Současné trendy v léčbě a dispenzarizaci pacientů s diferencovaným karcinomem štítné žlázy – zkušenosti s využitím rekombinantního humánního tyreotropinu

Diferencovaný karcinom štítné žlázy představuje nejčastější malignitu v endokrinologii, při časném odhalení je prognóza velmi příznivá. V jeho léčbě a následné dispenzarizaci zůstávají již více než 50 let klíčovými farmaky radiojód ¹³¹I a tyreoidální hormony. V posledních letech jsou terapeutické i diagnostické možnosti rozšířeny o rekombinantní humánní TSH (rhTSH). Zkušenosti z našeho pracoviště s diagnostickou aplikací rhTSH u odléčených pacientů potvrzují závěry klinických studií. Současně ukazují, že efekt terapie ¹³¹I při racionálním využití rhTSH se významně neliší od klasického postupu s dlouhodobým vysazením tyreoidálních hormonů.

Klíčová slova:
diferencovaný karcinom štítné žlázy – radiojód ¹³¹I – rekombinantní humánní TSH (rhTSH) – hypotyreóza – tyroxin (T₄) – substituce – suprese TSH

Incidence, prognóza

Diferencovaný karcinom štítné žlázy – karcinom z tyreocytů (differentiated thyroid cancer – DTC) tvoří 1–2 % všech maligních onemocnění, v endokrinologii je však nejčastějším zhoubným nádorem. Jedná se o heterogenní skupinu tumorů, hlavní podskupiny tvoří papilární a folikulární karcinom s vlastními subtypy. Přes svou relativní vzácnost patří ve věku 15–45 let mezi 5 nejběžnějších karcinomů. Vyskytuje se ve všech věkových kategoriích, u žen 4krát častěji než u mužů. Incidence DTC stále stoupá, Česká republika se výskytem tyreoidálních karcinomů řadí celosvětově na 14. místo ze 184 sledovaných. Zvyšující se incidenci lze částečně vysvětlit dokonalejšími dia­gnostickými metodami, které umožňují časný záchyt ještě asymptomatického onemocnění.

Prognóza DTC je ve většině případů velmi příznivá, zejména při včasném záchytu onemocnění ohraničeného na štítnou žlázu. Deset let od diagnózy u nás přežívá 92 % pacientů díky obvykle příznivé biologické povaze tumoru, možnosti cílené terapie radiojodem ¹³¹I a propracovanému systému následné celoživotní dispenzarizace. I v případě výskytu vzdálených metastáz (nejčastěji plicních a kostních) je několikaleté přežití běžné, DTC patří obvykle mezi relativně málo agresivní malignity. Vzhledem k možnosti pozdního relapsu choroby v odstupu několika let i desetiletí od diagnózy je však nutné celoživotní sledování i odléčených nemocných, kteří jsou dlouhodobě v remisi [1].

Iniciální chirurgická léčba DTC

Prvním a zásadním krokem v léčbě tyreoidálního karcinomu je úplné chirurgické odstranění tyreoidální tkáně – totální tyreoidektomie (TTE), podle doporučení některých autorů postačí unilaterální lobektomie, je-li primární tumor unifokální, menší než 1 cm a nejsou-li přítomny sonograficky patrné ložiskové změny v ponechaném laloku. U málo pokročilých tumorů má totální tyreoidektomie nezřídka plný kurativní efekt. V závislosti na histologii (zejména kódu TNM, ale i typu a subtypu karcinomu, rizikových morfologických znacích apod.) a vždy při podezření na perzistenci či relaps onemocnění je buď indikováno doléčení radiojodem ¹³¹I, nebo zaveden jen dispenzární režim.

K léčbě ¹³¹I za účelem dokončení eliminace zbytků tyreoidální tkáně (tyreo­eliminace) po TTE je podle recentních evropských doporučení vhodné přistoupit při kterékoliv z těchto vlastností: velikost tumoru nad 1 cm, nádorový proces invadující pouzdro štítné žlázy nebo šířící se do extratyreoidálních tkání, multifokalita primárního tumoru, expozice zevnímu ozáření v anamnéze, nepříznivé histologické známky (varianta „tall-cell“, „columnar-cell“, difuzně sklerotizující subtyp) či přítomnost jakékoliv metastázy [2]. Základní výhodou tyreoeliminace je úplné odstranění fyziologického zdroje tyreoglobulinu (TGL), který poté lze s vysokou senzitivitou hodnotit jako tumorový marker.

Pacienty s unifokálním karcinomem velikosti do 1 cm zpravidla postačí dispenzarizovat, tito pacienti z paušálně aplikované léčby ¹³¹I neprofitují. K doléčení pomocí ¹³¹I lze přistoupit kdykoli v případě suspekce na perzistenci či recidivu onemocnění. Dokončení unilaterální lobektomie do TTE s sebou přináší jisté riziko trvalých komplikací (asi u 1 % výkonů v závislosti na zkušenostech pracoviště – typicky paréza n. laryngeus recurrens, trvalá hypoparatyreóza), ale z hlediska onkologické radikality je totalizace výkonu významnou výhodou. Bez histologického vyšetření nelze zcela vyloučit multifokalitu v kontralaterálním laloku štítné žlázy, která dlouho nemusí být při malé velikosti tumorózního ložiska sonograficky detekovatelná, může však založit metastázy. Výskyt metastatického postižení spádových lymfatických uzlin jsme na našem pracovišti pozorovali až u 7 % primárních karcinomů do velikosti 1 cm. Pokud je ponechán celý tyreoidální lalok in situ, nelze rovněž hodnotit tyreoglobulin jako nádorový marker, což ztěžuje včasnou detekci případného relapsu. I v případě přítomnosti celého intaktního laloku štítné žlázy po chirurgickém odstranění laloku s karcinomem je nutné udržovat sérovou hladinu TSH na dolní hranici normálních hodnot, což pro pacienta znamená nutnost celoživotního užívání substituce tyreoidálních hormonů.

Jednotného globálního konsenzu problematiky totalizace tyreoidektomie u nízce rizikových unifokálních mikrokarcinomů do velikosti 1 cm dosud není dosaženo, pacient by měl být objektivně seznámen se všemi výhodami i riziky další operace a další postup v těchto případech je možné přizpůsobit individuálním preferencím nemocného.

Hormonální léčba DTC

Dlouhodobá až celoživotní suprese TSH pod 0,1 mIU/l pomocí hraničně vyšší substituce tyroxinem (T₄), event. doplněné o trijodtyronin (T₃), je významným doplňkovým preventivním i terapeutickým prvkem. Pro prevenci možných komplikací arteficiální subklinické hypertyreózy sérová hladina volného tyroxinu nesmí překročit rozmezí normálních hodnot. DTC jakožto tumor z endokrinní tkáně si většinou alespoň zčásti zachovává zpětnovazebnou dependenci na TSH, tedy v případě udržování nízkých hladin TSH je nižší i růstový potenciál benigních i maligně transformovaných tyreocytů. Naopak dlouhodobě zvýšené hladiny TSH stimulují růst a zvyšují tak riziko maligního zvratu buněk štítné žlázy, po jejím chirurgickém odstranění při nedostatečné substituci hrozí nadměrná regenerace benigních tyreoidálních reziduí a růst perzistujícího tumoru či metastatických ložisek.

Současné trendy omezují plošnou celoživotní supresi TSH, je třeba pečlivě a individuálně vyvažovat rizika pramenící z možné recidivy tyreoidálního karcinomu a metabolických následků mnohaleté subklinické hypertyreózy. Poslední doporučení European Thyroid Association racionálně omezují intenzitu a dobu trvání suprese TSH – u pacientů s nízkým rizikem recidivy a nemocných, kteří jsou dlouhodobě v remisi onemocnění, je cílová hladina TSH od 0,1 do 1,0 mIU/l.

Terapie radiojódem ^131I

Radiojód ¹³¹I je smíšený β- a γ-zářič s poločasem rozpadu 8 dní. Je podáván ve formě roztoku soli (kalium iodatum), roztok je možné podat per­orálně či formou infuze (na našem pracovišti k léčbě DTC využíváme výhradně perorální aplikaci). Terapie či scintigrafické vyšetření pomocí ¹³¹I využívá schopnosti tyreocytů vychytávat jodid. Aktivní transport jodidu dovnitř tyreocytu je stimulován TSH. Maligně transformované tyreocyty si určitý stupeň této schopnosti a dependence na TSH většinou zachovávají, což umožňuje relativně selektivní ozáření tyreocytů hlavně zářením β. Záření γ je pak výhodné pro možnost scintigrafického zobrazení. Pro diagnostickou scintigrafii se používá nezatěžující nízká aktivita ¹³¹I (na našem pracovišti 70–180 MBq). Význam podání terapeutické aktivity radiojódu ¹³¹I (2 900–7 400 MBq) spočívá v destrukci téměř vždy přítomné zbytkové benigní tkáně štítné žlázy po chirurgickém výkonu (pro zvýšení senzitivity tyreoglobulinu jako tumorového markeru), v poškození poten­ciálně přítomné nebo již známé maligní tyreoidální tkáně (přímý kurativní efekt) a v možnosti provedení celotělového scintigrafického vyšetření k určení rozsahu onemocnění (detekce/vyloučení vzdálených metastáz a nastavení individuálního terapeutického/dispenzárního plánu za současného zhodnocení rizikových faktorů, kódu TNM klasifikace a hladiny TGL).

Příprava k podání terapeutické nebo diagnostické aktivity ^131I

K dosažení dostatečné akumulace ¹³¹I v tyreocytech nezbytné pro účinnou terapii a vysokou citlivost diagnostické scintigrafie je potřeba zvýšit sérový TSH na empirickou hladinu nejméně 30 mIU/l. „Klasické“ endogenní elevace TSH lze dosáhnout standardně 4 týdny trvajícím vysazením substituce T₄ (event. 2 týdny trvajícím vysazením T₃), tedy rozvojem metabolické hluboké hypotyreózy se všemi typickými nežádoucími průvodními symptomy. K exogenní elevaci TSH lze využít intramuskulární aplikaci rekombinantního humánního TSH (rhTSH, preparát Thyrogen), který zvýší sérovou hladinu rychle na několik dní při zachování plné eutyreózy.

Rekombinantní humánní TSH (rhTSH, thyrotropin alfa, preparát Thyrogen^®) je na trhu od roku 1997, v České republice jej využíváme od roku 2005.

Původně byla indikace jeho použití omezena na dispenzární kontroly pacientů po léčbě ¹³¹I v remisi DTC. Posléze došlo k ověření jeho dostatečné účinnosti v přípravě před podáním tyreoeliminační terapeutické aktivity u nízkorizikových pacientů [2–5]. V současnosti se stále častěji na různých pracovištích s úspěchem využívá jeho „off-label“ aplikace také jako příprava před tyreoeliminací u vysoce rizikových pacientů [6] nebo před léčbou metastatického DTC. Dosavadní práce poukazují na srovnatelný efekt léčby a shodné 5leté přežití u pacientů s metastázami DTC opakovaně léčených ¹³¹I po 4týdenním vysazení tyreoidální substituce, po přípravě rhTSH i při kombinaci obou postupů, žádná rozsáhlá srovnávací studie však publikována nebyla [7–10].

V České republice bylo nejdříve schváleno využití Thyrogenu^® před terapií pokročilých metastatických DTC (rok 2005), posléze k provádění dispenzárních vyšetření u odléčených pacientů (rok 2007).

Schéma podání rhTSH představuje intramuskulární aplikaci 2 ampulí po 0,9 mg thyrotropinu alfa v odstupu 24 hod, radiojod je podán v odstupu 24 hod po 2. injekci, kdy dochází k maximální elevaci sérové hladiny TSH. Elevace TSH poté přetrvává po několik dní (běžně 3–5 dní po podání ¹³¹I).

Nežádoucí účinky rhTSH jsou vzácné a zpravidla nezávažné. Nespecifické příznaky, jako bolesti hlavy, nauzea, zvracení, bývají popisovány až v 5 % případů, vyšší výskyt nežádoucích účinků ve srovnání s placebem však dosud není přesvědčivě zdokumentován. Na našem pracovišti je výskyt nežádoucích účinků zcela ojedinělý. V několika případech jsme zaznamenali komplikace vyplývající z hlavního účinku preparátu – edém metastatického ložiska ještě před terapií ¹³¹I (respirační insuficience u mnohačetných plicních metastáz, silné bolesti v místě kostního ložiska).

Výhody a nevýhody „klasické“ přípravy před terapií ^131I

Výhody „klasického jodového programu“ spočívají kromě nižších finančních nákladů oproti aplikaci rhTSH hlavně v možnosti provést v průběhu jediné hospitalizace nejdříve diagnostickou scintigrafii a na jejím základě pak teprve rozhodnout o případném podání terapie ¹³¹I s možností indivi­dualizace potřebné aktivity ¹³¹I.

Pacientům je s předstihem odeslán informativní dopis s pokynem, aby neužívali jod v jakékoli formě (ideálně 3 měsíce před aplikací radiojodu) a vysadili substituci tyreoidálními hormony 4 týdny před přijetím na naše pracoviště. Déletrvající vysazení je kontraproduktivní, neboť zvyšuje riziko nadměrného růstu zbytků tkáně štítné žlázy po operaci. Terapeu­tickou aktivitu radiojodu je možné z důvodu prevence nadměrné radio-toxicity podat na tyreoidální rezidua se 24hodinovou akumulací max. 7–10 % z podané diagnostické aktivity ¹³¹I, jen ve výjimečných případech (in­operabilní nález) při akumulaci vyšší. Pokud je před terapií díky diagnostickému skenu známa nadměrná akumulace ¹³¹I či riziková lokalizace metastázy (mozek, kalva, orbita), je výhodou možnost včasného preventivního zajištění pacienta antiedematózní terapií kortikosteroidy.

Nevýhodou „klasického“ programu je vystavení pacienta hluboké hypotyreóze, v průběhu života často opakovaně. Hypotyreóza se rozvíjí od začátku 3. týdne vysazení hormonální substituce a ustupuje asi 2 týdny po jejím opětovném nasazení, trvá tedy obvykle 4 týdny. U ekonomicky aktivních pacientů je nutná déletrvající pracovní neschopnost, u chronicky nemocných je běžná (přechodná) dekompenzace základního onemocnění. Pro pacienty s vysokým rizikem ireverzibilního poškození v průběhu hypotyreózy (např. pacienti se systémovou autoimunitní chorobou nebo po transplantaci na trvalé imunosupresní léčbě) je tento program absolutně nevhodný. Podstatně déle trvající elevace hladiny endogenního TSH a pozvolnější eliminace ¹³¹I v hypotyreóze v důsledku zpomalení střevní peristaltiky a přechodného snížení renálních funkcí má za následek vyšší radiotoxicitu podaného ¹³¹I oproti exogenní stimulaci TSH [11]. Dosud však není jednoznačně potvrzeno, zda u klasického postupu ve srovnání s využitím rhTSH převažuje riziko vyšší radiotoxicity, riziko vyšší stimulace růstu reziduálních tyreocytů či benefit v podobě vyšší akumulace ¹³¹I v cílové ty­reoidální tkáni (účinnější terapie, citlivější diagnostika?).

Výhody a nevýhody přípravy pomocí rhTSH

Podstatnou výhodou využití rhTSH je možnost potřebné elevace TSH při zachování plné metabolické eutyreózy, odpadají tím omezující symptomy a zdravotní (zejména kardiovaskulární) rizika protrahované hluboké hypotyreózy. Krátkodobá několikadenní elevace hladiny TSH cílená pouze na období podání ¹³¹I zabraňuje možné nežádoucí nadměrné růstové stimulaci benigní i maligní tyreoidální tkáně [12]. Plné zachování renálních funkcí umožňuje rychlejší eliminaci ¹³¹I nezachyceného v tyreoidální tkáni, tedy nižší radiotoxicitu. Otázka srovnatelnosti akumulace a účinku ¹³¹I v cílové tyreoidální tkáni po podání rhTSH proti využití hluboké hypotyreózy není dosud uspokojivě vyřešena [13–16].

Hlavní nevýhodou využití rhTSH je vysoká cena preparátu pohybující se okolo 20 000 Kč za aplikaci u jednoho pacienta. Tato částka je však do značné míry ekonomicky návratná, vezmeme-li v úvahu podstatnou redukci délky potřebné pracovní neschopnosti a prevenci komorbidit u hypotyreózy [17].

Současná ekonomická situace českého zdravotnictví znemožňuje aplikovat Thyrogen v rámci jedné hospitalizace více než jednou, takže před podáním terapeutické aktivity ¹³¹I v programu „terapeutický Thyrogen“ není možné předem provést informativní diagnostickou scintigrafii. Post­terapeutická scintigrafie tak plní zároveň diagnostickou funkci. Individualizace terapeutické aktivity před opakovanou léčbou ¹³¹I proto vychází z historie předchozích scintigrafií, případně dalších zobrazovacích metod, dynamiky hladiny tyreoglobulinu a empirických zkušeností.

Využití rhTSH v Motole v letech 2005–2011

V rámci programu s aplikací rhTSH před podáním terapeutické aktivity ¹³¹I (program „terapeutický Thyrogen“) bylo v tomto období na našem pracovišti podáno 445 terapií ¹³¹I u 301 pacientů: u 57 % pacientů na vzdálené metastázy, u 34 % pacientů na uzlinové metastázy (často obtížně operabilní//mediastinální), u 8 % pacientů k tyreoeliminaci nejčastěji po chirurgické revizi nadměrně akumulujících tyreoidálních reziduí či tumorózního regenerátu, u 1 % pacientů pro suspekci na recidivu na základě elevace hladiny TGL v průběhu dispenzarizace. Nejvyšší počet opakování terapie ¹³¹I po přípravě rhTSH u jednoho pacienta byl 7krát. Od roku 2005 u nás probíhají prakticky všechny terapie ¹³¹I na vzdálené metastázy, které byly patrné na předchozím postterapeutickém skenu, po přípravě rhTSH.

Relevantní srovnání efektivity (opakované) terapie ¹³¹I za využití rhTSH a endogenní hypotyreózy je velmi složité vzhledem k velké heterogenitě bio­logických vlastností subtypů DTC. Efekt terapie ¹³¹I závisí na celkové velikosti tumorózní masy a stupni dediferenciace maligních tyreocytů, který se navíc v čase mění (různě významná schopnost tumorózní tkáně akumulovat jód, rozdílný růstový potenciál, míra zachované dependence na TSH apod.). Naše dosavadní zkušenosti i dostupné zahraniční práce prozatím poukazují na přinejmenším podobný efekt terapie ¹³¹I po přípravě rhTSH ve srovnání s klasickou endogenní hypotyreózou.

V hospitalizačním programu s aplikací rhTSH před podáním diagnostické aktivity ¹³¹I (program „diagnostický Thyrogen“) bylo na našem pracovišti v letech 2007–2011 provedeno 404 scintigrafických vyšetření.

Za tuto dobu byla na scintigrafii zjištěna ložisková akumulace jen v 8 případech (7krát nesuspektní tyreoidální rezidua v ročním odstupu po tyreo­eliminační terapii, 1krát vyšší akumulace nad plícemi u pacientky s odléčenými plicními metastázami), u všech těchto pacientů byla stimulovaná hladina TGL v „negativním“ rozmezí < 2 µg/l a následné dovyšetřování u žádného z těchto pacientů recidivu nepotvrdilo [18].

V 72 případech byla hladina TGL nenulová již na supresi TSH, po stimulaci rhTSH došlo 5. den hospitalizace k elevaci hladiny TGL v průměru 5,4krát (maximálně rozmezí 1–30krát). Scintigrafie provedená 5. den byla pozitivní pouze v jednom z těchto případů (tyreoidální rezidua v odstupu 1 roku od neúplné tyreoeliminace ¹³¹I). V těchto případech je tedy vhodnější pacienty přijmout rovnou v „klasickém“ jodovém programu s možností operativního zvážení terapie v průběhu jediné hospitalizace.

U 70 pacientů došlo po stimulaci rhTSH 5. den hospitalizace k vzestupu hladiny TGL z nedetekovatelné hladiny na nenulovou hladinu, u 11 z těchto sledovaných byla stimulovaná hladina TGL v pozitivním pásmu > 2 µg/l (maximálně 5,4 µg/l), zatím se u žádného z těchto nemocných relaps onemocnění nepotvrdil, nicméně v delším časovém odstupu nelze vyloučit, proto je v těchto případech nutná intenzivnější dispenzarizace a hospitalizace v „klasickém“ jódovém programu nejpozději do 2–3 let [19].

Možnosti dalšího užití rhTSH, které zatím nejsou v ČR využívány

V dlouhodobé dispenzarizaci pacientů v remisi je zásadně nutné pravidelné sledování a posuzování dynamiky sérové hladiny tyreoglobulinu, přičemž aktivita tyreocytů je potlačena cílenou supresí TSH. Hladina TGL po stimulaci TSH (endogenní či exogenní) má proto mnohem vyšší senzitivitu. Vzhledem k tomu, že diagnostická scintigrafie ¹³¹I po stimulaci rhTSH nepřináší obvykle novou informaci, bylo by postačující a pro pacienty více komfortní využít rhTSH v ambulantním provozu čistě jen k detekci stimulované hladiny TGL, což umožní selekci těch pacientů, u nichž je vhodná následná hospitalizace. V ekonomických podmínkách českého zdravotnictví je však tento postup v současné době nereálný.

K dovyšetření neznámého zdroje tyreoglobulinu neakumulujícího radiojód se využívají rovněž jiné scintigrafické metody, nejvyšší senzitivitu i specifitu přináší pozitronová emisní tomografie (PET). Je-li toto vyšetření prováděno za stavu suprese TSH, tumorózní ložisko nemusí vykazovat metabolickou aktivitu, neakumuluje 18-fluordeoxyglukózu a výsledek vyšetření tedy může být falešně negativní. Stimulace tyreocytů pomocí rhTSH může v těchto případech představovat významný benefit pro pacienta, umožní-li nalézt operabilní ložisko či zacílit následnou zevní aktinoterapii [20].

Chemoterapie diferencovaného karcinomu štítné žlázy představuje poslední možnost pro pacienty, jejichž pokročilé onemocnění není ovlivnitelné radiojódem, chirurgií ani zevní aktinoterapií. Její využití v ČR spadá pod všeobecná onkologická pracoviště a výsledky této léčby navzdory dílčím úspěchům stále nejsou příliš povzbudivé. Je otázkou, do jaké míry by k vyšší účinnosti mohla pomoci krátkodobá stimulace pomocí rhTSH cílená na období podání chemoterapie.

Závěr

Diferencovaný karcinom štítné žlázy je onemocnění s narůstající incidencí v kterémkoli věku, obvykle však zcela vyléčitelné za předpokladu včasné detekce onemocnění, i v případě pokročilého nálezu systematická léčba radiojodem a udržování suprese TSH zpravidla umožní podstatné prodloužení a udržení kvality života nemocného. U každého pacienta s DTC je nutné celoživotní sledování pomocí běžných zobrazovacích (sonografie), laboratorních (tyreoglobulin v séru) a scintigrafických metod (¹³¹I, PET/CT, ⁹⁹mTc-MIBI), aby byla zajištěna včasná detekce a léčba případného relapsu onemocnění.

Na základě našich zkušeností s ohledem na výsledky z jiných pracovišť a oficiální doporučení lze shrnout racionální indikace k zařazení do obou „Thyrogen programů“:

Racionální indikace k hospitalizačnímu programu „diagnostický Thyrogen“:

• dispenzární kontrola u pacientů po léčbě radiojodem ¹³¹I, u kterých dlouhodobě není suspekce na recidivu a mají při léčbě tyreoidálními hormony nedetekovatelnou hladinu TGL při negativních titrech protilátek anti-TGL,
• u pacientů se závažným chronickým onemocněním, kdy vlivem hluboké hypotyreózy hrozí trvalé zhoršení zdravotního stavu,
• plánovaná kontrola pacientů, u nichž je známa insuficientní produkce hypofyzárního TSH.

Racionální indikace k hospitalizačnímu programu „terapeutický Thyrogen“:

• tyreoablace radiojodem ¹³¹I u pacientů s nízkým rizikem recidivy (tumor do 2 cm ohraničený na štítnou žlázu, nízký TGL) nebo u pacientů se závažným chronickým onemocněním, kdy vlivem hluboké hypotyreózy hrozí trvalé zhoršení zdravotního stavu,
• prokázaný výskyt vzdálených metastáz akumulujících ¹³¹I na předchozí postterapeutické scintigrafii,
• u pacientů, u nichž je známa insuficientní produkce hypofyzárního TSH.
• individuální posouzení tyreoablace radiojodem ¹³¹I u pacientů, u nichž byla při úvodní hospitalizaci v hypotyreóze indikována chirurgická revize pro nález reziduální tyreoidální tkáně či regenerátu tumoru s příliš vysokou akumulací ¹³¹I znemožňující efektivní léčbu (k omezení nadměrné stimulace růstu benigní či maligní tyreoidální tkáně, ke kterému dochází vlivem protrahovaného vzestupu TSH při dlouhodobém vysazení hormonů).

MUDr. Markéta Macková

www.fnmotol.cz

e-mail: marketa.mackova@fnmotol.cz

Doručeno do redakce: 5. 12. 2012

Přijato po recenzi: 21. 1. 2013