Příspěvek k diferenciální diagnostice sklerozujících cholangitid

Sklerozující cholangitidy jsou skupinou chronických obstrukčních onemocnění žlučových cest, mezi které řadíme primární sklerozující cholangitidu (PSC), IgG4 asociovanou sklerozující cholangitidu (IgG4-SC) a sekundární sklerozující cholangitidu (SSC). Projevy onemocnění jsou podobné, častý je však i jejich asymptomatický průběh. IgG4-SC se řadí do skupiny IgG4 asociovaných onemocnění a nejčastěji je spojena s autoimunitní pankreatitidou 1. typu. Diagnostika IgG4-SC je založena na typickém histolopatologickém obraze, vzhledu při zobrazovacích vyšetřeních, sérologickém vyšetření, současném postižení ostatních orgánů a odpovědí na terapii, přičemž IgG4-SC vykazuje ve většině případů dobrou odpověď na léčbu kortikoidy, kdežto u zbývajících jednotek je jedinou možností endoskopická intervence či transplantace jater. Sekundární sklerozující cholangitida se může vyvinout jako následek mnoha rozdílných inzultů působících na žlučový strom. Nejčastěji bývá popisována dlouhotrvající žlučová obstrukce, chirurgické poranění žlučového stromu, ischemie žlučového stromu v jaterních alotransplantátech nebo rekurující pankreatitidy. V diagnostice PSC využíváme sérologická a zobrazovací vyšetření, někdy se musíme uchýlit k jaterní biopsii. PSC je ve významné míře provázena přítomností idiopatických střevních zánětů, typicky ulcerózní kolitidou. Ve svém důsledku může vézt PSC k cirhóze jater a je prekancerózou hned několika malignit. Vzhledem k variabilní lokalizaci postižení žlučového stromu u výše uvedených jednotek je do diferenciální rozvahy potřeba zahrnout i některé malignity podjaterní krajiny – karcinom pankreatu a cholangiogenní karcinom.

Klíčová slova:
genetické faktory – IBD – IgG4 cholangitida – jaterní transplantace – karcinom žlučových cest – kyselina ursodeoxycholová – primární sklerozující cholangitida – sekundární cholangitida – sklerozující cholangitida

Úvod

Sklerozující cholangitidy jsou skupinou chronických obstrukčních onemocnění žlučových cest, kam řadíme primární sklerozující cholangitidu (PSC), IgG4 asociovanou sklerozující cholangitidu (IgG4-SC) a sekundární sklerozující cholangitidu (SSC). Jejich přesné rozlišení je důležité nejen vzhledem k odlišné prognóze, ale zejména kvůli odlišnému terapeutickému přístupu, kdy IgG4-SC vykazuje ve většině případů dobrou odpověď na léčbu kortikoidy, kdežto u zbývajících jednotek je jedinou možností endoskopická intervence či transplantace jater. Vzhledem k variabilní lokalizaci postižení žlučového stromu je do diferenciální rozvahy potřeba zahrnout i některé malignity podjaterní krajiny – karcinom pankreatu a cholangiogenní karcinom.

Primární sklerozující cholangitida

PSC patří mezi chronická cholestatická onemocnění s chronickou inflamací biliárního epitelu, což je příčinou vzniku multifokálních stenotických procesů na extrahepatickém i intrahepatickém biliárním stromu.

Prevalence onemocnění byla popsána v Evropě a v USA v rozmezí 6–16 osob na 100 000 obyvatel [1,2]. Přitom incidence nemoci, tj. počet nově diagnostikovaných osob na 100 000 obyvatel za kalendář rok, činí pouze 1 osobu na 100 000 obyvatel a je prakticky stejná v Evropě i v USA [3].

Studie Tanaky [4] sledující demografická data u japonské populace, tj. data nikoliv absolutně aplikovatelná na evropskou populaci, prokázala, že u IgG4 cholangitidy jednoznačně převládají muži – poměr muži vs ženy 77 % vs 23 %, u PSC je tento poměr 54 vs 46 %. Průměrný věk je u skupiny IgG4 cholangitidy 69,3 roku, osoby s PSC byly mladší – 48,1 roku. Věková distribuce PSC se ale vyznačuje dvěma vrcholy – prvý vrchol diagnostikování nemoci se pohybuje v rozmezí 35–40 let věku a druhý v rozmezí 65–70 let věku.

IgG4 asociovaná sklerozující cholangitida

Je to onemocnění, které je součástí postižení řady orgánů, pro něž jsou společným znakem histomorfologické znaky, pozitivita imunoglobulinu G4 v krevním séru a nález pozitivity plazmatických buněk s imunoglobulinem G4 v tkáni příslušného orgánu (pankreas, plíce, žaludek, lymfatický systém a další).

Klinické symptomy jsou u obou chorob podobné – ikterus u IgG4 cholangitidy v 24 %, u PSC v 22 %, cholangitida u 20 % vs 17 %, asymptomatická forma v 54 % vs 55 %. Je evidentní, že obě nemoci, které si jsou sice klinickou symptomatologií zčásti podobné, jsou však dvě etiopatogeneticky, klinicky i výskytem komplikací odlišná onemocnění, a proto je zásadně třeba je správně diagnostikovat a odlišit. Především z pohledu komplikací je třeba diagnostikovat nemoci správně, protože v asi 10 % se u PSC vyskytuje cholangiokarcinom, což neplatí pro IgG4 cholangitidu. Zatímco PSC bývá až v 60–80 % provázena přítomností idiopatických střevních zánětů, IgG4 cholangitida, jako součást skupiny chorob označených IgG4 asociované nemoci, je především spojena s autoimunitní pankreatitidou, sialoadenitidou, retroperitoneální fibrózou apod. [5].

Sekundární sklerozující cholangitida

Toto chronické cholestatické onemocnění se může vyvinout jako následek mnoha rozdílných inzultů působících na žlučový strom. Ačkoliv se většinou podaří identifikovat příčinu, přesná patogeneze zůstává často spekulativní. Etiologicky bývá nejčastěji popisována dlouhotrvající žlučová obstrukce, chirurgické poranění žlučového stromu (hlavně při cholecystektomiích), ischemie žlučového stromu v jaterních alotransplantátech či rekurující pankreatitidy.

IgG4 asociovaná sklerozující cholangitida

IgG4 asociovaná sklerozující cholangitida (IgG4-SC) se řadí do teprve nedávno přesněji definované skupiny IgG4 asociovaných onemocnění. Ta se vyznačují zánětem a později novotvorbou vaziva v postižených tkáních, charakteristickým histologickým obrazem s infiltrací plazmatickými buňkami tvořícími protilátky ve třídě IgG4, zvýšenými hladinami výše uvedených protilátek v krvi a dobrou odpovědí na léčbu kortikoidy. Z dalších zástupců této skupiny jmenujme např. autoimunitní pankreatitidu typu 1, retroperitoneální fibrózu, sklerozující sialoadenitidu či Riedelovu tyreoiditidu. Onemocnění však již bylo popsáno prakticky ve všech orgánech.

IgG4-SC nejčastěji postihuje starší muže ve věku mezi 50–60 lety, často manuálně pracující s více než rok trvající expozicí rozpouštědlům, ropným produktům či průmyslovým plynům. Manifestuje se obstrukčním ikterem při koncentrické stenóze žlučovodů, váhovým úbytkem, břišním diskomfortem. Další příznaky mohou vycházet z postižení ostatních orgánů – např. diabetes a steatorea při postižení sekreční složky slinivky břišní, hydronefróza s poškozením funkce ledvin při retroperitoneální fibróze.

Přesný patogenetický mechanizmus není znám. Cirkulární a symetrické ztluštění stěny žlučovodu postihuje jak stenotické úseky, tak úseky bez stenózy, které se cholangiograficky jeví normálně.

IgG4-SC charakteristicky postihuje především velké biliární vývody, a to jak extrahepatální, tak hilární. Stěna těchto vývodů je difuzně zesílena. Histologicky zánětlivé elementy jsou lokalizovány transmurálně, lymfoplazmatická infiltrace je, jak je typické pro ostatní IgG4 asociované nemoci, masivní. Častá je i přítomnost eozinofilů. Biliární epitel je na rozdíl od PSC zachován. Významná je abundantní přítomnost imunoglobulinu G4. Jaterní biopsie může u osob s IgG4 cholangitidou prokazovat periportální fibrózu a pozitivitu zánětlivých elementů včetně plazmatických buněk, přítomny jsou známky cholestázy. U přibližně 20 % nemocných je doložen pozitivní nález zvýšeného obsahu buněk s pozitivitou IgG4. V diferenciální diagnostice mezi IgG4 cholangitidou a PSC je někdy definitivní rozlišení velmi obtížné.

Diagnostika – HISORt kritéria

Diagnostika se doposud nejčastěji zakládá na tzv. HISORt kritériích [6]. Na obzoru jsou ovšem nové diagnostické testy využívající poznatky získané moderními metodami sekvenování DNA (next-generation sequencing). Slibné je stanovení mRNA IgG a IgG4 z krve [7,8].

Diagnostická kritéria HISORt jsou založena na vyhodnocení různých typů vyšetření, postižení dalších orgánů a odpovědi na léčbu – Histologické vyšetření, Imaging (zobrazovací metody), Sérologické vyšetření, Other organ involvement (postižení ostatních orgánů), Response to therapy (odpověď na terapii).

Histologické vyšetření – fibroinflamatorními změnami je postižena zejména submukóza žlučovodu, kdežto epitel zůstává intaktní [5], lymfoplazmocytární infiltrát bohatý na IgG4⁺ plazmatické buňky (> 10/zorné pole), storiformní fibróza (svým uspořádáním připomínající rohož) a obliterativní flebitida – důležité je však hodnotit materiál získaný klasickou biopsií, kartáčková cytologie je nedostačující.

Imaging – zobrazovací metody, změny jsou viditelné při ERCP či MRPC, na základě typu postižení žlučových cest lze detailněji klasifikovat do 4 podskupin.

Sérologické vyšetření –hladiny imunoglobulinů ve třídě IgG4 jsou zvýšeny.

Other organ involvement – postižení ostatních orgánů – diagnóza je podpořena výskytem některé z jiných manifestací IgG4 asociovaných onemocnění, nejčastější je spojení s AIP typu 1.

Response to therapy – odpověď na léčbu – na rozdíl od PSC a SSCH vykazuje IgG4-SC výbornou odpověď na imunosupresivní léčbu kortikoidy. K udržení remise vyžaduje většina pacientů malou dávku kortikoidů a/nebo azatioprinu. Přínos biologické léčby rituximabem – monoklonální protilátkou namířenou proti CD20⁺ lymfocytům, je dosud zvažován.

Primární sklerozující cholangitida

Primární sklerozující cholangitida (PSC) je charakterizována chronickým zánětem epitelu žlučových cest. Ten vede k vícečetným strikturám, které mohou postihnout celý žlučový strom. Postiženi jsou spíše mladší jedinci mužského pohlaví, medián věku při diagnóze je 41 let [9] a významná je její asociace s nespecifickými střevními záněty (IBD). V diagnostice využíváme sérologická a zobrazovací vyšetření, někdy se musíme uchýlit k jaterní biopsii. Terapie je svízelná. Pozitivní vliv někdy podávané ursodeoxycholové kyseliny nebyl nikdy potvrzen, naopak některé studie hovoří o její škodlivosti. Ve svém důsledku může vézt PSC k cirhóze jater a je prekancerózou. Neprůchodnost žlučových cest lze řešit endoskopickou dilatací či zaváděním stentů do žlučových cest, jedinou účinnou léčbou je však jen transplantace jater, i když recidivy PSC ve štěpech nejsou vzácné.

Klinická manifestace

Mezi symptomy pacientů s PSC patří únava, ikterus, bolesti břicha, teploty. Až 50 % pacientů je však v době diagnózy asymptomatických. Prognóza pacientů vykazujících symptomy v době diagnózy je horší. Průměrná doba přežití či doba potřebná k transplantaci jater je u nich kratší v porovnání se všemi pacienty s PSC – 9 oproti 12–18 rokům [10,11].

Vztah k zánětlivé chorobě střeva

Přítomnost nespecifického střevního zánětu (IBD) je hlavní rizikový faktor rozvoje PCS. IBD (typicky ulcerózní kolitidou – UC) trpí totiž zároveň s PSC 60–80 % pacientů. Oproti tomu jen 4 % pacientů s UC mají PSC [12]. Pacienti trpící PSC a UC zároveň mají vyšší riziko rozvoje kolorektálního karcinomu, pouchitidy a peristomálních varixů po proktokolektomii než pacienti s UC samotnou [13–15].

Pacienti s diagnostikovanou PSC by i přes absenci příznaků IBD měli podstoupit koloskopii a při negativním nálezu by tato měla být za 5 let zopakována [16].

Bylo zjištěno, že kolektomie nezabrání eventuálnímu rozvoji PSC a naopak, že i po transplantaci jater pro pokročilou PSC se může rozvinout UC [17].

Z některých pozorování vyplývá obrácený prognostický vztah mezi PSC a IBD. To znamená, že pacienti s lehčí formou PSC mají vyšší riziko rozvoje kolorektálního karcinomu jako komplikace UC, histologicky je u nich zánět střeva aktivnější a ve větším procentu dospějí ke kolektomii. Oproti tomu u pacientů s progresivní PSC vyžadujících transplantaci lze očekávat mírnější formu UC [18,19].

PSC jako prekanceróza

PSC lze považovat za prekancerózu hned několika malignit. Vzhledem k možné progresi PSC do stadia fibrózy až cirhózy jater je nutno počítat s rizikem rozvoje hepatocelulárního karcinomu (HCC) v cirhotickém terénu. 5–10 % pacientů má v průběhu života riziko rozvoje cholangiogenního karcinomu, častější jsou také malignity žlučníku [20]. Komorbidita PSC a IBD je spojena s větším rizikem rozvoje kolorektálního karcinomu v porovnání s přítomnosti UC nebo Crohnovy choroby samotné [13,21].

Genetická predispozice

Pacienti s příbuznými prvního stupně trpícími PSC mají 9–39krát vyšší riziko rozvoje onemocnění [22]. Byly identifikovány specifické HLA molekuly asociované s PSC. Nejsilnější genetické vazby PSC byly identifikovány právě v hlavním histokompatibilním komplexu [23]. Z dalších genů se ve zvýšené míře uplatňují ty , které ovlivňují získanou imunitu a rozpoznávání vlastních tkání [24].

Role bakteriální mikroflóry

Ve zvířecích modelech způsobuje přerůstání bakterií v tenkém střevě s následným přestupem do portálního řečiště pericholangitidu [25]. Jedna z hypotéz mechanizmu rozvoje PSC je translokace bakterií zaníceným střevem s následnou aktivací imunitního systému a zánětem žlučového stromu [26]. U lidí ale bakteremie ve venózní portální krvi není běžná. Role lidského mikrobiomu v rozvoji onemocnění je předmětem mnoha studií [7,27].

Adhezivní molekuly

Zánětlivé působky v rozvoji PSC stimulují tvorbu adhezivních molekul. Ty se pak podílejí na přechodu lymfocytů do jater [28]. Např. adhezivní molekula MAdCAM-1 je za normálních okolností exprimována ve střevní slizniční stěně, při zánětu ji ale lze zastihnout v jaterním endotelu [29]. Některé z hypotéz patogeneze PSC zmiňují aberantní homing lymfocytů, v němž hrají nezastupitelnou roli právě adhezivní molekuly [30].

Diagnostika

Diagnózu stanovíme na základě sérologických vyšetření, zobrazovacích metod a histologického vyšetření.

Biochemickým vyšetřením nemusíme zaznamenat žádnou patologii. Z patologických výsledků bývá nejčastěji zvýšena hodnota alkalické fosfatázy. Bilirubin bývá zvýšen jen u pacientů s významnými strikturami. Hodnoty jaterních transamináz bývají v normě, či dokonce snížené [12], při jejich elevaci je potřeba pojmout podezření na akutní biliární obstrukci či overlap syndrom s autoimunitní hepatitidou (AIH). Hodnoty albuminu, INR a počet destiček se odchylují od normy většinou až při rozvoji cirhózy a portální hypertenze.

Ze zobrazovacích metod je na prvním místě cholangiografie – MRCP a ERCP. PSC se vyznačuje přítomností úseků s multifokálními anulárními zúženími intrahepatálních a/nebo extrahepatálních žlučovodů, které se střídají s úseky normálními či lehce dilatovanými (schéma 1, 2) [31]. Typické je difuzní postižení žlučovodů, ale až u 25 % jedinců je jen intrahepatální forma. MRCP vykazuje v diagnostice lepší výsledky než ERCP [32]. Je neinvazivní, bez radiační zátěže a cenově výhodnější. Senzitivita diagnostiky intrahepatálních forem onemocnění je díky možnosti vizualizace žlučovodů 3. a 4. řádu rovněž vyšší [33].

Bioptické vyšetření jater většinou není k určení diagnózy PSC nutné a uchylujeme se k němu zejména v případě podezření na PSC postihující jen žlučovody vyššího řádu špatně vizualizovatelné zobrazovacími vyšetřeními [12] či v případě podezření na overlap syndrom s AIH. Histologický nález ukáže periduktální fibrózu vrstvenou kolem duktu jako slupky cibule. Vzhledem k heterogennímu postižení žlučového stromu však nemusí být zachycena [34]. Bioptické vyšetření může být využito k posouzení stupně fibrózy a přechodu do cirhózy. Do praxe však v těchto případech začínají vstupovat moderní neinvazivní metody jako je elastografie [35].

Tranzientní elastografie je neinvazivní metoda vyšetření stupně tuhosti jater. Je tedy užitečná ke sledování postižení jaterní tkáně a přechodu ve fibrózu či cirhózu při již prokázané diagnóze PSC. Přístroj se sondou vysílá do tkáně vibrace. Ty vyvolávají elastické vlny, jejichž rychlost šíření koreluje se stupněm elasticity či tuhosti jaterní tkáně. S narůstající tuhostí jater stoupá rychlost šíření vln. Elastografie zastihne asi stonásobně větší objem tkáně než jaterní biopsie. Riziko zatížení chybou výběru vzorku tkáně je tedy podstatně nižší [36]. Mezi další výhody této metody patří rychlost vyšetření, její neinvazivní charakter a možnost snadného opakování. Elastografie může sloužit jako dostatečně přesná náhrada jaterní biopsie při určování stupně jaterní fibrózy [37].

Léčba

Největší počet studií se věnuje kyselině ursodeoxycholové (UDCHK) jako možnému léčivu zpomalujícímu progresi onemocnění. Metaanalýza 8 studií ale ukázala, že UDCHK nezpomaluje progresi PSC [38]. Vysoké dávky UDCHK (28–30 mg/kg/den) dokonce progresi podporují a zvyšují i riziko rozvoje kolorektálního karcinomu [39]. Evropská asociace pro studium jater (European Association for the Study of the Liver – EASL) podávání UDCHK ani nedoporučuje ani nezakazuje, kdežto americká (American Association for the Study of Liver Diseases – AASLD) podávání nedoporučuje [12,40].

Pozitivní efekt imunosupresiv (kortikoidy, azatioprin, etanercept, takrolimus, cyklosporin, metotrexát, infliximab) nebyl potvrzen a jejich podávání není doporučeno [12,41].

Endoskopická intervence může zmírnit příznaky a sloužit jako prevence a léčba cholangitidy, její vliv na progresi onemocnění však znám není. K ERCP se uchylujeme v případě nových nebo zhoršujících se příznaků onemocnění k vyloučení významné stenózy žlučových cest. Ta je definována průsvitem lumen ≤ 1,5 mm v hlavním žlučovodu a ≤ 1 mm ve společném jaterním žlučovodu [12]. Zúžení můžeme dilatovat balónkem, stentem či kombinací obou metod. Endoskopicky lze rovněž odebrat vzorek k bioptickému vyšetření při podezření na cholangiokarcinom, který je u pacientů s PSC častější než u zbytku populace a v případě výskytu významné stenózy definované výše bychom na něj měli vždy pomýšlet [12].

Indikace k transplantaci jater jsou podobné jako u ostatních chronických onemocnění jater a zahrnují dlouhotrvající závažný ikterus, recidivující cholangitidy nekontrolované antibiotiky, přechod do stadia jaterní cirhózy s komplikacemi vyplývajícími z portální hypertenze nebo z její dekompenzace a jaterní selhání [42]. U 20–25 % pacientů dochází do 10 let od transplantace k recidivě onemocnění [12]. Specifickým případem je indikace k transplantaci jater v případě cholangiogenního karcinomu, jehož prekancerózou je právě PSC. Za dodržení velmi přísných kritérií po náročné neoadjuvantní přípravě mohou mít tito pacienti z transplantace užitek [12,43].

Závěr

Součástí heterogenní skupiny sklerozujících cholangitid je kromě primární sklerozujíci cholangitidy a sekundární sklerozující cholangitidy i IgG4 asociovaná sklerozující cholangitida. IgG4 asociovaná sklerozující cholangitida je součástí skupiny chorob označovaných jako IgG4 asociovaná onemocnění. IgG4 asociovaná sklerozující cholangitida je velmi často spojena se současně diagnostikovanou autoimunitní pankreatitidou 1. typu, přičemž je kromě histomorfologických změn v parenchymu žlázy typická pozitivita IgG4 v krevním séru a masivní infiltrace parenchymu lymfatickými a plazmatickými buňkami obsahujícími G4 imunoglobulin.

Diferenciální diagnostika mezi primární sklerozující cholangitidou a IgG4 sklerozující cholangitidou je neobyčejně důležitá. Zatímco PSC je onemocněním s potenciálem indukce cholangiokarcinomu, u autoimunitní formy tento vývoj nebyl popsán. Opakovaně byl pozorován vztah mezi PSC a nespecifickým střevním zánětem, nikoliv ale mezi střevním onemocněním a IgG4 cholangitidou. Medikamentózní terapie PSC je v naprosté většině případů neúspěšná a nemoc je efektivně léčena až jaterní transplantací, IgG4 cholangitida je ve vysokém procentu případů pozitivně ovlivněna podáním kortikosteroidů.

Již tyto uvedené odlišnosti v klinice, průběhu onemocnění a možnostech terapie obou chorob jsou dostatečným důvodem, proč je třeba na různé formy cholangitid pomýšlet, správně diagnostikovat, optimálně léčit a nemocné systematicky dispenzarizovat.

MUDr. Martin Blaho

blackmoon.martin@gmail.com

Gastroenterologické oddělení Interní kliniky LF OU a FN Ostrava

www.fno.cz

Doručeno do redakce 14. 9. 2016

Přijato po recenzi 8. 11. 2016