vzniku HCC. Dalšími cíli léčby jsou prevence vertikálního přenosu infekce z matky na novorozence, zábrana reaktivace infekce HBV a léčba extrahepatálních manifestací (EHM) infekce HBV.

Pravděpodobnost, že výše uvedené cíle budou léčbou dosaženy, závisí na fázi přirozeného vývoje infekce HBV, pokročilosti jaterního procesu a věku pacienta v době zahájení léčby. U pacientů s pokročilou fibrózou nebo cirhózou je dalším cílem regrese fibrózy nebo cirhózy, i když tento efekt nebyl ještě klinicky plně objasněn.

U pacientů s HCC na podkladě chronické infekce HBV je cílem léčby nukleosidovými nebo nukleotidovými analogy (NA) nejprve suprese virové replikace, která vede ke stabilizaci jaterního onemocnění, prevenci progrese jaterní choroby a sekundárně ke snížení rizika rekurence HCC po potenciálně kurativní léčbě HCC. Stabilizované jaterní onemocnění je rovněž důležité pro bezpečnou a efektivní léčbu HCC.

U pacientů s akutní hepatitidou B je hlavním cílem léčby prevence rizika akutního nebo subakutního jaterního selhání. Dalšími cíli jsou i zlepšení kvality života zkrácením manifestního jaterního onemocnění a snížení rizika přechodu infekce do chronicity [1,5,6].

Strategie léčby chronické hepatitidy B

Obecně jsou možné 2 přístupy k terapii chronické hepatitidy B – léčba NA nebo pegylovaným interferonem (PEG-IFN) α. V Evropské unii je v současnosti schválena léčba následujícími NA: lamivudinem (LAM), adefovir dipivoxilem (ADV), entekavirem (ETV), telbivudinem (TBV), tenofovir disoproxil fumarátem (TDF) a tenofovir alafenamidem (TAF). TAF a TBV nejsou v České republice komerčně dostupné. Kumulativní incidence vzniku rezistence při léčbě NA je patrna z grafu.

Hlavní výhodou léčby vysoce účinnými NA s vysokou genetickou bariérou pro vznik rezistence (ETV, TDF, TAF) je predikovatelně vysoká a dlouhodobá anti­virová účinnost vedoucí k dosažení nedetekovatelné HBV DNA v séru u naprosté většiny adherentních pacientů a příznivý bezpečnostní profil těchto léků. Těmito NA může být léčen každý pacient s chronickou hepatitidou B a představují jedinou možnost léčby u pacientů s dekompenzovanou jaterní cirhózou, po transplantaci jater, s EHM, s akutní hepatitidou B nebo se závažnou exacerbací chronické hepatitidy B.

K prevenci vzniku reaktivace HBV při imunosupresi a prevenci přenosu HBV od pacientů s vysokou viremií, kteří nesplňují typická indikační kritéria pro léčbu, lze použít jen NA.

Logickým základem pro léčbu PEG-IFN je navození dlouhodobé imunologické kontroly časově omezenou léčbou. Hlavní nevýhodou této léčby je vysoká variabilita odpovědi na léčbu a nepříznivý bezpečnostní profil, který způsobuje, že významná část pacientů není pro tuto léčbu vhodná, nebo ji odmítá.

U teoreticky výhodné kombinace NA s antivirovým efektem a PEG-IFN s imunomodulačním účinkem nebyla dosud prokázána superiorita proti monoterapii. Navíc zůstává řada nevyřešených otázek týkajících se výběru pacientů, načasování začátku léčby a její délky [1,5,6].

Ukončení léčby nukleosidovými nebo nukleotidovými analogy

Většina pacientů musí být léčena NA dlouhodobě, protože tato léčba nevede k eradikaci HBV, ale jen udržuje infekci pod kontrolou a jen zřídka dojde během léčby ke ztrátě HBsAg. Široce akceptovaná pravidla pro ukončení léčby (stopping rules) existují jen pro původně HBeAg pozitivní pacienty, u kterých došlo k sérokonverzi HBeAg/anti-HBeAg a negativitě sérové HBV DNA, a to za 6, lépe však až za 12 měsíců po dosažení tohoto cíle. Podle v současnosti dostupných informací přetrvává 3 roky po ukončení léčby u těchto nemocných zhruba v 90 % sérokonverze HBeAg/anti-HBe a přibližně u poloviny nemocných virologická remise, definovaná jako sérová HBV DNA < 2 000–20 000 IU/ml. Alternativně může léčba pokračovat až do ztráty HBsAg, což představuje současný nejbezpečnější cíl pro ukončení léčby.

U HBeAg negativních pacientů se většinou doporučuje ukončit léčbu NA až po vymizení HBsAg. Podle nejnovějších informací, pocházejících především z Asie, je možné ukončit léčbu NA u pacientů s opakovaně nedetekovatelnou HBV DNA v séru – celkem 3krát s 6měsíčními intervaly mezi jednotlivými stanoveními. Virologickou remisi, definovanou jako sérová HBV DNA < 2 000–20 000 IU/ml, vykazovala 3 roky po skončení léčby zhruba polovina pacientů, pokud byli léčeni po dosažení virologické remise více než 2 roky. Délka virologické remise před „bezpečným“ ukončením léčby NA není zatím jasně definovaná.

Ukončení léčby NA se u pacientů s jaterní cirhózou obecně nedoporučuje, protože jsou popsány exacerbace hepatitidy (flares) a život ohrožující dekompenzace [1,5,6].

Úspěšnost léčby nukleosidovými nebo nukleotidovými analogy

Úspěšnost léčby NA byla posuzována v řadě randomizovaných klinických studií fáze III. Strategie léčby NA je stejná u pacientů s jaterní cirhózou i bez ní vzhledem k podobné účinnosti a bezpečnosti dlouhodobé léčby obou skupin pacientů. Dlouhodobé podávání účinných NA s vysokou genetickou bariérou proti vzniku rezistence je léčbou volby bez ohledu na pokročilost jaterního onemocnění. Preferovanými režimy jsou monoterapie ETV, TDF nebo TAF. LAM, ADV a TBV nejsou doporučeny pro léčbu chronické hepatitidy B.

PEG-IFN může být použit k iniciální terapii pacientů s mírnou nebo středně pokročilou hepatitidou B, a to HBeAg pozitivní i HBeAg negativní. Standardní délka léčby PEG-IFN je 48 týdnů. Prodloužení délky léčby PEG-IFN může být prospěšné u některých pacientů s HBeAg negativní chronickou hepatitidou B.

Souhrn účinnosti NA a PEG-IFN je uveden v tab. 2 a tab. 3. Nejde o výsledky head-to-head studií, ale o souhrn dat z různých klinických studií, které se navzájem lišily definicí normalizace aktivity ALT a dolním limitem kvantifikace použitých HBV DNA esejí. U pacientů léčených TAF jsou zatím k dispozici data maximálně po 96 týdnech léčby [1,5,6].

Léčba pacientů s dekompenzovanou jaterní cirhózou

Základní strategií léčby dekompenzovaných cirhotiků je dosažení kompletní virové suprese v co nejkratším intervalu. ETV a TDF jsou preferovanými léky u těchto nemocných vzhledem ke své účinnosti a dobrému bezpečnostnímu profilu. Dávka ETV je u pacientů s dekompenzovanou cirhózou 1 mg denně. Vzhledem k příznivému bezpečnostnímu profilu představuje TAF slibnou alternativu léčby v budoucnosti, zejména u pacientů s renálním poškozením, zatím však chybí údaje o účinnosti a bezpečnosti TAF v této indikaci. Podávání NA s nižší účinností a vyšší pravděpodobností vzniku rezistence (LAM, TBV, ADV) se nedoporučuje. Dávkování všech NA se musí korigovat podle výsledků vyšetření renálních funkcí. Obecně udávaným možným nežádoucím účinkem léčby NA u pacientů s dekompenzovanou cirhózou je vznik laktátové acidózy. Z tohoto důvodu je nutné pečlivé monitorování především nemocných s MELD skóre > 22 a poškozenou funkcí ledvin.

Hlavním cílem léčby dekompenzovaných cirhotiků je klinická kompenzace a odstranění nutnosti transplantace jater (TJ). Jsou jasné důkazy, že antivirová terapie významně modifikuje přirozený vývoj jaterní cirhózy, zlepšuje jaterní funkce a prodlužuje přežívání. Podle výsledků metaanalýz se u pacientů léčených NA prodlužuje celkové přežívání a přežívání bez TJ o více než 80 %. Asi 35 % léčených může být vyřazeno z čekací listiny pro TJ a v nejméně 40–50 % případů dojde k poklesu Childovo-Pughova skóre ≥ 2 body. Pacienti s časným zahájením léčby NA mají lepší prognózu než ti, u kterých byla léčba zahájena později. Vysoké vstupní hodnoty Childova-Pughova a MELD skóre jsou spojeny s kratším přežíváním – jaterní proces již dospěl do fáze, ze které není možné zlepšení. Nedetekovatelné sérové hladiny HBV DNA je dosaženo během prvního roku léčby ve více než 80 %, a to je spojeno se snížením rizika vzniku HCC. U všech pacientů s dekompenzovanou cirhózou je indikována celoživotní terapie NA. I přes úspěšnou léčbu NA zůstávají tito pacienti v riziku vzniku HCC, a proto je nutná dlouhodobá surveillance HCC.

Závěr

Jedinou spolehlivou ochranu proti virovým hepatitidám představuje aktivní imunizace – vakcinace. V současné době je možné očkovat jen proti virovým hepatitidám A a B. Očkování proti hepatitidě B však chrání i proti hepatitidě D, která může vzniknout jen při současné infekci virem hepatitidy B. Vzhledem k tomu, že po infekci HBV nedochází nikdy k úplné eliminaci HBV, a to ani při negativizaci HBsAg, je význam vakcinace proti HBV o to větší.

prof. MUDr. Petr Husa, CSc.

husa.petr@fnbrno.cz

Klinika infekčních chorob LF MU a FN Brno, pracoviště Bohunice

www.fnbrno.cz

Doručeno do redakce 20. 6. 2018

Přijato po recenzi 17. 4. 2019