Využití natriuretických peptidů v dia­gnostice hypertrofie levé komory srdeční u obézních hypertoniků s metabolickým syndromem

Overview

Úvod:
Přítomnost hypertrofie levé komory srdeční (LK) zvyšuje výrazně kardiovaskulární riziko u nemocných s hypertenzí. Dia­gnostika hypertrofie LK u hypertoniků není snadná a stále chybí metoda umožňující jednoduchou a dostatečně citlivou dia­gnostiku v masovém měřítku. Zlatým standardem v dia­gnostice hypertrofie LK je echokardiografie a na použití natriuretických peptidů BNP a NT‑ proBNP (NP) k dia­gnostice hypertrofie LK jsou rozporné názory.

Pacienti a metody:
Vyšetřili jsme echokardiograficky 173 nemocných hypertoniků se známkami metabolického syndromu a mírným stupněm zvýšení krevního tlaku (130– 159/ 85– 99 mm Hg) průměrného věku 54,8 ± 13,54 let, 119 mužů a 54 žen, kteří byli rozděleni do skupiny s BMI > 30 (skupina A s výraznou obezitou) a bez obezity – BMI < 30 (skupina B) s odběrem hladin BNP a NT‑ proBNP.

Výsledky:
Zjistili jsme pozitivní korelaci mezi NP a LVMi jak pro BNP (r = 0,169; p = 0,033), tak i pro NT‑ proBNP (r = 0,240; p = 0,002). NT‑ proBNP statisticky významně predikuje danou hypertrofii LK u lidí s BMI < 30, ale u obézních lidí (BMI > 30) nikoliv.

Závěr:
Nemocní s obezitou mají vyšší výskyt hypertrofie levé komory srdeční a paradoxně nižší hodnoty NP než nemocní s metabolických syndromem (MS) bez obezity. Natriuretické peptidy mají omezenou dia­gnostickou cenu při hodnocení hypertrofie levé komory srdeční. Jsou využitelné jen u nemocných bez obezity s nepoškozenou funkcí ledvin a neporušenou systolickou funkcí myokardu.

Klíčová slova:
hypertrofie levé komory srdeční –  metabolický syndrom

Úvod

Přítomnost hypertrofie levé komory srdeční (LK) zvyšuje výrazně kardiovaskulární riziko u nemocných s hypertenzí. Zvlášť významná je dia­gnostika hypertrofie LK srdeční u nemocných s mírně zvýšenými hodnotami krevního tlaku, kdy nález hypertrofie vede k rychlému nasazení farmakologické léčby. Dia­gnostika hypertrofie LK není snadná vzhledem k velkému počtu nemocných s hypertenzí a stále chybí metoda umožňující jednoduchou a dostatečně citlivou dia­gnostiku v masovém měřítku. I přes nízkou senzitivitu je elektrokardiografie (EKG) hlavní metoda v dia­gnostice hypertrofie LK u hypertenze. Mnohem přesnější echokardiografie není dostupná pro všechny nemocné vzhledem k relativní složitosti a náročnosti. Hodnocení významu natriuretických peptidů (NP), které jsou nadměrně produkovány hypertrofickou stěnou LK srdeční, pro dia­gnostiku hypertrofie je zatím ve stadiu testování a výzkumu. Předchozí publikace neposkytují jednotný názor na možnosti využití natriuretických peptidů pro dia­gnostiku hypertrofie LK u hypertoniků, zvláště u nemocných s vysokou četností metabolických poruch na rozdíl od chronického srdečního selhání, kde je analýza natriuretických peptidů osvědčenou metodou v dia­gnostice, řízení léčby a hodnocení prognózy [1,2]. Také u diabetiků 2. typu mají NP prognostický potenciál a patří mezi prediktory mortality [3].

Cílem naší práce bylo zjistit význam natriuretických peptidů v dia­gnostice hypertrofie LK u obézních hypertoniků s metabolickým syndromem (MS). Je známo, že u obézních nemocných jsou nalézány nižší hodnoty natriuretických peptidů než u nemocných bez obezity při stejném stupni kardiovaskulárního postižení. Výskyt obezity a prediabetických metabolických poruch je u hypertoniků v běžné populaci vysoký.

Soubor nemocných

Vyšetřili jsme 173 nemocných hypertoniků se známkami metabolického syndromu a vysokým normálním krevním tlakem nebo s mírnou hypertenzí (130– 159/ 85– 99 mm Hg) průměrného věku 54,8 ± 13,5 let, 119 mužů a 54 žen, kteří byli rozděleni do skupiny s BMI ≥ 30 (skupina A s obezitou) a bez obezity –  BMI < 30 (skupina B). Dia­gnóza metabolického syndromu byla založena na přítomnosti alespoň 3 kritérií z 5 následujících (podle ATP‑ III) [4]: centrální obezita vyjádřená obvodem pasu > 102 cm u mužů nebo > 88 cm u žen, zvýšená plazmatická hladina triglyceridů ≥ 1,7 mmol/ l, snížená plazmatická hladina HDL‑cholesterolu < 1,0 mmol/ l u mužů nebo < 1,29 mmol/ l u žen, zvýšený krevní tlak ≥ 130/ 85 mm Hg nebo antihypertenzní léčba, zvýšená glykemie nalačno ≥ 5,6 mmol/ l nebo klinická dia­gnóza diabetes mellitus 2. typu. Do studie nebyli zařazeni nemocní s porušenou funkcí ledvin (clearance kreatininu dle Cocrofta‑ Gaulta < 0,8 ml/ kg/ hod), sníženou ejekční frakcí (EF) LK pod 40 %, regionálními poruchami kinetiky stěn nebo s diabetickou nefropatií. Charakteristika souboru je uvedena v tab. 1. Přehled léčby je uveden v tab. 2.

Metodika

Všichni nemocní měli provedeno 12svodové EKG vyšetření. Přítomnost hypertrofie levé komory byla definována podle voltážových EKG kritérií s použitím Sokolow‑ Lyon indexu (R vlna ve svodu V₅ nebo V₆ + S vlna ve V₁ > 35 mm) a Cornell voltážových kritérií (R vlna v aVL + S vlna ve V₃ > 20 mm u žen nebo > 28 mm u mužů) a výskytu repolarizačních změn EKG křivky s nálezem změny označovaných jako „přetížení“ (strain) –  t.j. charakteristické snížení bodu J, nahoru konvexní úsek S–T a asymetrická (preterminální) inverze vln T. Nemocní s blokádou levého Tawarova raménka byli z analýzy EKG křivky vyloučeni. Pro stanovení hypertrofie LK stačilo 1 pozitivní EKG kritérium.

Echokardiografická vyšetření byla provedena v levé šikmé poloze přístrojem Phillips 33i (Phillips, USA) s měničem 2,5– 5 Mhz. Všechna měření byla provedena jedním vyšetřujícím a hodnocena podle doporučení Americké společnosti pro echokardiografii [5]. K echokardiografickému stanovení hmotnosti levé komory srdeční jsme měření prováděli v jednorozměrném (TM) záznamu za kontroly ve dvourozměrném (2D) zobrazení v telediastole podle konvence ASE (American Society of Echocardiography) –  měření je prováděno na principu vedoucího echa, přitom je endokard mezikomorové přepážky (IVS) a zadní stěny levé komory (ZS) započítáván do tloušťky septa a zadní stěny. Pro výpočet masy levé komory jsme používali následující rovnici (LVM): LVM = 0,8 × 1,04 × [(IVSd + ZSd + Dd LK)³ –  Dd LK³] + 0,6 g a výsledek byl vyjádřen jako index hmotnosti dle vzorce LVMi = LVM/ [výška (m)]^2,7 [6]. Levá komora byla považována za hypertrofickou při hodnotě LVMi > 47 g/ m^2,7 u žen a 49 g/ m^2,7 u mužů. Nemocní s nedostatečnou ultrazvukovou zobrazitelností byli z hodnocení vyloučeni.

Hodnotili jsme průtokovou křivku na mitrální chlopni pomocí pulzního dopplerovského vyšetření ze 4dutinové apikální projekce s umístěním vzorku na vrcholu cípů mitrální chlopně s hodnocením vrcholové rychlosti vlny E (časná fáze transmitrálního průtoku) a vrcholové rychlosti v pozdní diastole (vlna A) a deceleračního času vlny E. Při pulzním tkáňovém dopplerovském hodnocení jsme používali záznam rychlosti pohybu bazální části levé komory –  mediálního a laterálního okraje mitrálního prstence. Záznam se skládá ze 2 negativních vln: Em a Am v diastole a pozitivní vlny S v systole. Výsledná hodnota Em byla získána jako průměr součtu laterální a mediální vlny Em.

Ejekční frakce (EF) levé komory byla počítaná podle Teichholzovy rovnice [5]. Měření byla provedena minimálně ve 3 po sobě jdoucích srdečních cyklech a výsledky byly zprůměrovány.

Odběr krve pro stanovení BNP a NT‑ proBNP byl prováděn do chlazených plastových zkumavek EDTA po 60 min klidu po příchodu do ambulance v ranních hodinách. Vzorky byly ihned centrifugovány a zamraženy na – 80 °C. BNP byl vyšetřen pomocí kitů AxSYM BNP Abbott a NT‑ proBNP elektrochemiluminiscenční technikou pomocí kitů Elecsys pro BNP II, Roche Dia­gnostics.

Statistická analýza dat vycházela z charakteru a z počtu získaných dat. Při porovnání dat BNP a NT‑ proBNP u 2 sledovaných skupin byl použit neparametrický Mann‑Whitney U test. Korelační analýza byla provedena pomocí neparametrického Spearmanova korelačního koeficientu. ROC křivky byly analyzovány na základě grafického vyjádření citlivosti a 1- specificity a hodnoceny pomocí plochy pod křivkou. Při porovnání 2 nezávislých metod byl použit párový McNemar test. Data byla hodnocena na hladině významnosti α = 5 % za pomocí programu Statistica.

Výsledky

Nemocní ve skupině B (t.j. s BMI < 30) měli významně vyšší počet rizikových faktorů metabolického syndromu a nižší hodnoty TKd. Patologickou hodnotu LVMi svědčící pro hypertrofii levé komory jsme zjistili u 62 nemocných souboru, t.j. 36 % nemocných a průměrné hodnoty LVMi byly významně vyšší ve skupině s obezitou. Systolická funkce levé komory všech pacientů byla normální. Sledované parametry diastolické funkce LK, jako jsou E/ A a E/ Em, se mezi skupinami významně nelišily (tab. 3).

Rozložení hodnot BNP a NT‑ proBNP je nesymetrické, proto je uváděn medián a kvartilové rozpětí. Nezjistili jsme rozdíly mezi skupinou A a B v hodnotě NP (tab. 4).

Zjistili jsme statisticky významnou korelaci mezi LVMi a NT‑ proBNP (r = 0,240; p = 0,002) a statisticky významnou korelaci LVMi a BNP (r = 0,169; p = 0,033) (obr. 1).

Analýza BNP a NT‑ pro BNP celého souboru

Při zadání vstupních dat do jednorozměrného logistického modelu jsme zjistili, že parametry BNP i NT‑ proBNP statisticky významně predikují hypertrofii LK definovanou jako LVMi (g/ m^2,7) > 47, resp. 49 v celém souboru nemocných (obr. 2). Analýza hodnot NT‑ proBNP ukazuje větší citlivost než BNP pro dia­gnostiku hypertrofie LK, proto jsme se v dalším textu zaměřili na analýzu NT‑ proBNP. Při hodnotě NT‑ proBNP 74,7 pg/ ml jsme zjistili senzitivitu 61,9 % a specificitu 64,4 % (tab. 5).

Při zadání vstupních dat do logistického modelu jsme zjistili, že parametr NT‑ proBNP statisticky významně predikuje danou hypertrofii LK (LK hypertrofie > 47 g/ m^2,7) u osob s BMI < 30, ale u obézních osob (BMI > 30) nikoliv (obr. 3). Výsledky analýzy ROC křivky ukazují u osob s BMI < 30 (skupina B) lepší hodnoty senzitivity a specificity než při analýze ROC křivky pro skupinu A a lepší výsledky než při analýze celého souboru nemocných.

Diskuze

Ke zpřesnění rizika nemocných s MS je možnou využít preklinických známek kardiovaskulárního poškození, mezi které patří také hypertrofie levé komory srdeční. Hypertrofie levé komory srdeční je jedním z nejsilnějších nezávislých faktorů kardiovaskulární mortality.

Elektrokardiografická dia­gnostika hypertrofie levé komory má malou senzitivitu, ale je vysoce specifická. Námi zjištěné hodnoty senzitivity (29 %) a specificity (90 %) EKG dia­gnostiky jsou v souladu s předchozími nálezy. Nejvhodnější metodou pro rozpoznání hypertrofie levé komory v běžné praxi je echokardiografie, která má shodu ve srovnání s autoptickým měřením 97 % a specificitu a senzitivitu 60– 100 % podle tíže hypertrofie, a proto jsme ji zvolili jako referenční metodu.

Hladina natriuretických peptidů se u hypertenze mění. Někteří autoři popisují snížení hodnot NP v počátečních stadiích hypertenze, kdy se snížená hladina NP, a tím i menší vazodilatační a natriuretická aktivita může podílet na patogenezi hypertenze. U závažnějších forem hypertenze se hodnoty NP zvyšují jako fyziologická zpětná vazba při zvýšené aktivaci sympatiku a osy renin‑angiotenzin‑aldosteron, které vedou k vývoji hypertrofie levé komory s vyšším endsystolickým napětím stěny, a tím i vyšší produkcí natriuretických peptidů.

Ve shodě s většinou literárních údajů jsme zjistili pozitivní korelaci mezi NP a LVMi, která v našem souboru dosahovala nižší hodnoty korelačního koeficientu, jak pro BNP (r = 0,169; p = 0,033), tak i pro NT‑ proBNP (r = 0,240; p = 0,002). Ve studii LIFE byla korelace mezi NT‑ pro BNP a LVMi r = 0,47; p = 0,0002 [7]. Nebyl rozdíl v korelaci pro BNP a NT‑ proBNP, obě korelace byly statisticky významné, i když pro hodnoty NT‑ proBNP byla korelace významnější.

Naše práce potvrdila, že nemocní s obezitou mají vyšší výskyt hypertrofie levé komory srdeční a paradoxně nižší hodnoty NP než nemocní s MS bez obezity.

Také zjištěné hodnoty senzitivity a specificity při použití natriuretických peptidů v dia­gnostice hypertrofie levé komory jsou srovnatelné s předchozími výsledky u nemocných bez metabolických poruch a obezity (tab. 6). Rozdíly mezi našimi výsledky a podobnými pracemi dalších autorů, které zkoumaly využití NP pro dia­gnostiku hypertrofii LK srdeční, mohou být podmíněny více příčinami. Ně­kte­ré vlivy vedou ke snížení hodnot NP, ně­kte­ré naopak k jejich zvýšení. Část nemocných může mít poškozenou levokomorovou funkci se zvýšenými hodnotami NP i bez přítomnosti hypertrofie LK,zvláště při výskytu několika rizikových faktorů kardiovaskulárního poškození [8]. Fibróza myokardu u hypertenzního poškození srdce předchází často vzniku hypertrofie LK. Námi vyšetřovaní nemocní měli kromě hypertenze další 2– 3 rizikové faktory, které potenciálně mohou vést k poškození srdečního svalu. Není také zcela jasný vliv asymetrických forem remodelace LK na produkci NP, kdy nemusí docházet ke zvýšení hodnot NP při výskytu asymetrické hypertrofie levé komory.

Nemocní s obezitou mají vyšší výskyt hypertrofie levé komory srdeční a paradoxně nižší hodnoty NP než nemocní s MS bez obezity. U obézních nemocných jsou nalézány nižší hodnoty NP než u osob bez obezity, a to při stejném stupni poškození struktury a funkce levé komory srdeční. Je prokázáno, že s rostoucím BMI se snižuje plazmatická koncentrace NP a inverzní vztah mezi hladinou NP a rizikovým profilem nemocných s metabolickým syndromem byl již dříve popsán [12]. Stav je vysvětlován větším počtem clearencových receptorů pro BNP v adipocytech u obézních osob, sníženou syntézou nebo poruchou uvolňování z myokardu obézních osob.

Otázky cut‑off hodnot NP (mezních hodnot pro patologické nálezy) u obezity není zcela jasná, zdá se, že u obézních je mezní hodnota NP podstatně nižší než pro osoby štíhlé. Opatrná interpretace plazmatických hodnot natriuretických peptidů by měla být prováděna u nemocných s BMI nad 30 kg/ m², někteří autoři udávají tento paradoxní vztah i u nemocných s BMI > 25 kg/ m² [13]. Složení našeho souboru neumožňovalo srovnání nemocných s BMI < 25 oproti nemocným s vyšším BMI. Průměrná hodnota BMI skupiny bez obezity (skupina B) byla 28 a je pravděpodobné, že naše srovnání obou podskupin odráží jen vliv různých stupňů obezity na hladiny NP a při srovnání se skupinou bez obezity by rozdíly v plazmatických hladinách NP byly ještě větší. Někteří autoři udávají, že BNP a NT‑ proBNP se u obézních nemocných nechovají zcela rovnocenně [14]. V naší práci ve vztahu k hmotnosti levé komory jsme tyto nálezy zcela nepotvrdili, i když korelace mezi hmotností LK a NT‑ proBNP byly těsnější než vztahy mezi BNP a hmotností LK.

Také antihypertenzní léčba může ovlivňovat hladiny NP [15]. Většina antihypertenziv vede ke snížení hodnot NP, jen beta‑blokátory naopak hladinu NP zvyšují. V našem souboru nebyl rozdíl v podávání antihypertenziv mezi skupinami a velká část nemocných byla vyšetřena bez farmakologického ovlivnění.

Další příčinou horších výsledků korelace mezi NP a LVMi mohou být nepřesnosti v echokardiografickém hodnocení. V hodnocení hmotnosti LK je možno použít různé echokardiografické přístupy, nejrozšířenější je hodnocení vycházející z M způsobu znázornění septa a zadní stěny levé komory. Klíčovým problémem je dobré znázornění komorového septa a jeho ohraničení od trabekul pravé komory (obr. 4). M způsob zajišťuje lepší znázornění endokardu a umožňuje lepší kvalitu obrazu v důsledku vyššího počtu znázornění za sekundu („frame rate“), ale předpokládá neporušený geometrický tvar levé komory srdeční. Je možno využít také 2 D zobrazení. Základním limitem je zobrazitelnost nemocných, která se při výskytu obezity snižuje. Dalším limitem je relativně výrazná závislost výsledků na vyšetřujícím, tedy interindividuální variabilita měření. Při měření pomocí M způsobu se nepřesnosti v rozsahu 5 % přenášejí při výpočtu hmotnosti do výsledku v rozmezí 8– 15 %, což činí absolutně zhruba 50 g hmotnosti. Ve studii zaměřené na hodnocení hypertrofie LK byly zjištěny interindividuální rozdíly mezi vyšetřujícími (– 19 % až +15 %) a intraindividuální rozdíly mezi měřeními téže vyšetřující osoby v různých dnech (– 18 % až +18 %), ale s využitím digitalizace obrazu a dalších moderních technologií jsou tyto rozdíly menší [16]. Většina našich nemocných měla mírnou formu hypertrofie levé komory a zde je citlivost echokardiografického vyšetření nižší než u nemocných s těžkou formou hypertrofie levé komory. Vliv tělesné stavby nemocných na hmotnost myokardu je značný. Kritéria hypertrofie LK musejí být definována v závislosti na tělesném habitu nemocných. Hmotnost LK vztažená k tělesnému povrchu u obézních osob podhodnocuje prevalenci hypertrofie LK. U obézních osob se prokázal jako nejvhodnější použití indexu na tělesnou výšku nemocných [17].

Je pravděpodobné, že v klinické praxi se objeví ně­kte­ré nové citlivější bio­markery pro hypertrofii levé komory srdeční, jako např. cardiotrophin‑1 nebo markery fibrotických procesů, které kromě své větší citlivosti nebudou závislé na extrakardiálním metabolizmu snižujícím jejich dia­gnostickou cenu [18].

Interpretace zvýšených koncentrací NP u hypertoniků s metabolickými poruchami a obezitou je nejednoznačná a hodnoty NP lze interpretovat u daného nemocného jen se znalostí jeho klinického a bio­chemického stavu. Natriuretické peptidy NT‑ proBNP a BNP mají omezenou dia­gnostickou cenu při hodnocení hypertrofie levé komory srdeční. Jsou využitelné jen u nemocných bez obezity s nepoškozenou funkcí ledvin a neporušenou systolickou funkcí myokardu. Větší význam mají jako prognostický ukazatel, i když u hypertoniků s obezitou nebyla jejich prognostická cena prospektivně zkoumána. Negativní výsledky ně­kte­rých předchozích prací hodnotící natriuretické peptidy BNP a NT‑ proBNP k posouzení hypertrofie levé komory mohou být způsobeny přítomností obézních nemocných v sledovaných souborech.

Práce vznikla za podpory grantu MŠMT č. MSM0021622402.

doc. MU Dr. Jiří Špác, CSc.

www.fnusa.cz

e‑mail: jspac@med.muni.cz

Doručeno do redakce: 29. 10. 2012

Přijato po recenzi: 3. 4. 2013