Co je nového v srdečním selhání se zachovalou ejekční frakcí levé komory za posledních pět let?

Overview

Srdeční selhání se zachovalou ejekční frakcí levé komory (heart failure with preserved ejection fraction – HFPEF, heart failure with normal ejection fraction – HFNEF) je epidemiologicky závažným onemocněním, jehož výskyt v populaci postupně narůstá. Etiologie jeho vzniku není ještě zcela objasněna. Nově bylo zjištěno, že prozánětlivý stav spojený s řadou komorbidit, jako např. obezita či diabetes, potencuje rozvoj HFPEF. Také sérové koncentrace některých působků, jako např. adiponektin, mají souvislost s tímto onemocněním. Hlavním znakem HFPEF je diastolická dysfunkce, která je ale doprovázena řadou dalších kardiálních i nekardiálních poruch organizmu. Prognóza se i přes dlouhodobě užívané, ale i nově zavedené terapeutické postupy nemění. Zlatým standardem v diagnostice HFPEF zůstává katetrizace srdce. K ozřejmění základní choroby vedoucí k srdečnímu selhání jsou využívána další vyšetření, jako elektrokardiografie (EKG), RTG srdce a plic, laboratorní odběry včetně markerů srdečního selhání a hlavně echokardiografie včetně pulzního dopplerovského měření.

Klíčová slova:
diastolická dysfunkce – levá komora – srdeční selhání – zachovalá ejekční frakce levé komory

Úvod

Srdeční selhání se zachovalou ejekční frakcí levé komory (HFPEF) je častým onemocněním, jehož morbidita i mortalita se výrazněji neliší od srdečního selhání s depresí funkce levé komory (heart failure with reduced ejection fraction – HFREF) [1]. Ještě nedávno se odborná veřejnost domnívala, že hlavním znakem HFPEF je kromě klinických známek srdečního selhání se zachovalou ejekční frakcí levé komory (EF LK) diastolická dysfunkce (DD). Novější studie ale odhalily, že k tomuto typu srdečního selhání přispívají i jiné četné srdeční a nesrdeční abnormity. To způsobilo nové přehodnocení zařazení pacientů k této diagnóze [2,3]. Diastolická dysfunkce levé komory (LK) je častěji spojena s hypertrofickou kardiomyopatií, aortální stenózou a hypertenzní chorobou [4–6]. Srdeční selhání se zachovalou ejekční frakcí levé komory může být také charakterizováno jako spojení DD a vaskulární nepoddajnosti. Dříve se srdeční selhání dělilo na systolické a diastolické. Od termínu diastolické srdeční selhání se upustilo, protože i tito nemocní měli poruchu systolické funkce (především longitudinální funkce) levé komory přes normální EF LK [7].

Prevalence

HFPEF je pozorováno u 30–50 % pacientů se srdečním selháním. Incidence tohoto onemocnění roste každým rokem, v současné době se v evropské populaci pohybuje okolo 1 % ročně [8]. Je to dáno souvislostí výskytu HFPEF s vyšším věkem, proto je nárůst podmíněn i stárnutím populace.

Studie I PREFER [9] se zabývala prevalencí HFPEF v Latinské Americe, na Středním Východě a v regionech severní Afriky. Pacienti byli rozděleni dle EF LK na ty, kteří měli EF LK > 45 %, a tudíž byli klasifikováni jako pacienti se HFPEF, a na ty, kteří měli EF LK < 45 % a spadali do skupiny HFREF. Prevalence pacientů s HFPEF byla celkově 65 %. Populace s HFPEF byla signifikantně starší a zahrnovala více žen, měla signifikantně vyšší systolický i diastolický krevní tlak, byla obéznější a anamnesticky v ní bylo více hypertoniků nebo pacientů s onemocněním chlopní, a také u ní byla častěji přítomna fibrilace síní. Naopak onemocnění koronárních tepen, infarkt myokardu nebo koronární revaskularizace byla běžnější u pacientů s HFREF.

Existují též rasové a etnické rozdíly v diastolické funkci LK. Horší diastolickou funkci mají obecně běloši oproti černochům. Rozdíly jsou pravděpodobně dány odlišnými sociodemografickými poměry a vystavení kardiovaskulárním rizikovým faktorům [10].

Autoři Kelly et al [11] se zabývali prevalencí HFPEF u pacientů poprvé hospitalizovaných s cévní mozkovou příhodou, tranzitorní ischemickou atakou a onemocněním periferních cév. Srdeční selhání se zachovalou ejekční frakcí levé komory bylo přítomno u více než 40 % pacientů, u kterých se za hospitalizace rozvinulo srdeční selhání. Pacienti s periferním vaskulárním onemocněním měli vyšší prevalenci onemocnění než pacienti s cévním onemocněním mozku a zároveň HFPEF bylo až 3krát častější oproti HFREF. Studie PROTEGER [12] se zabývala prevalencí DD LK ve stáří ve srovnání se systolickou dysfunkcí. Ze studie vyplynulo, že těžká DD měla stejnou prevalenci a celkovou i kardiovaskulární mortalitu jako systolická dysfunkce.

Rizikové faktory

Nejvýznamnější rizikové faktory HFPEF jsou vyšší věk, hypertenze, diabetes mellitus, anémie, chronická obstrukční plicní nemoc, obezita a renální insuficience [13,14]. Renální insuficience je často spojena s anémií. Rizikové faktory jako vysoký systolický tlak, tachykardie a těžké renální selhání či dialýza v anamnéze jsou též vysoce prediktivním faktorem smrti u obou pohlaví [15]. Dle studie autorů El Shaer et al [16] se HFPEF častěji vyskytuje u starších žen s esenciální hypertenzí. Jedním z hlavních rizikových faktorů, který je často spojený se HFPEF, je diabetes mellitus. Dle studie autorů Aguilar et al [17] byli diabetici ve srovnání s pacienty s HFPEF bez diabetu mladší, měli vyšší body mass index (BMI), vyšší tepovou frekvenci a vyšší tlak a častěji ischemickou srdeční příhodu. Srdeční selhání se zachovalou ejekční frakcí levé komory mělo horší prognózu u diabetiků než u pacientů, kteří tímto přídatným onemocněním netrpěli. U HFPEF je často zjišťován vyšší systolický krevní tlak, ale normální diastolický krevní tlak [18–20].

Laboratorní parametry mající souvislost s HFPEF

Existuje celá řada laboratorních parametrů, které jsou spojovány s HFPEF. Natriuretické peptidy jsou v souvislosti s HFPEF dobře známy. V posledních letech jsou ale nově zmiňovány trijodtyronin a adiponektin. Souvislost hladiny trijodtyroninu (T3), brain natriuretic peptidu (BNP) a těžké DD LK hledala studie autorů Selvaraj et al [21]. 22 % pacientů s HFPEF mělo sníženou hladinu T3. Pacienti s nižší hladinou T3 byli starší, měli těžší formu srdečního selhání a častěji trpěli diabetem a hyperlipidemií, také měli vyšší hladinu BNP. Dalším laboratorním parametrem souvisejícím s HFPEF je adiponektin. Jedná se o cytokin spojovaný s obezitou a následnými kardiovaskulárními komplikacemi. Vazbou mezi hladinou adiponektinu a časnou diastolickou dysfunkcí se zabývala práce autorů Negi et al [22]. Zjistili, že pacienti s DD měli nižší hladinu adiponektinu. Nižší hladina adiponektinu byla spojena s vyšším BMI.

Patofyziologie

Patofyziologické mechanizmy HFPEF zůstávají i přes veškerý výzkum ještě nedostatečně objasněné na rozdíl od HFREF [13]. Obecně lze říci, že HFPEF a s ním spojené subjektivní i objektivní fyzické omezení není pouze výsledkem jedné komponenty, ale spíše souborem celkových limitací kardiovaskulární funkce, jako je chronotropie, inotropie, vazodilatace, luzitropie a snížený srdeční výdej [23].

Pravděpodobně hlavní příčinou HFPEF je DD zahrnující poruchu relaxace LK a zvýšenou tuhost stěny LK. Nicméně klinicky se u tohoto typu srdečního selhání objevuje dysfunkce dalších orgánů, jako jsou ledviny, cévy atd. Abnormální relaxace LK je časným znakem rozvoje HFPEF a tuhost či nepoddajnost LK hraje hlavní roli v přechodu z asymptomatické DD k HFPEF. Jednou z příčin nepoddajnosti LK je intersticiální fibróza [24]. Změny v extracelulární matrix jsou indukovány působením řady autokrinních, parakrinních a endokrinních faktorů [25,26]. Jinou příčinou může být hypertrofie kardiomyocytů, ale rozhodně jako samostatná jednotka nestačí k rozvoji onemocnění [27,28]. Hypertrofie je kompenzatorním mechanizmem v důsledku zvýšení napětí stěny komory způsobeného tlakovým přetížením, ale následná nadměrná hypertrofie vede k rozvoji HFPEF. Kompenzatorní hypertrofie je ovlivňována různými působky, jako jsou např. kalcineurin a renin-angiotenzin-aldosteronový systém [25,29]. Tuhost myokardu spojená s nadměrnou hypertrofií je také vysvětlována přesmykem exprese izoformy N2BA titinu na izoformu N2B titinu a snížením fosforylace titinu [28].

Myokardiální remodelace při systémové prozánětlivé reakci

Komorbitidy, především obezita, indukují systémovou prozánětlivou reakci. Tuková tkáň je u viscerální obezity infiltrována makrofágy vyvolávajícími systémovou zánětlivou odpověď a sekreci prozánětlivých cytokinů [30–32]. Při zánětlivé reakci produkují mikrovaskulární endotelie koronárních cév kyslíkové radikály snižující dostupnost oxidu dusného (NO) pro okolní kardio­myocyty. Sníženou dostupností NO klesá produkce cyklického guanosin monofosfátu (cGMP) [33]. Dále je snížená produkce proteinkinázy G (PKG) v kardiomyocytech, a tím je snížená fosforylace proteinu titinu, jak již bylo řečeno výše. PKG funguje jako brzda rozvoje hypertrofie. Proto dochází k progresi hypertrofie kardiomyocytů a koncentrické remodelaci LK [34]. Nižší aktivita myokardiální PKG u pacientů s HFPEF oproti pacientům s HFREF koreluje s větším průměrem kardio­myocytu u pacientů s HFPEF [35]. Celý mechanizmus NO-cGMP-PKG ovlivňuje myokardiální relaxaci [36]. Jako důsledek zánětu v mikrovaskulárních koronárních endoteliích též klesá vazodilatační odpověď, což způsobí sníženou toleranci zátěže u pacientů s HFPEF [23]. Zánětlivá reakce je způsobena především vysokou sérovou hladinou interleukinu 6 IL6) a tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNFα) [37]. Dále bývá přítomna vysoká hladina dalších zánětlivých markerů, jako např. solubilního ST2 nebo pentraxinu 3 [38,39]. U pacientů s HFPEF je dále zvýšena především produkce kolagenu typu I a častější cross-link kolagenu, což přispívá k DD [40].

Mechanizmus přechodu z hypertenzního onemocnění srdce k HFPEF je také málo objasněn. Hypertenzní nemoc srdce zvyšuje oxidativní stres a tudíž vnímavost srdce k mineralokortikoidům. Mineralokortikoidy podporují fibrózu a zhoršují DD, a tak vedou k rychlejšímu rozvoji HFPEF [41]. Dále je oxidativní stres u na sůl citlivé hypertenze zvýšen při vyšším příjmu soli, pravděpodobně kvůli produkci prozánětlivých cytokinů ledvinami [42,43]. K rozvoji oxidativního stresu přispívá také nedostatek železa u HFPEF [44].

Diabetes mellitus a stárnutí mohou také přímo zvýšit produkci volných radikálů. Vysoká hladina glukózy způsobuje poškození mitochondrií. Rozvoj dysfunkce mitochondrií je též popsán při stárnutí [45,46]. Dále bylo zjištěno, že sérová hladina „digitalis-like“ faktorů roste u pacientů s hypertenzí a také u pacientů s HFPEF. Tyto faktory (např. oabain a marinobufagenin) inhibují funkci Na+/K+ATP-ázy jako iontové pumpy a aktivují vstup Ca2+ do buňky pomocí Na+/Ca+ výměníku a dále podporují tvorbu kolagenu ve fibroblastech. Inhibice „digitalis-like“ faktorů může zpomalit rozvoj HFPEF a být novým terapeutickým směrem v budoucnosti [47].

Systolická funkce LK a velikost levé síně (LS) u HFPEF

Echokardiografickými parametry se zabývala studie CARRY-IN-HFpEF [48], přesněji analýzou cirkumferenciálního a longitudinálního zkracování a jejich vztahu k HFPEF. Bylo měřeno „stress-corrected midwall short­ening“ (zatížením korigované zkrácení střední stěny – sc-MS) a „mitral annular peak systolic velocity“ (vrcholová systolická rychlost pohybu mitrálního anulu – S´). Nízké sc-MS bylo stanoveno < 89 % a S´ < 8,5 cm/s. Izolovaně nízké sc-MS bylo detekováno u 46 % pacientů, izolovaně nízké S´ bylo detekováno u 11 % pacientů a oba nízké parametry byly zjištěny u 26 % pacientů. Alterace systolické funkce byla tedy zjištěna u 83 % pacientů s HFPEF, z čehož vyplývá, že cirkumferenciální či longitudinální systolické dysfunkce byla přítomna u většiny pacientů se HFPEF. Byla hledána také souvislost mezi parametry LK a zvětšením LS charakterizovaným pomocí „LA volume index“ (index objemu levé síně – LAVi) ≥ 29 ml/m². Zvětšení LS bylo signifikantně spojeno se zvýšením hodnoty „LV mass index“ (index hmoty LK) a „relative wall thickness“ (relativní šířka stěny) [49]. Přechodem z asymptomatické DD do HFPEF se zabývala práce autorů Aizawa et al [50]. Studie zahrnula pacienty se HFPEF a asymptomatické pacienty s hypertenzí. Rychlost S´ a „mitral annular early diastolic velocity“ (vrcholová rychlost pohybu mitrálního anulu v časné diastole – E´) byly sníženy u obou skupin oproti kontrole, a to přibližně stejně významně. „Diastolic wall strain“ (diastolické zatížení stěny) byl signifikantně snížen u skupiny s HFPEF oproti hypertonikům.

Diagnostika

Diagnostika HFPEF je založena na fyzikálním vyšetření, na přítomnosti symptomů srdeční slabosti, na laboratorním vyšetření včetně „N-terminal fragment of pro-brain natriuretic peptide“ (NT-proBNP) nebo BNP, a dále především na průkazu DD [51,52]. Diagnostický algoritmus HFPEF přináší Paulusova práce [2]. Pokud má pacient známky srdečního selhání, EF LK > 50 % a enddiastolický objem levé komory < 97 ml/m², můžeme diagnózu stanovit neinvazivně pomocí echokardiografických parametrů včetně dopplerovských měření. Prokazujeme poruchu relaxace, plnění, distenzibility a tuhosti LK (tedy DD LK). Pokud je poměr E/E´(E – vrcholná rychlost plnění LK v časné diastole) > 15, k určení diagnózy nepotřebujeme již další parametry. Pokud se poměr E/E´ nachází mezi hodnotami 8–15, musí být hodnota NT-proBNP > 220 pg/ml nebo BNP > 200 pg/ml nebo splněny další echokardiografické parametry, a to poměr E/A (A – vrcholná rychlost plnění LK při síňové kontrakci) < 0,5 a decelerační čas vlny E (DT) > 280 ms u jedinců starších 50 let nebo rozdíl Ard-Ad (Ad – doba trvání vlny A transmitrálního plnění LK, Ard – doba trvání reverzního toku plicními žilami v době síňové kontrakce) > 30 ms nebo LAVi > 40 ml/m² nebo index hmoty LK u žen > 122 g/m², u mužů > 149 g/m² nebo přítomnost fibrilace síní (FS). Pokud jsou zvýšeny natriuretické peptidy, stačí pro průkaz HFPEF jeden z následujících nálezů: E/E´ > 8, E/A < 0,5 v kombinaci s DT > 280 ms u jedinců nad 50 let, Ard – Ad > 30 ms, LAVi > 40 ml/m², index hmoty LK u žen > 122 g/m², u mužů > 149 g/m² nebo přítomnost FS.

K průkazu DD je využíváno především echokardiografické vyšetření, přesnější závěry o DD je však možno získat z katetrizačního vyšetření srdce. K ozřejmění základní choroby vedoucí k srdečnímu selhání jsou nutná další neinvazivní a invazivní vyšetření (RTG srdce a plic, EKG, často i koronarografie a spirometrie). Obtížná může být diagnostika časné fáze onemocnění. Dušnost při zátěži není specifická a biomarkery jako BNP, NT-proBNP či hemodynamické známky zvýšeného plnícího tlaku LK mohou chybět u pacientů s normální klidovou funkcí s abnormální hemodynamickou odpovědí na zátěž. Studie autorů Borlaug et al [53] se zabývala touto problematikou pomocí invazivního měření hemodynamických parametrů při zátěži. 58 % pacientů s normálním BNP a normálními klidovými parametry vykazovalo během zátěže nárůst plnících tlaků LK odpovídající HFPEF. Dřívější diagnóza HFPEF pomocí zátěžového testu a průkazu zátěží navozeného vzestupu plnícího tlaku LK by mohla být nápomocna v léčení a prevenci progrese onemocnění.

Diagnostika HFPEF je obtížná také na základě nedostatku zavedených diagnostických nástrojů do klinické praxe na rozdíl od diagnostiky HFREF, při níž je tímto hlavním parametrem EF LK [13]. Diagnostika na základě klinických symptomů je nedostatečná. Je dobře známo, že plazmatická hladina BNP roste při srdečním selhání, nicméně BNP roste také při progresi hypertrofie levé komory bez srdečního selhání [54,55]. Dalším možným diagnostickým markerem je NT-proBNP, respektive poměr BNP/NT-proBNP. Nicméně i tento poměr roste s věkem, je vyšší u žen a u pacientů s renální dysfunkcí či FS, a naopak je snížen u obézních pacientů [56–59]. Zlatým standardem k vyhodnocení DD je invazivní měření diastolických tlaků v LK, bohužel poněkud nepraktickým. Nejužívanější neinvazivní metodou v diagnostice HFPEF je echokardiografie využívající především pulzní dopplerovské měření transmitrálních tokových rychlostí a měření rychlosti pohybu mitrálního anulu, avšak i takto získané výsledky mají své nedostatky. Nicméně poměr E/E´ nejlépe koreluje s plnícími tlaky levé komory zjištěnými invazivně, proto byl tento poměr schválen Evropskou kardiologickou společností jako hlavní marker diagnostiky HFPEF [2]. V hodnocení DD může být též použita magnetická rezonance (MRI) srdce. Použití tohoto vyšetření je ovšem limitováno obtížnější dostupností, délkou vyšetření a řadou kontraindikací v porovnání s echokardiografickým zobrazením. Nicméně parametry E, A, E/A, E´, E/E´, DT či Ard-Ad mohou být vedle echokardiografie měřeny pomocí MRI. Studie s malými skupinami pacientů, které srovnávaly echokardiografii a magnetickou rezonanci pro diagnostiku DD, měly obdobné výsledky [60].

Včasné zjištění DD může být nápomocné v odhalení některých závažných onemocnění, jako např. β-thalasemia major. Βeta-thalasemia major je onemocnění spojené s DD pro depozita železa v myokardu. NT-proBNP a BNP jsou senzitivní ukazatele dysfunkce levé komory, proto mohou pomoci detekovat ještě asymptomatickou DD při tomto onemocnění. NT-proBNP se zdá mít lepší prediktivní hodnotu při detekci latentní DD. Pokud je již DD spojena se symptomy srdečního selhání, jsou oba parametry již signifikantně zvýšeny [61].

Prognóza

Na rozdíl od HFREF nebylo při zavedené léčbě včetně nových metod pozorováno žádné zlepšení prognózy pacientů [8]. V obecném hodnocení prognózy pacientů jsou užívány 2 základní parametry, a to morbidita a mortalita. Mortalita pacientů s HFPEF a srovnání s mortalitou u pacientů s HFREF v následujících pracích je shrnuta v tab. 1.

Prognóza HFPEF se odvíjí od multiorgánového poškození tkání souvisejícího se srdečním selháním, jako je svalová dysfunkce při kardiální kachektizaci, cévní dysfunkce, plicní hypertenze, anémie, FS a s ní spojená onemocnění (cévní onemocnění mozku, embolizace do velkého oběhu a další) [62]. Morbidita a mortalita pacientů s FS a HFPEF byla zkoumána oproti skupině se HFREF ve studii AFFIRM [63]. Nemocní s FS a HFPEF byli častěji starší ženy s hypertenzí. Pacienti s HFPEF a FS měli menší rozměry LS oproti skupině HFREF a nižší prevalenci mitrální insuficience. U pacientů s HFPEF byla zjištěna nižší celková i kardiovaskulární mortalita, morbidita u obou skupin nebyla signifikantně rozdílná. Pulmonální hypertenze je dobře známou komplikací HFPEF a zároveň známkou špatné prognózy. Pacienti s plicní hypertenzí bývají častěji starší a obézní, častěji se u nich vyskytuje diabetes, chronická obstrukční plicní nemoc a FS. Dle autorů Leunga et al nebyla zároveň prokázána přímá souvislost přítomnosti plicní hypertenze s onemocněním koronárních tepen, bolestí na hrudi či synkopou v minulosti [64]. Obezitou se zabývali autoři Kapoor et al [65], kteří zjistili, že nízký BMI byl spojen s rostoucí mortalitou u pacientů s HFPEF, nicméně při BMI > 45 mortalita opět vzrostla. Dle studie DIAST-CHF [66] se kvalita života pacientů s HFPEF zhoršovala s rozvojem DD. Hospitalizační mortalita akutního HFPEF byla hodnocena dle registru ALARM-HF [67]. Výsledkem bylo, že pacienti se HFPEF měli nižší hospitalizační mortalitu než pacienti se HFREF a byli také rychleji propuštěni. Akutní srdeční selhání u pacientů se HFPEF také méně často přecházelo v kardiogenní šok, předhospitalizační NYHA klasifikace byla též lepší. Laboratorně u nich byly také méně často zjištěny pozitivní troponin a CK-MB, renální dysfunkce a hyponatremie. Nebyl ale zjištěn rozdíl v prevalenci FS, diabetu či anémie. Hladina sodíku v séru může mít negativní prognostický vliv na přežití pacientů s HFPEF. Přežití pacientů s hyponatremií bylo nižší než u pacientů s normální sérovou hladinou natria [68]. Prognózou pacientů s ventrikulární dyssynchronií způsobenou idiopatickým blokem levého raménka Tawarova (LBBB) nebo dyssynchronií vyvolanou stimulací z pravé komory se zabývala studie autorů Park et al [69]. Dys­synchronie levé komory byla mnohem běžnější u pacientů s idiopatickým LBBB. Nebyla ale prokázána souvislost mezi rozsahem dyssynchronie levé komory při idiopatickém LBBB a prognózou, na rozdíl od LBBB vyvolaného stimulací z pravé komory.

Léčba

V léčbě srdečního selhání se vedle tradičních a osvědčených metod objevují metody nové. Některé jsou ještě ve fázi experimentu, zatímco jiné se pomalu propracovávají do klinické praxe [70]. Avšak i přes různé přístupy v medikamentózní terapii se prognóza tohoto onemocnění nemění již 20 let, jak již bylo zmíněno [24]. Neexistují žádné osvědčené terapeutické postupy, které by dokázaly snížit morbiditu a mortalitu u pacientů s HFPEF [71]. Tím se HFPEF výrazně liší od HFREF [8]. Srovnání léčby pacientů dle ejekční frakce levé komory je shrnuto v tab. 2 [9]. Následující text shrnuje některé nové poznatky a jejich význam v léčbě HFPEF.

Aldosteron, jako potencionální stimulátor myokardiální a vaskulární fibrózy, může být klíčem k progresi srdečního selhání. Jeho vyřazení by mohlo být účinným terapeutickým cílem. Rozsáhlá studie TOPCAT [72,73] se zabývala efektem spironolaktonu jako antagonisty aldosteronu na morbiditu, mortalitu a kvalitu života u pacientů s HFPEF. Pacienti léčení spironolaktonem byli méně často hospitalizovaní a měli menší kardiovaskulární mortalitu oproti placebu, rozdíl ale nebyl statisticky významný. Počet hospitalizací pro srdeční selhání u pacientů léčených spironolaktonem byl nižší, a to hraničně významně. Výsledky studie přehledně shrnuje tab. 3. Efektem inhibice aldosteronu na toleranci zátěže, dopplerovsky zjištěnou diastolickou funkci a kvalitu života u starších žen se také zabývala studie autorů Daniela et al [74]. Při terapii inhibitory aldosteronu signifikantně vzrostl „peak oxygen uptake“ (vrcholová spotřeba kyslíku – VO₂ peak), zlepšila se tolerance zátěže, vzrostl ventilační anaerobní práh. Co se týče echokardiografických parametrů, vzrostla hodnota E´ a zároveň se nezměnila hodnota E, tudíž poměr E/E´ poklesl, vzrostla také hodnota „late diastolic mitral annulus velocity“ (pozdní diastolická rychlost pohybu mitrálního anulu – A´). Všechny tyto parametry poukázaly na zlepšení diastolické funkce levé komory. Užití inhibitorů aldosteronu v léčbě HFPEF tedy přineslo jistý benefit.

Efekt valsartanu na toleranci zátěže u pacientů s HFPEF byl zjišťován v randomizované studii autorů Parthasarathy et al [75]. Valsartan nedokázal prodloužit dobu fyzického cvičení, ale zlepšil subjektivní vnímání zátěže, dobře reguloval krevní tlak a celkově byl velmi dobře tolerován. U pacientů s HFPEF starších 80 let bylo sledováno přežití při užívání běžných medikamentů srdečního selhání (inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu – ACEI, antagonisté angiotenzinu II – AT II, diuretika, betablokátory, digoxin). U žádného z nich nebyl prokázán statisticky významný pozitivní vliv na přežití starých pacientů. Nicméně u diuretik a digoxinu byla pozorována statisticky nevýznamná tendence snížit přežívání pacientů [76]. Již dříve byly provedeny studie CHARM-Preserved, PEP-CHF a I PRESERVE s kandesartanem, perindoprilem a irbesartanem, ale zklamaly v průkazu zlepšení morbidity a mortality [18,77–80].

Betablokátory (BB) jsou hojně užívaným lékem v léčbě pacientů s HFREF. BB zpomalují klidovou srdeční frekvenci, zlepšují plnění levé komory, a tím i diastolickou funkci. Nicméně dle autorů Farasat et al [81] negativně chronotropní účinek a nedostatečná vazodilatace při zátěži u pacientů s HFPEF užívajících BB jsou nažádoucí. Dle jejich práce nemělo zavedení terapie BB po dekompenzaci HFPEF pravděpodobně žádný vliv, u žen ale signifikantně zvýšilo pravděpodobnost rehospitalizace. Také studie SENIORS zabývající se efektem nebivololu na mortalitu mimo jiné u pacientů se HFPEF nezjistila výraznější benefit [82].

Je všeobecně známo, že u pacientů s významnou systolickou dysfunkcí LK se rozvíjí plicní hypertenze, narůstá plicní vaskulární rezistence a zhoršuje se systolická dysfunkce pravé komory. Nicméně i u pacientů se HFPEF se může rozvinout postkapilární plicní hypertenze a systolická dysfunkce pravé komory. Neexistují randomizované studie a guidelines zabývající se péčí o pacienty se HFPEF s výsledným selháním pravé komory. Při pokročilém selhání pravé komory nejsou vhodné betablokátory vzhledem k jejich negativně inotropnímu a chronotropnímu účinku a dalšímu poklesu tlaku [83].

Injekční podávání erytropoetinu u pacientů s anémií a HFPEF má kromě postupného vzestupu hemoglobinu i další pozitiva. Dle práce autorů Cohen et al [84] došlo k postupnému poklesu diastolického srdečního tlaku. Také se u pacientů s HFPEF se zvýšil VO₂ peak a prodloužila se tolerance zátěže. Sildenafil zvyšuje myokardiální aktivitu PKG tak, že inhibuje fosfodiesterázu 5 (PDE-5), a tak brání odbourávání cGMP. Tímto mechanizmem funguje jako prevence rozvoje hypertrofie kardiomyocytů a intersticiální fibrózy [85]. Sildenafil zlepšuje diastolickou funkci LK a redukuje plicní hypertenzi u obou typů srdečního selhání [86,87].

V budoucnosti by mohly mít přínos v léčbě HFPEF NO donory a substance s antioxidačním účinkem jako statiny nebo resveratrol [46,88]. Pacienti užívající statiny mají vyšší PKG aktivitu a menší hypertrofii kardiomyocytů [35]. Posílení NO syntázy pomocí AVE3085 užitém na zvířecím modelu snížilo DD a zmenšilo stupeň fibrózy ve srovnání s neléčenými zvířaty [89,90]. Dalším potencionálním lékem budoucnosti v terapii HFPEF by mohl být duální inhibitor neprilyzinu a receptoru pro angiotenzin II, označovaný pracovním názvem LCZ 696. Tento lék je zatím ve fázi farmakologických a klinických zkoušek. Účinkem LCZ 696 u pacientů s HFPEF se zabývala studie PARAMOUNT [91,92]. Byl srovnáván efekt valsartanu proti LCZ 696. Ve skupině užívající LCZ 696 došlo k výraznějšímu poklesu plazmatické koncentrace Nt-proBNP a také ke snížení objemu levé síně.

Ischemická choroba srdeční je po hypertenzi častou skrytou kardiovaskulární komorbiditou u pacientů s HFPEF, revaskularizace je proto doporučovaným postupem k potlačení potíží vyplývajících z ischemie myokardu, ale očekávané snížení mortality u těchto pacientů není všeobecně prokázáno [93]. U pacientů s nově vzniklým HFPEF rostou plnící tlaky LK při fyzickém cvičení ve spojení s nedostatečným zvýšením relaxace a rychle stoupá tuhost levé komory. Terapie, která zlepší diastolickou funkční rezervu, může zlepšit toleranci zátěže u pacientů s hypertenzí a s nově vzniklým HFPEF [94]. Fyzický trénink může být pro starší pacienty se HFPEF prospěšný. Dle autorů Kitzman et al se po 16 týdnech pravidelné fyzické aktivity zvýšil výkon pacientů, stoupla hodnota VO₂ peak, prodloužila se tolerovaná doba cvičení a zvýšil se ventilační anaerobní práh, čímž se zlepšila kvalita života [95].

Závěr

Srdeční selhání se zachovalou ejekční frakcí levé komory je epidemiologicky závažným onemocněním, jehož výskyt v populaci postupně narůstá. Etiologie jeho vzniku není ještě zcela objasněna. Hlavním znakem tohoto typu srdečního selhání je diastolická dysfunkce, která je ale doprovázena řadou dalších kardiálních i nekardiálních poruch organizmu. Prognóza se i přes dlouhodobě užívané, ale i nově zavedené terapeutické postupy nemění.

Diagnostika HFPEF je založena na pečlivém odběru anamnézy, na kardiálních symptomech, na laboratorním vyšetření včetně NT-proBNP nebo BNP a echokardiografickém vyšetření včetně pulzního dopplerovského měření. Zlatým standardem v diagnostice však je srdeční katetrizace.

Práce byla podpořena prostředky „European Regional Development Fund – Project FNUSA-ICRC (No. CZ. 1.05/1.1.00/02.0123)“

MUDr. Zdeňka Gregorová

gregorovaz@fnusa.cz

I. interní kardio-angiologická klinika LF MU a FN u sv. Anny, Brno

www.fnusa.cz

Doručeno do redakce 11. 3. 2014

Přijato po recenzi 13. 5. 2014