Incidentalom nadledviny

Jako incidentalom se označuje náhodně zjištěná expanze nadledviny. Vzhledem k rozvoji zobrazovacích technik se s ní setkáváme stále častěji. Její prevalence je totiž více než 1 % dospělých a roste s věkem. Při vyšetření je nutno vyloučit malignitu. K tomu slouží klasicky vyšetření CT, ev. MRI. Nověji se stále více uplatňuje PET-CT, která má senzitivitu asi 97 % a specificitu 91 %. Hormonální vyšetření má vyloučit i subklinickou nadprodukci kortizolu (optimální je dexametazonový supresní test). Aldosteron je nutno vyšetřovat jen u nemocných s hypertenzí a katecholaminy u nádorů s vyšší nativní denzitou než 10 HU. Při sledování je nutnost opakovaných CT vyhrazena jen pro vybrané případy a rutinní kontrolní laboratorní vyšetření jsou také zpochybněna.

Klíčová slova:
feochromocytom – hormonální vyšetření – incidentalom nadledviny – korový adenom – zobrazovací metody

Úvod

Jako incidentalom se označuje expanze objevená náhodně při vyšetření z jiné indikace než pro podezření na onemocnění nadledvin a u nemocných bez klinických známek poruchy nadledvinové funkce. Většinou (ale ne ve všech souborech) takto není označen nález expanze u pacientů vyšetřovaných v rámci zjištění rozsahu známé extraadrenální malignity.

Prevalence

Do roku 1974 bylo popsáno ve světové literatuře 174 případů afunkčních adenomů kůry nadledviny [1]. S rozvojem zobrazovacích metod, zejména ultrazvuku, CT a nejnověji magnetické rezonance a PET, začalo od počátku 80. let minulého století přibývat případů náhodně objevených expanzí nadledviny – incidentalomů – geometrickou řadou. Již v roce 1994 hovoří Griffing ve svém editorialu o epidemii AIDS – Adrenal Incidentalomas Discovered Serendipitously [2].

Prevalence tumorů nadledviny v pitevních studiích se pohybuje v rozmezí 1–8 % [3], v největších publikovaných sestavách byla 1,45 % z 9 000 pitev [4] a 1,92 % z 35 000 pitev [5]. Výskyt narůstá s věkem a je stejný u obou pohlaví. Na výpočetní tomografii (computed tomography – CT) je zjištěna expanze nadledviny v 0,35–4,36 % vyšetření z jiné indikace než podezření na onemocnění nadledvin [3]. Záleží samozřejmě na výběru souboru. Harrera et al zjistili expanzi nadledviny ve 3,38 % ze všech 61 054 vyšetření. Po vyloučení nemocných se známou extraadrenální malignitou nebo s klinickými známkami hyperfunkce nadledvin byla frekvence jen 0,42 % [6]. V novějším souboru z Royal Free London Hospital [7] byla prevalence více než 6,7 %, ale po vyloučení nemocných se známou malignitou 2,06 % a nových expanzí 0,95 %. Výskyt je poněkud častější u žen, což je vysvětlováno častějším rentgenovým vyšetřením a největší frekvence je v 6. decenniu. Vzhledem k lepšímu rozlišení a častější indikaci CT vyšetření může být dnes výskyt častější, ale recentní soubor z roku 2011 prokázal frekvenci 0,98 % u abdominálního CT a 0,81 % u CT hrudníku [8].

Příčina expanze nadledviny

Histologická klasifikace expanzí je uvedena v tab. 1.

Daleko nejčastější je benigní korový adenom. V sekčních souborech představuje téměř 100 %, v chirurgickém materiálu je vyšší zastoupení karcinomu jistě způsobeno výběrem nemocných k operaci.

Jako pseudoadrenální expanze jsou označovány afekce, které se peroperačně ukáží být tumorem ledviny, nádorem, zánětlivou expanzí nebo pseudocystou pankreatu, přídatnou slezinou, nádorem žaludku, nádorem nebo regeneračním uzlem jater, uzlinou či cévním útvarem.

Hormonální stav

Většina incidentalomů nadledvin nevykazuje žádnou hormonální aktivitu. Asi 10 % korových adenomů však jeví laboratorní známky autonomní sekrece kortizolu. Protože klinicky manifestní Cushingův syndrom z definice nepatří mezi incidentalomy, označuje se tento stav jako subklinický Cushingův syndrom. Je charakterizován zpětnovazebně sníženou hladinou adrenokortikotropního hormonu (adrenocorticotropic hormone – ACTH), chyběním suprese sérového nebo močového kortizolu dexametazonem a setřením diurnálního rytmu kortizolu. Do této kategorie patří i případy, u nichž je zjištěno zvýšené vylučování volného kortizolu močí za 24 hod, pokud u nich nejsou přítomny klinické příznaky Cushingova syndromu. Je též snížená odpověď ACTH a kortizolu na podání kortikoliberinu (hormon uvolňující kortikotropin/corticotropin-releasing hormone – CRH) a nízký dehydroepiandrosteron sulfát (DHEA-S) v séru [10]. Diagnostická kritéria uváděná v literatuře nejsou jednotná, většinou vyžadují přítomnost 2 z výše uvedených známek. Nejcitlivější se zdá být dexametazonový supresní test (DST) [11]. Klinický význam subklinického hyperkortizolizmu není zcela jasný. V poslední době se však množí zprávy, že je spojený s osteoporózou, obezitou, hypertenzí a inzulinovou rezistencí. Incidence osteoporotických fraktur, hypertenze, diabetu 2. typu, ale i cévních mozkových příhod progresivně roste se stupněm hypersekrece kortizolu [12]. Nejnověji se objevila nevelká sestava prokazující zlepšení hypertenze, kontroly diabetu a obezity po adrenalektomii [13]. Jiní naopak existenci této jednotky zpochybňují [14]. I subklinický hyperkortizolizmus vede k atrofii kontralaterální nadledviny a útlumu osy hypotalamus-hypofýza-nadledviny. Po operaci adenomu je proto nutno zajistit přechodně substituci hydrokortizonem.

Nadprodukce katecholaminů

Nemocní s klinickými příznaky feochromocytomu z definice nepatří mezi incidentalomy. Přesto v sestavách náhodně zjištěných expanzí nadledviny je feochromocytom zjištěn v 5–10 % případů (tab. 1). Polovina z těchto nemocných nemá hypertenzi [15]. I asymptomatický feochromocytom ovšem ohrožuje nemocného možnými až fatálními komplikacemi při podání některých léků při úvodu do anestezie, a je proto jasnou indikací k chirurgickému odstranění. Předoperační znalost diagnózy je důležitá pro anesteziologa a urologa, a proto je nutno feochromocytom vyloučit u každé zjištěné expanze nadledviny. 

Nadprodukce mineralokortikoidů

Jakkoliv není vzácný primární hyperaldosteronizmus s normálními hladinami kalia, hypertenze je přítomna prakticky vždy [15].

Diagnostika malignity

Základní otázkou při rozhodování o dalším postupu po náhodném zjištění nadledvinové expanze je pravděpodobnost maligního nádoru – karcinomu kůry nadledviny nebo metastázy. Tradičním kritériem je velikost incidentalomu. Velikost tumoru je zejména důležitá pro rozpoznání karcinomu kůry nadledviny. Při velikosti < 4 cm je nebezpečí korového karcinomu 1,4–2 %, při velikosti > 6 cm je již okolo 25 % [15,16]. Tento vztah neplatí pro metastázy maligních nádorů. Kritérium velikosti není tedy absolutní ani pro karcinom kůry nadledviny a zcela selhává při rozpoznávání nádorů sekundárních [17].

Důležitým vodítkem je RTG charakteristika nádoru. Ta vychází z určení obsahu tuku. Benigní korové adenomy jsou většinou tukem bohaté a na CT hypodenzní. Homogenní tumory o denzitě < 10 Hounsfieldových jednotek (HU) jsou považovány za benigní adenomy (senzitivita byla určena na 71 % při zachování vysoké specificity – 98 %) [18]. Je však třeba si uvědomit, že denzita může kolísat při vyšetření na různých přístrojích až o 9 HU [19]. Pokud je obsah tuku nižší, a tedy denzita vyšší, je nutné provést dynamické skeny po podání kontrastní látky a zjistit denzitu na vrcholu sycení a za 10 nebo 15 min potom. Zatímco u adenomů dochází k rychlému vyplavení kontrastu, maligní léze zůstávají obarveny déle [20]. Počítáme absolutní a relativní vyplavení kontrastu:

Technika za 15 min má při použití hranice 60 % pro APW senzitivitu 86–88 % a specificitu 92–96 % pro diagnózu adenomu a při použití hranice 40 % pro RPW má senzitivitu 96 % a specificitu 100 % [21]. Často se používá pro úsporu času protokol s měřením vyplavení kontrastu za 10 min. S použitím hranice APW > 52 % a RPW > 38–40 % byly popsány podobné výsledky [22], ale Sangwaiya et al [23] zjistili horší senzitivitu. Na druhou stranu byl doporučen i protokol 5minutový [24].

Zobrazení magnetickou rezonancí (magnetic resonance imaging – MRI) využívá k posouzení benignity „chemického posunu“ (chemical shift MRI) a v podstatě hodnotí také obsah tuku. Využívá se toho, že protony vody mají opačnou polaritu než protony tuku. Při vyšetření v opačné fázi se potom intenzita signálu tuku výrazně sníží. Lze počítat různé indexy, ale hodnocení je prováděno v praxi vizuálně, v porovnání s poklesem intenzity svalu nebo sleziny. V současné době se zdá, že magnetická rezonance (a to i po použití kontrastní látky) neodliší korový adenom od jiných expanzí nad­ledviny s větší přesností než CT, výhodu je chybění radiační zátěže [20].

Scintigrafické zobrazení korových adenomů s použitím derivátů cholesterolu (nejčastěji ¹³¹I-6β-iodomethyl-19-norcholesterolu – NP-59) se již u nás nepoužívá. Hlavním přínosem scintigrafie metabolitem cholesterolu bylo potvrzení diagnózy (benigního) korového adenomu (který akumuluje více než druhá nadledvina) od jiné expanze, včetně karcinomu kůry nadledviny, při němž je akumulace na postižené straně nižší. K zobrazení feochromocytomu (a jiných tumorů dřeně) je možno použít metaiodobenzylguanidin (MIBG), označený jodem 131. Octreoscan má senzitivitu nižší.

Pozitronová emisní tomografie (PET) za použití 2-[fluorine-18]-fluoro-2-deoxy-D-gluózy (FDG) je velmi přínosná v odlišení benigní a maligní expanze nadledviny. V nedávné metaanalýze byla senzitivita pro diagnózu malignity 97 % a specificita 91 % [25]. Nezáleželo přitom na tom, zda bylo hodnocení prováděno vizuálně nebo byly počítány kvantitativní indexy vychytávání. Nižší specifita je dána tím, že některé adenomy jsou PET pozitivní. I když PET může být falešně negativní u nádorů nekrotických, malých, nebo u metastáz nádorů, které nejsou FDG avidní, podobně jako krátce po chemoterapii [26] není falešná negativita častější než 3 %, a to dává možnost postupovat konzervativně u pacientů, pro něž by operace představovala velkou zátěž.

K zobrazení feochromocytomů lze využít PET-CT s ¹⁸F značeným dihydroxyfenylalaninem nebo dopaminem.

Biopsie může být provedena tenkou jehlou jako aspirační cytologie nebo jde o biopsii silnou jehlou. Provádí se pod kontrolou CT nebo ultrasonografie (USG) a představuje určité riziko. Nejčastější komplikací je krvácení (2,6 % případů) a pneumotorax (0,7 %). Popsány byly také pankreatitida, hemotorax, hematurie a meta­statický rozsev po punkci. Cytologie není schopna odlišit maligní a benigní lézi kůry nadledviny, a tak indikací je jen podezření na metastatický nádor.

Laboratorní markery jsou pro určení biologické povahy expanze nadledviny nespolehlivé, diskutován je jen význam DHEA-S pro odlišení adenomu a karcinomu kůry nadledviny. Značná část adenomů má hladinu DHEA-S sníženou, a to buď v důsledku suprimovaného ACTH při subklinickém hyperkortizolizmu, nebo pro sníženou aktivitu 17–20 lyázy. Korové karcinomy mívají hladinu DHEA-S zvýšenou. Nízká hladina DHEA-S tedy činí diagnózu korového karcinomu velmi nepravděpodobnou, i když takové případy byly rovněž popsány a nízká hladina samozřejmě nevylučuje metastázu do nadledviny [27]. 

Doporučená vyšetření

Vyšetření má zodpovědět 2 otázky:

• je možno vyloučit malignitu?
• není přítomna hormonální aktivita?

První otázka záleží na radiologických vyšetřeních a postup shrnuje schéma 1. U expanzí větších než 4 cm nebo s nedostatečně rychlým vyplavením kontrastu volíme většinou chirurgické řešení. Stále častěji bude používána ve sporných případech PET-CT. Výjimku tvoří angiomyelolipom, který bývá větší než 4 cm a je bezpečně odlišitelný na CT.

Druhou otázku zodpoví laboratorní vyšetření. Subklinický Cushingův syndrom je nejednotně definován, nejpřínosnějším testem je zřejmě chybění suprese kortizolu po dexametazonu. Kromě standardní dávky (1 mg ve 23 hod před odběrem krve na stanovení kortizolemie v 8 hod ráno následujícího dne) doporučují někteří autoři vyšší dávku (3–8 mg) s poukazem na skutečnost, že běží o autonomní sekreci z nadledviny [11,28]. Protože dnes je u nás dostupný jen Fortecortin^® 4 mg tbl., je možno použít 2 mg, tj. půl tablety. Liší se také hodnota kortizolemie, od níž je test považován za pozitivní. Klasická hranice 135 nmol/l (5 µg/dl) má vysokou senzitivitu, ale malou specificitu, a proto bývá doporučována hladina nižší, 100 nebo 50 nmol/l. Normální suprese vylučuje Cushingův syndrom, abnormální je indikací k dalšímu vyšetření. Cenné je u každého korového adenomu vyšetřit vylučování kortizolu močí, protože v případě subklinického Cushingova syndromu odráží nejlépe míru hypersekrece. Suprimovaná hladina ACTH (ev. abnormální CRH test) jsou známkou zpětnovazebné suprese na úrovni hypotalamu (a indikací k substituci hydrokortizonem po operaci).

Stanovení výdeje kyseliny vanilmandlové je pro diagnózu feochromocytomu nespolehlivé, senzitivita se pohybuje okolo 50 %, tedy 1/2 histologicky ověřených případů není diagnostikována [29,30]. Vyšetření výdeje metanefrinů, adrenalinu a noradrenalinu v moči za 24 hod vyžaduje sběr do kyseliny chlorovodíkové (pH nesmí přesáhnout 1,0) a je spolehlivější. V posledních letech se ukazuje, že daleko nejspolehlivějším vyšetřením je stanovení hladiny volného metanefrinu a zejména normetanefrinu v séru, které má senzitivitu prakticky 100 % [31]. Zdrojem falešně pozitivních výsledků může být chyba odběru (má být nalačno a po půlhodinovém klidu vleže), dieta (vyloučit se má káva i bezkofeinová) a léky (labetalol, sotalol, acetaminofen, metyldopa, antidepresiva včetně SSRI a tricyklických). Hladinu zvyšuje nikotin, kokain a amfetamin.

Feochromocytom má typické RTG charakteristiky, zejména nemá prakticky nikdy vysoký obsah tuku, a tak nemá denzitu < 10 HU [32], a proto někteří autoři považují biochemické testy k vyloučení nadprodukce katecholaminů při tomto RTG obrazu za zbytečné [33]. Jak ukazuje schéma 2, u nemocného s typickým korovým adenomem bez hypertenze stačí vyšetřit sekreci kortizolu, při hypertenzi také poměr aldosteron/renin a jen u expanzí > 10 HU katecholaminy.

Protože při primárním hyperaldosteronizmu je přítomna hypertenze prakticky vždy, je vyšetření poměru reninu a aldosteronu ve stoje, jako screening hyperaldosteronizmu, potřebné jen u nemocných s hypertenzí nebo hypokalemií. Tento poměr je samozřejmě ovlivněn jednak polohou (optimální je vyšetřovat po příchodu nemocného, kdy byl ve vzpřímené poloze). Poměr ovlivňují hypotenziva. Optimální je nemocného převést na verapamil a alfablokátor (které ovlivňují poměr nejméně), asi v 1/2 případů se to však nedaří, a tak se v praxi první test provádí beze změny medikace. Antagonisty aldosteronu (spironolakton a eplerenon) je ovšem nutné vysadit vždy [34].

Indikace k operaci

Jasnou indikací k epinefrektomii je i klinicky němý feo­chromocytom, primární hyperaldosteronizmus a manifestní Cushingův syndrom. Indikovaní jsou většinou nemocní s RTG podezřením na malignitu (alternativou je provedení biopsie) a tumory > 6 cm (s výjimkou tenkostěnných cyst a myelolipomu, jehož radiologické známky jsou tak charakteristické, že nevyžadují histologické ověření). Naopak expanze ≤ 4 cm, které splňují RTG charakteristiky korového adenomu a nejsou spojeny s endokrinní odchylkou, operaci nevyžadují. Mezi těmito dvěma póly je šedá zóna expanzí o velikosti 4–6 cm, nebo se známkami subklinické autonomní produkce kortizolu, u nichž je vhodné epinefrektomii uvážit, postupujeme však s ohledem na věk pacienta a jeho stav.

Dispenzarizace

Dispenzarizace pomocí CT (pokud není adenom zobrazitelný na USG vyšetření), doporučovaná v recentních guidelines, shrnuje tab. 3. Nedojde-li ke zvětšení expanze za 12 měsíců, je malignita prakticky vyloučena a význam dalšího RTG sledování není doložen [16]. Objevil se i názor, že radiační zátěž způsobená opakováním CT je nebezpečnější pro vznik dalšího nádoru než zaned­batelné riziko zjištění maligního nádoru v nadledvině [41]. I benigní adenomy a myelolipomy pomalu rostou. Jaké zvětšení by mělo být při kontrole považováno za znepokojivé, ukázala výjimečná studie Pantelone et al [42], kteří retrospektivně zpracovali 136 adrenalektomií nebo biopsií u 132 pacientů, kteří měli 2 zobrazovací studie provedené v odstupu více než 2 měsíců. Kritérium absolutního růstu o více než 0,8 cm mělo největší senzitivitu (72 %) a specificitu (81,1 %).

Doporučení pro hormonální kontroly uvádí tab. 4.

I nutnost pravidelných laboratorních kontrol po dobu 4–5 let byla zpochybněna jako ekonomicky neefektivní a její falešně pozitivní výsledky jsou častější než vznik hyperfunkce během sledování [41]. Zejména vznik feochromocytomu je zcela raritní. Komise italských endokrinologů proto doporučuje individuální postup [39]. Tomuto závěru nahrává nejnovější práce chorvatských autorů, v níž při sledování 174 nemocných po dobu delší než 2 roky nebyla změněna počáteční RTG charakteristika a zaznamenali jen klinicky nevýznamné změny v diagnostice subklinického hyperkortizolizmu, který se objevil v 6 a naopak vymizel ve 14 případech, což se zdá spíše odrážet variabilitu testů [43].

Předneseno na IV. postgraduálním kurzu v endokrinologii v Hradci Králové 15.–17. 5. 2014

Doručeno do redakce 17. 8. 2015

Přijato po recenzi 25. 9. 2015

prof. MUDr. Jan Čáp, CSc.

capj@lfhk.cuni.cz

IV. interní klinika LF UK a FN Hradec Králové

www.fnhk.cz