Celiakie u pacientů s diabetes mellitus 1. typu

Overview

Cíl:
Zjistit prevalenci celiakie u dospělých pacientů s diabetes mellitus 1. typu (DM1T). Vliv nově zahájené léčby celiakie na kompenzaci diabetu a body mass index (BMI) pacientů. Chování protilátek proti tkáňové transglutamináze (atTG) po roce od zahájení léčby.

Metodika:
Retrospektivní hodnocení cíleného screeningu na celiakii v období 1. 1. 2007–1. 7. 2011 u 465 dospělých pacientů s DM1T v Diabetologickém centru I. interní kliniky LF UK a FN Plzeň (80 % všech pacientů s DM1T). Při pozitivitě atTG-A (popř. atTG-G) byla indikována enterobiopsie. U pacientů s nově indikovanou bezlepkovou dietou byl porovnán HbA_1c a BMI v průběhu roku před stanovením diagnózy celiakie vs období 1 roku po 6 měsících od zahájení léčby (3–4 kontroly). Po roce od zahájení léčby byla kontrolována hladina atTG. Ke statistice byl použit párový t-test.

Výsledky:
Prevalence všech forem celiakie v souboru byla 10,5 %. 1,1 % pacientů (5 ze 465) mělo diagnostikovanou celiakii v dětství. Nově byla pozitivita atTG zachycena u 9,5 % (44 ze 465) pacientů – indikováni k enterobiopsii. Z toho 3 pacienti s atTG > 300 kIU/l odmítli enterobiopsii, u těchto pacientů je celiakie vysoce pravděpodobná a pro malkomplianci nešlo hodnotit vliv bezlepkové diety na BMI a HbA_1c. 22 pacientů mělo potenciální formu celiakie (negativní histologie). Pozitivní nález z enterobiopsie byl zjištěn u 19 pacientů (4,1 %). Z podsouboru 22 pacientů (nově indikována bezlepková dieta), bylo nutné vyřadit další 3 pacienty (vývoj HbA_1c a BMI byl ovlivněn prvozáchytem DM1T).

Charakteristika podsouboru:
9 žen a 7 mužů, průměrný věk 38 ± 12 let, trvání diabetu 21 ± 13 let, celiakie diagnostikována 20,7 ± 13 let od záchytu DM1T. Během sledovaného období nedošlo ke statisticky významné změně bazální hodnoty HbA_1c 67 ± 11,4 vs 69 ± 13,9 mmol/mol po sledování a významně se zvýšil BMI z 25,4 ± 4,2 na 25,9 ± 4,3 (p < 0,01). Po roce přetrvávala pozitivita atTG u 47 % (9 z 19) pacientů.

Závěr:
V souboru dospělých pacientů s DM1T byla zjištěna celková prevalence celiakie 10,5 %. Po zahájení léčby nedošlo k významné změně HbA_1c, došlo k významnému vzestupu BMI. Pozitivita atTG přetrvávala po roce u 47 % pacientů.

Klíčová slova:
bezlepková dieta – celiakie – diabetes mellitus 1. typu – prevalence

Úvod

Celiakie (CD – celiac disease) je geneticky podmíněné autoimunitní onemocnění, jehož podstatou je intolerance lepku (glutenu). Prevalence v obecné populaci v Evropě je kolem 1 %, v jednotlivých evropských zemích se liší: od 0,3 % (Německo), 0,7 % (Itálie) do 2,4 % ve Finsku [1].

CD je asociována s HLA II. třídy: 90–95 % pacientů s CD je nositelem antigenu HLA-DQ2, prakticky všichni ostatní nesou HLA-DQ8 [2]. Vzhledem k tomu, že HLA-DQ2 a HLA-DQ8 je i nejrizikovější genotyp pro diabetes mellitus 1. typu (DM1T), nacházíme celiakii u diabetiků 10krát častěji. Prevalence CD mezi pacienty s DM1T je v literatuře udávaná okolo 4 %, ev. mezi 1–15 % [3–6].

Rozlišujeme 5 základních forem celiakie podle přítomnosti či nepřítomnosti symptomů onemocnění a dle výsledku z enterobiopsie [7]:

• klasická forma (symptomatická) s průjmy, bolestmi břicha, malabsorpčním syndromem
• atypická forma – převažují mimostřevní projevy: anémie, osteopenie, neurologická symptomatologie, gynekologické obtíže
• němá forma – pacienti jsou asymptomatičtí, mají pozitivní atTG i enterobiopsii
• latentní forma – pouze s pozitivitou protilátek, s hraničním nálezem z enterobiopsie
• potenciální forma – pouze s pozitivitou protilátek (ev. kolísavý titr)

Němá, latentní a potenciální forma celiakie se nejčastěji vyskytují u diabetických dospělých pacientů [8].

Pravidelný cílený screening CD je součástí standardní péče o pacienty s DM1T. Provádíme ho opakovaně. V roce 2011 byl schválen MZ ČR metodický pokyn „Cílený screening celiakie“, který definuje, u kterých pacientů a jakým způsobem cílený screening provádět [9].

Cílem práce bylo zjistit prevalenci celiakie u dospělých pacientů s DM1T sledovaných v Diabetologickém centru I. interní kliniky LF UK a FN Plzeň. Má indikovaná léčba CD vliv na kompenzaci DM a BMI? U kolika pacientů přetrvává pozitivita atTG po 1 roce od zahájení léčby?

Metodika

Retrospektivně jsme hodnotili výsledky cíleného screeningu celiakie v Diabetologickém centru I. interní kliniky LF UK a FN Plzeň v období 1. 1. 2007–1. 7. 2011 u 465 pacientů s DM1T (79,5 % všech DM1T dispenzarizovaných pacientů). Charakteristiku souboru sledovaných pacientů uvádí schéma. U 5 pacientů byla celiakie diagnostikována již v dětství.

Screening byl prováděn dvoustupňově. Nejprve stanovení sérových autoprotilátek ke tkáňové transglutamináze (atTG-A) a stanovení celkového IgA. V případě výskytu izolovaného deficitu IgA následovalo vyšetření atTG-G. V případě pozitivity byla provedena enterobiopsie z aborálního duodena a histologické vyšetření vzorku sliznice. Protilátky proti endomyziu nebyly retrospektivně hodnoceny, protože byly stanoveny jen u malé části pacientů.

U nově diagnostikovaných pacientů byla porovnávána kompenzace diabetu (HbA_1c) a BMI v průběhu roku před stanovením diagnózy CD (3–4 kontroly) vs období 1 roku po 6 měsících od zahájení bezlepkové diety (opět 3–4 kontroly). Ke statistice byl použit párový t-test. Sledovali jsme také přetrvávající výskyt pozitivity protilátek proti tkáňové transglutamináze po 1 roce od zahájení léčby bezlepkovou dietou.

Výsledky

Prevalence CD u našich pacientů s DM1T činila 10,5 % (49 pacientů). U 5 pacientů byla diagnostikována celiakie již v dětství (1,07 %). Pozitivita specifických protilátek na celiakii byla nově zachycena u 44 pacientů (9,57 %). Tři pacienti s atTG > 300 kIU/l (norma 0–15) odmítli podstoupit enterobiopsii. Vzhledem k vysokému titru protilátek je diagnóza celiakie u nich vysoce pravděpodobná. Pro zjevnou malkomplianci u nich nelze hodnotit vliv bezlepkové diety na hmotnost a hladinu HbA_1c.

Enterobiopsie potvrdila CD u 19 pacientů (4,1 %). Výsledek histologického vyšetření dle Marschovy klasifikace: 2 pacienti měli typ IIIA (částečná atrofie klků), 11 pacientů typ IIIB (subtotální atrofie klků) a 6 pacientů byl přítomen typ IIIC (totální atrofie klků). U 5 z 19 pacientů bylo přidruženo další, třetí autoimunitní onemocnění. U 4 pacientů byla přítomna autoimunitní tyreopatie (1 pacient současně vitiligo), 1 pacient byl léčen pro systémové onemocnění pojiva. U dalšího pacienta pak byl zjištěn výskyt protilátek proti kůře nadledvin zatím bez subklinického či klinického projevu Addisonovy choroby.

22 ze 49 pacientů (45 %) splňovalo kritéria potenciální celiakie (výsledek z enterobiopsie negativní), 6 ze 49 (12 %) pacientů mělo atypickou formu CD s mimostřevními projevy a zbylých 21 ze 49 (43 %) pacientů mělo němou formu. U žádného pacienta, včetně pacientů diagnostikovaných v dětství, nebyla prokázána klasická rozvinutá forma s gastrointestinálními projevy.

Z podsouboru 22 pacientů s nově indikovanou léčbou bezlepkovou dietou bylo nutné vyřadit ještě další 3 pacienty s prvozáchytem DM1T. Vývoj HbA_1c a BMI byl významně ovlivněn nově zahájenou léčbou diabetu.

Charakteristika podsouboru

9 žen a 7 mužů, průměrný věk 38 ± 12let, trvání diabetu 21 ± 13 let, celiakie diagnostikována 20,7 ± 13 let od záchytu DM1T. Z podsouboru mělo 12 ze 16 pacientů němou formu CD, u 4 ze 16 byla přítomna atypická forma CD manifestovaná sideropenickou anémií.

Během sledovaného období nedošlo ke statisticky významné změně HbA_1c 67 ± 11,4 vs 69 ± 13,9 mmol/mol. Statisticky významně se zvýšil BMI z 25,4 ± 4,2 na 25,9 ± 4,3 (p < 0,01). Výsledky uvádí tabulka. Po roce přetrvávala pozitivita atTG u 47 % (9 z 19) pacientů.

Diskuse

Prevalence CD u našich pacientů s DM1T činila 10,5 %, což odpovídá literárním údajům mezi 1–15 % [3–6]. Použitá klasifikace CD ovlivňuje naše výsledky stanovení prevalence. Pokud bychom vyloučili pacienty s potenciální celiakiií, výskyt by klesl jen na 5,8 %. Auricchio et al sledovali po dobu 9 let 175 asymptomatických dětí s potenciální celiakií. I po 9 letech diety s obsahem lepku mělo 67 % pacientů normální histologický obraz při vyšetření sliznice tenkého střeva [10].

Častěji byl také prokázán výskyt CD u žen. V souboru se vyskytovalo pouze 5 pacientů s diagnózou celiakie stanovenou již v dětství (1,1 %). V České republice se udává výskyt celiakie u 4,3 % dětských pacientů s DM1T [11]. V dospělé populaci pacientů s DM1T jsme diagnostikovali pozitivní protilátky (atTG) u 9,5 % pacientů. Překvapivě vysoký výskyt autoprotilátek proti střevní sliznici prokázali Prázný et al v malém souboru 51 dospělých pacientů s DM1T v délce trvání diabetu 16 ± 13 let. V této práci je uváděna pozitivita nejméně v jedné autoprotilátce (protilátky proti endomyziu, protilátky proti gliadinu v třídě IgA, IgG, atTG) u 75 % pacientů. Pozitivita atTG pak byla prokázána ve 33 % [12]. Vysvětlení není jasné, soubor pacientů v jejich studii se výrazně nelišil od našeho souboru věkem či délkou trvání diabetu.

Prevalence celiakie časně po prvozáchytu diabetu se udává ve 2,4 % [13] a 2,2krát častěji u pacientů s manifestací DM do 18 let než u dospělých pacientů [14]. V našem souboru byla současně stanovena diagnóza celiakie při prvozáchytu diabetu pouze u 0,9 % pacientů (4 ze 465), z toho u 1 pacienta v dětském věku.

U žádného z našich pacientů nepředcházela diagnóza celiakie manifestaci DM1T. Samotná přítomnost celiakie je asociována s vyšším rizikem vzniku DM1T před 20 lety věku (HR 2,4 %) [15]. U sledovaných pacientů byla CD stanovena buď současně s prvozáchytem DM nebo častěji s odstupem několika let trvání diabetu.

O nutnosti provádění screeningu jak u dětských, tak dospělých diabetiků 1. typu není pochyb. Také je nutné cílený screening opakovat, protože k manifestaci CD dochází častěji u pacientů s délkou trvání diabetu nad 15 let a častěji u pacientů s manifestací diabetu v dospělosti. Tiberto et al analyzovali výskyt protilátek na celiakii u 277 pacientů s DM1T. Rozdělili tento soubor na manifestaci DM1T v dětství (147 pacientů) a v dospělosti (130 pacientů) a dále dle doby trvání diabetu (5–15 let trvání diabetu; > 15 let trvání DM). Pozitivita protilátek na celiakii byla staticky významně častější u diabetiků s délkou trvání nad 15 let (9,4 vs 2,9 %) a také u skupiny diabetiků manifestovaných v dospělosti (14,7 vs 4,2%) [16].

Stejný význam pro dlouhodobý screening celiakie prokázala i australská klinicky observační studie, která sledovala incidenci celiakie u pacientů s DM1T do 18 let a sledovala dobu diagnózy celiakie v závislosti na věku manifestace DM. Incidence celiakie byla vyšší u dětí s manifestací diabetu do 5 let věku (RR 1,6) vs > 5 let. Celiakie byla diagnostikována po 2, 5 a 10 letech trvání diabetu u 45, 78 a 94 % případů. Medián času diagnostiky CD byl delší u dětí s vznikem diabetu pod 5 let (3,3 roky) ve srovnání se staršími dětmi [17]. Aktivní screening je nutný i proto, že u diabetiků převládají asymptomatické formy celiakie. Pouze 6 pacientů (12 %) v našem souboru mělo symptomatickou atypickou formu. 45 % našich pacientů mělo potenciální celiakii. Tento výsledek výskytu potenciální celiakie odpovídá i datům jak v obecné, tak diabetické populaci 12,2–32 % [18,19].

V evropské centralizované mezinárodní populační studii, v níž bylo testováno na CD 29 212 účastníků, byla pozitivita atTG 1 %, z toho 32 % pacientů mělo potenciální celiakii [1].

U této skupiny pacientů je nutné opakované testování protilátek, protože u 30 % pacientů dojde k manifestaci CD do 3 let [20].

Bezlepkovou dietu indikujeme u symptomatické, atypické, němé a latentní formy celiakie. Výsledky studií ukazují, že i pacienti s atypickou, němou a latentní formou celiakie mají zvýšené riziko osteoporózy, neplodnosti, zvýšené riziko abortů, zpomalení růstu u dětí a zvyšují riziko vzniku dalších autoimunitních onemocnění [21,22].

Efekt bezlepkové diety na kompenzaci diabetu je kontroverzní. V našem souboru nedošlo k signifikantní změně glykovaného hemoglobinu v období 1 roku po 6 měsících od nasazení bezlepkové diety. Většina studií byla provedena na dětské populaci. U některých studií efekt bezlepkové diety na kompenzaci diabetu nebyl prokázán [23–25], v některých došlo k zhoršení kompenzace [26] – pacienti s neléčenou celiakií měli vstupně nižší hodnoty glykovaného hemoglobinu než kontrolní skupina. Práce Aceriniho et al prokázala zlepšení jak BMI, tak metabolické kompenzace [27].

Většina prací udává zvýšení BMI při bezlepkové dietě [27], nicméně jsou i práce, v nichž nebyl prokázán vliv na hmotnost [23,25]. Na vzestupu hmotnosti se podílí zlepšení vstřebávání živin z GIT, ale také vyšší obsah cukrů a nízký obsah vlákniny v bezlepkové dietě [28,29]. Potraviny bez lepku mají vyšší glykemický index, což má vliv na zvýšení glykemií a vede k navýšení dávek inzulinu.

Bezlepková dieta je finančně náročná, omezující pacienta v běžném životě. Vzhledem k asymptomatické formě je kompliance s dodržováním bezlepkové diety u diabetiků ještě nižší než u pacientů jen se samostatně se vyskytující celiakií. Z 19 našich pacientů přetrvávala pozitivita atTG u 9 pacientů (47 %), z toho u 5 pacientů ve stejné míře jako při prvozáchytu CD (26 %). Ve studii Valeria et al jen 59,5 % pacientů s DM1T dodržovalo striktně bezlepkovou dietu, zatímco mezi pacienty jen s CD byl spolupráce kolem 78 % pacientů [29].

Závěr

V souboru dospělých pacientů s DM1T byla zjištěna celková prevalence celiakie 10,5 %. Pouze malá část (12 %) pacientů měla symptomatickou (atypickou) formu celiakie. Po zahájení léčby nedošlo k významné změně HbA_1c. Pozitivita atTG přetrvávala po roce u 47 % pacientů. K manifestaci celiakie dochází častěji po delším trvání diabetu a současně převládají asymptomatické formy onemocnění, proto je u pacientů s DM1T nutný pravidelný screening celiakie [31]. To umožní včasnou diagnostiku celiakie a prevenci závažných komplikací neléčeného onemocnění. Součástí péče je také opakovaná edukace a motivace pacientů v dodržování bezlepkové diety.

Tento projekt byl podpořen Programem rozvoje vědních oborů Karlovy Univerzity (projekt P36).

MUDr. Iva Haladová

haladovai@email.cz

Diabetologické centrum I. interní kliniky LF UK a FN, Plzeň

www.fnplzen.cz

Doručeno do redakce 25. 2. 2014

Přijato po recenzi 13. 5. 2014