Pegasus – Tikagrelor v sekundární prevenci u nemocných po infarktu myokardu

Overview

Předpoklad:
Tikagrelor je inhibitor receptoru P2Y₁₂ a má prokázaný účinek na snížení ischemických příhod 1 rok po akutním infarktu myokardu. Jeho efekt v delším časovém období nebyl znám.

Metodika:
Zařazeno bylo 21 162 nemocných s anamnézou infarktu myokardu 1–3 roky před randomizací, která byla v poměru 1 : 1 : 1 na skupiny: tikagrelor 2krát 90 mg : tikagrelor 2krát 60 mg : placebo. Všichni nemocní museli být léčeni malou dávkou kyseliny acetylsalicylové. Pacienti byli sledováni 33 měsíců. Primární cíle byly: kardiovaskulární úmrtí, infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda. Primárním bezpečnostním cílem bylo krvácení.

Výsledky:
Obě dávky tikagreloru signifikantně snížily primární kombinovaný cíl za 3 roky – 7,85 % tikagrelor 2krát 90 mg, 7,77 % tikagrelor 2krát 60 mg a 9,04 % placebo (HR pro tikagrelor 2krát 90 mg vs placebo 0,85; 95% CI 0,75–0,96; p = 0,0080; HR pro tikagrelor 2krát 60 mg vs placebo 0,84; 95% CI 0,74–0,95; p = 0,0043). TIMI velké krvácení bylo vyšší u tikagreloru (2,60 % pro 2krát 90 mg, 2,30 % pro 2krát 60 mg a 1,06 % pro placebo, p < 0,001 pro obě dávky). Smrtelné intrakraniální krvácení bylo 0,63 %, 0,71 % a 0,60 % (NS).

Závěr:
Léčba tikagrelorem více než 1 rok po infarktu myokardu snižuje riziko úmrtí infarktu myokardu, cévní mozkové příhody s mírným zvýšením rizika velkých krvácení.

Klíčová slova:
infarkt myokardu – sekundární prevence – tikagrelor

Úvod

Infarkt myokardu je stále jednou z velmi závažných diagnóz. Díky systému primární péče stále více lidí přežívá, ale jsou ve významném ohrožení recidivy. Proto je na tyto nemocné cíleně zaměřena intenzivní sekundární prevence. Jedním ze základních mechanizmů další ischemické příhody je aktivace destiček – tvorba trombu. Kyselina acetylsalicylová má prokázanou účinnost na snížení trombotických příhod, proto je doporučována po infarktu myokardu pro dlouhodobou léčbu. Přidání tikagreloru – inhibitoru receptoru P2Y₁₂ vedlo ke snížení trombotických příhod do 1 roku po akutním infarktu myokardu např. ve studii PLATO [1–3]. Na základě těchto výsledků jsou inhibitory receptoru P2Y₁₂ dopo­ručovány po dobu 12 měsíců jak v amerických, tak v evropských doporučeních [4–7].

Na základě těchto údajů byla naplánována studie PEGASUS-TIMI 54, která testovala hypotézu, že přidání tikagreloru k malé dávce kyseliny acetylsalicylové sníží výskyt kardiovaskulárních příhod u stabilních pacientů po infarktu myokardu. Testovány byly dvě dávky, a to 2krát 60 mg a 2krát 90 mg [8].

Metodika

Studie PEGASUS-TIMI 54 byla dvojitě slepá, randomizovaná mezinárodní studie prováděná v 1 161 centrech v 31 zemích včetně České republiky. Zařazeni mohli být nemocní 1–3 roky po infarktu myokardu s dalším vysokým rizikem, jako je věk nad 65 let, diagnostikovaný a léčený diabetes mellitus, předchozí infarkt myokardu, vícečetné postižení na koronarografii či kreatinová clearance < 60 ml/min. Mezi nepovolenou medikaci patřily jiné inhibitory receptoru P2Y₁₂, antikoagulační léčba, dipyridamol a další. Kontraindikací byla též nutnost dialýzy či předchozí ischemická cévní mozková příhoda. Kontraindikací bylo také závažné krvácení v anamnéze. Doprovodnou mediací byla kyselina acetylsalicylová v dávce 75–150 mg. Pokud pacient během studie musel podstoupit chirurgický nekardiální výkon, byla medikace 5 dní před zákrokem vysazena a nasazena co nejdříve po zákroku.

Primárním kombinovanýmé cílem byla kombinace kardiovaskulárního úmrtí, infarktu myokardu a cévní mozkové příhody. Sekundárním cílem byla celková mortalita. Primárním bezpečnostním cílem bylo krvácení hodnocené TIMI klasifikací jako velké [9,10].

Výsledky

Randomizováno bylo 21 162 nemocných v době od října roku 2010 do března roku 2013. Základní charakteristiku nemocných ukazuje tab. 1.

Průměrná doba od posledního infarktu byla 1,7 let, infarkty s ST elevacemi tvořily nadpoloviční většinu. Většina pacientů (83 %) byla léčena primární angioplastikou, u 59 % bylo postižení více tepen. Tab. 1 ukazuje velmi kvalitní farmakologickou léčbu splňující současná doporučení.

20 942 nemocných (99,0 %) dostalo alespoň jednu dávku studijního léku, během studie ukončilo léčbu 32,0 % při dávce 2krát 90 mg, 28,7 % při dávce 2krát 60 mg a 21,4 % na placebu (p < 0,001 pro obě dávky vs placebo). Medián sledování byl 33 měsíců, což v součtu dělá 56 004 pacientských roků.

Výsledky

Obě dávky tikagreloru statisticky významně snížily primární kombinovaný cíl (kardiovaskulární úmrtí, infarkt myokardu a ischemická mozková příhoda), výskyt byl 7,85 % při dávce 2krát 90 mg, 7,77 % při dávce 2krát 60 mg a 9,04 % na placebu (p = 0,008 placebo vs 2krát 90 mg a p = 0,004 placebo vs 2krát 60 mg). Účinek tikagreloru byl konzistentní na každý z primárních dílčích cílů, u obou dávek byl výskyt primárního cíle 7,81 %, výskyt kardiovaskulárního úmrtí 2,90 % vs 3,39 % u placeba (p = 0,57), infarkt myokardu 4,47 % vs 5,25 % (p = 0,0055) a výskyt CMP 1,54 % vs 1,94 % (p = 0,034) (tab. 2).

Nebyl pozorován žádný rozdíl podle věku, pohlaví, typu infarktu myokardu či dávky kyseliny acetylsalicylové.

Primární bezpečnostní cíl – TIMI velké krvácení byl vyšší u obou dávek tikagreloru s výskytem po 3 letech 2,60 % u dávky 2krát 90 mg, 2,30 % u dávky 2krát 60 mg a 1,06 % u placeba (p < 0,001 pro obě dávky vs placebo). TIMI malé krvácení bylo podobné u obou dávek i u placeba (tab. 3). Výskyt smrtelného krvácení byl < 1 % a nelišil se mezi skupinami. Předčasné ukončení pro krvácení bylo častější na aktivní léčbě 7,8 % pro 2krát 90 mg, 6,2 % pro 2krát 60 mg a 1,5 % pro placebo.

Dušnost byla častější u obou dávek a pro dušnost významněji častěji byla léčba ukončena u pacientů s oběma dávkami 6,5 % vs 4,5 % vs 0,8 % (p < 0,001 pro obě dávky). Celkový výskyt dušnosti za 3 roky byl 18,9 % pro dávku 2krát 90 mg, 15,8 % pro dávku 2krát 60 mg a 6,4 % v placebové větvi (p < 0,001 pro obě dávky vs placebo). Většiny dušností byla charakterizována jako lehká (59 %) nebo střední (37 %). Závažná dyspnoe byla udána jen v 0,4 % za 3 roky. Nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky hepatotoxické, nefrotoxické ani bradyarytmické.

Diskuse

Pacienti po srdečním infarktu zůstávají ve velkém riziku další koronární příhody po dlouhou dobu. Studie PEGASUS prokázala, že inhibitor P2Y₁₂ tikagrelor přidaný k malé dávce kyseliny acetylsalicylové snižuje signifikantně výskyt kardiovaskulárního úmrtí, infarktu myokardu a cévní mozkové příhody. Účinek tikagreloru je konzistentní u všech podskupin.

Ohledně délky antiagregační terapie se vedou dlouhé diskuse. Některé zpětné analýzy ukazují, že prodloužení duální antiagregace by mohlo být prospěšné, a to přesto, že studie s klopidogrelem toto nepotvrdila [11]. Krátce po této práci byla publikována analýza studie CHARISMA prokazující efekt na snížení ischemických příhod, přesto ale současná doporučení udávají doporučenou délku podávání pro P2Y₁₂ receptorové antagonisty 1 rok po akutním infarktu myokardu [4–6]. Výsledky studie PEGASUS-TIMI 54 nyní přinášejí jasný průkaz prospěchu z dlouhodobého podávání tikagreloru u pacientů s předchozím akutním koronárním syndromem, a to na kardiovaskulární mortalitu. Podobné výsledky přinesla i studie DAPT u pacientů po implantaci koronárního stentu, jimž byl P2Y₁₂ blokátor podáván 12–30 měsíců po stentu společně s malou dávkou kyseliny acetylsalicylové. Po ukončení léčby ve studii DAPT se ale brzy ukázaly nežádoucí účinky potvrzující, že nemocní by neměli přerušovat duální antiagregační léčbu a měli by v ní pokračovat i po 12 měsících. Obě studie – PEGASUS-TIMI 54 i DAPT potvrdily, že prodloužené podávání inhibitoru receptoru P2Y₁₂ vede ke snížení ischemických příhod, ale za cenu zvýšeného rizika krvácení u nemocných s koronárním onemocněním.

Tikagrelor zvyšuje TIMI velké krvácení, krvácení vyžadující transfuzi i krvácení vedoucí k ukončení léčby. Výskyt závažných krvácení, ireverzibilních či smrtelných je ale < 1 % za 3 roky ve všech 3 větvích studie. Je třeba ale připomenout, že protokol vyloučil nemocné s recentním krvácením, předchozí cévní mozkovou příhodou či s perorální antikoagulací. Proto by bezpečnostní hledisko nemělo být aplikováno na celou populaci.

Obě dávky tikagreloru způsobovaly dušnost, většinou krátce po zahájení léčby, ale tato dušnost nebyla natolik závažná, aby vedla k ukončení léčby ve srovnání s placebem. Tento výskyt ve studii PEGASUS-TIMI 54 byl ale vyšší než ve studii PLATO, možná proto, že investigátoři již cíleně dušnost sledovali [3]. Jiným vysvětlením je, že v akutní fázi je dušnost považována za přirozenou součást zdravotního stavu, zatímco u stabilních nemocných se již očekává méně. Zda dušnost byla projevem srdečního selhání anebo se jedná o nežádoucí účinek léku při hromadění adenosinu, není zatím známo a bude pravděpodobně předmětem dalších analýz.

Obě dávky tikagreloru – 2krát 60 mg i 2krát 90 mg – byly stejně účinné na primární účinnostní cíl, avšak menší počet ukončení a lepší tolerance byla pozorována po nižší dávce. Obě dávky byly testovány jako přidány k malé dávce kyseliny acetylsalicylové, což je plně v souladu s doporučeními pro stabilní ischemickou chorobu srdeční [14,15].

Závěr

Přidání 2krát 90 mg tikagreloru nebo 2krát 60 mg tikagreloru k malé dávce kyseliny acetylsalicylové snižovalo riziko kardiovaskulárního úmrtí, srdečního infarktu či cévní mozkové příhody u nemocných s infarktem myokardu před 1–3 lety. Počet TIMI velkých krvácení byl vyšší při léčbě tikagrelorem [16]. Když dáme dohromady tato data s daty o použití tikagreloru v akutní fázi infarktu myokardu a následných 12 měsíců, můžeme vyslovit doporučení pro dlouhodobé užívání tikagreloru u nemocných s vysokým rizikem po infarktu myokardu, kteří ale nemají vysoké riziko krvácení.

prof. MUDr. Jindřich Špinar, CSc., FESC

jspinar@fnbrno.cz

Interní kardiologická klinika LF MU a FN Brno, pracoviště Bohunice

www.fnbrno.cz

Doručeno do redakce 15. 3. 2015

Přijato po recenzi 30. 3. 2015