Atypická fraktura metatarzální kosti u pacienta s mnohočetným myelomem, který byl dlouhodobě léčen bisfosfonáty

Overview

První zprávy o léčebném použití jednoduchých bisfosfonátů, které jsme našli v odborné literatuře, začínají rokem 1972. První zprávu o použití bisfosfonátu obsahujícího ve své molekule dusík, jsme našli v publikaci z roku 1990. Ně­kte­ré z nežádoucích účinků jednotlivých typů bisfosfonátů byly popsány v registračních studiích. Nicméně 2 závažné nežádoucí účinky této skupiny léků byly popsány až po roce 2000. První popis osteonekrózy čelisti v souvislosti s dlouhodobou aplikací bisfosfonátů jsme našli v publikaci z roku 2002 a první popis atypické fraktury kosti, která vznikla bez odpovídajícího traumatického děje, v místě, kde nebylo přítomno žádné osteolytické ložisko, jsme našli v článku z roku 2006. Tyto tzv. atypické zlomeniny, zvané též zlomeniny bez odpovídajícího traumatického děje (low energy fractures), jsou popsány ve femurech, v pánvi a výjimečně též v metatarzu. „Atypické zlomeniny“ se dávající do souvislosti s dlouhodobým podáváním bisfosfonátů, které sice signifikantně zvyšují denzitu kosti a brzdí osteolýzu, ale také zvyšují křehkost kosti a snižují její pružnost. V definici atypické zlomeniny skeletu je zdůrazněna skutečnost, že vznikají působením neadekvátně malé síly (energie), ve výše uvedených predilekčních lokalizacích. V textu přinášíme obraz a popis pacienta léčeného pro mnohočetný myelom, s atypickou zlomeninou II. metatarzu. Tato zlomenina vznikla při běžné chůzi, bez jakékoli nadměrné zátěže, bez toho, že by si pacient mohl vzpomenout na odpovídající úraz či na delší chůzi. Pacient dostával bisfosfonáty před vznikem atypické zlomeniny metatarzu po dobu 34 měsíců. Zlomenina metatarzální kosti byla léčena odlehčením chodidla a do měsíce bolesti vymizely. Při srovnání s publikovanými údaji o atypických frakturách jde v našem případě o krátký interval od zahájení podávání bisfosfonátu do vzniku atypické fraktury. V dostupné literatuře jsou tyto fraktury popisovány po více než 5 letech aplikace bisfosfonátu. Nové bolesti v nosném skeletu u pacientů léčených bisfosfonáty jsou proto vždy důvodem k zobrazovacímu vyšetření a mimo jiné k vyloučení atypické fraktury vlivem zvýšené křehkosti kosti.

Klíčová slova:
bisfosfonát –  atypická fraktura (low energy fracture) –  klodronát –  pamidronát –  zoledronát –  lenalidomid –  osteoporóza –  monoklonální imunoglobulin

Úvod

Každý lék prochází standardní fází klinického testování a v rámci tohoto testování jsou popsány běžné nežádoucí účinky. Na příkladu bisfosfonátů je možné demonstrovat obecné pravidlo, že ně­kte­ré nežádoucí účinky nových léků nemusejí být rozpoznány v době registračních studií a že záleží na pozornosti a vnímavosti lékařů, zda jsou schopni si všimnout určité odchylky, která není běžná a která se ani v učebnicích zatím nepopisovala. První závažný nežádoucí účinek bisfosfonátů, který nebyl popsán v rámci registračních studií a dlouho zůstal nepovšimnut, byla osteonekróza čelisti. O několik let později byl v literatuře popsán další velmi vzácný, ale závažný nežádoucí účinek –  atypické fraktury při dlouhodobém užívání bisfosfonátů.

Bisfosfonáty brzdí odbourávání hydroxyapatitu, zvyšují kostní hustotu (denzitu), ale současně brzdí také vlastní přestavbu kosti. To vede ke zmenšování pružnosti a k narůstání křehkosti kostí. U křehké kosti malá energie způsobí frakturu, zatímco u kosti s fyziologickou pružností působením stejné energie fraktura nevznikne.

Zahraniční literatura popisuje „atypické zlomeniny“ neboli též fraktury způsobené malou silou (low energy fractures) u pacientů dlouho léčených bisfosfonáty. Jejich incidence či prevalence zatím není přesně stanovena.

Příznaky mnohočetného myelomu zůstávají po staletí stejné, zatímco výsledky léčby se postupně zlepšují [1]. Přibývají nové léky a s nimi i nové komplikace, o nichž je nutné vědět.

Cílem následujícího textu je dokumentovat fakt, že atypická fraktura metatarzální kosti bez odpovídajícího traumatického děje vznikla u našeho pacienta již po necelých 3 letech podávání bisfosfonátu, a v diskuzi upozornit na tento zatím méně známý nežádoucí účinek bisfosfonátů.

Popis případu

Muž, narozený roku 1959, šel dle doporučení v roce 2009 po svých 50. narozeninách na preventivní vyšetření, i když se cítil být zcela zdráv. Preventivní vyšetření odhalilo vysokou sedimentaci a tedy nutnost dalšího vyšetřování. Později, v květnu roku 2010, byla odhalena příčina této vysoké sedimentace, mnohočetný myelom typu IgG κ, klinického stadia IIIA dle Durieho a Salomona. Pacient měl mnohočetná, do té doby asymptomatická osteolytická ložiska a měření kostní hustoty prokázalo osteopenii s denzitometricky naměřenou hustotou kosti – 1,6 SD.

Léčba byla zahájena v květnu roku 2010 perorální léčbou lenalidomidem + dexametazonem v rámci klinické studie. Mnohočetná osteolytická ložiska byla důvodem, aby ihned po stanovení dia­gnózy byla zahájena léčba klodronátem, doplněná suplementací vitaminu D a vápníku (preparát Caltrate). V listopadu roku 2010, po 4 cyklech (měsících) lenalidomidu a dexametazonu, byl proveden sběr kmenových krvetvorných buněk. Po sběru nenásledovala ihned vysokodávkovaná chemoterapie, ale pacient dále dostával chemoterapii s lenalidomidem, dexametazonem a cyklofosfamidem. Celkem dostal 6 cyklů (měsíců) této trojkombinace. Při této léčbě (lenalidomid, cyklofosfamid a dexametazon) se dostal do kompletní remise. Od září roku 2011 byla zahájena udržovací léčba, lenalidomid 10 mg denně po dobu 21 dnů v měsíčních intervalech, a byla podávána jeden rok, až do září roku 2012, kdy byla pro progresi nemoci ukončena. Po zjištění progrese se léčba změnila na trojkombinaci obsahující cyklofosfamid, bortezomib a dexametazon a pacient byl směřován k vysokodávkované chemoterapii.

V únoru roku 2012 si začal stěžovat na bolest v levém chodidle, v oblasti metatarzu (v nártu). Bolesti nepředcházela žádná zvýšená námaha, ani delší chůze, ani úraz. RTG snímek odhalil šikmou (víceúlomkovou) frakturu II. metatarzu s diskrétním zkrácením, lomné linie byly dobře zřetelné, byly bez známek přemostění, tedy čers­tvého data. Zesílení kortikalis a nehomogenní struktura diafýzy IV. metatarzu, bez přesvědčivé lomné linie lze interpretovat jako možné posttraumatické změny staršího data. Jinak zobrazení metatarzální kostí bylo bez ložiskových projasnění, typických pro mnohočetný myelom. Osteolytická ložiska, typická pro myelom, jsou patrná na diafýze tibie vlevo (obr. 1).

Dia­gnóza atypické fraktury metatarzální kosti, tedy fraktury, které nepředcházel úrazový děj, byla stanovena po necelých 3 letech podávání bisfosfonátů ve formě perorálních tablet klodronatu, tedy po 34 měsících. Pacientovi bylo doporučeno odlehčit nohu s pomocí berlí. Bolestivost nártu po měsíci vymizela.

V dubnu roku 2013 následovala vysokodávkovaná chemoterapie s autologní transplantací krvetvorných buněk, po níž dlouhodoběji přetrvávala nechuť k jídlu. Oba důvody, hojící se fraktura a nechuť k jídlu, vedly k dočasnému vysazení klodronatu. Další aplikace bisfosfonátů se pak bude odvíjet od míry aktivity mnohočetného myelomu. Pokud bude zřetelná osteolytická aktivita mnohočetného myelomu, budeme muset zvážit, co bude menší zlo, zda nepodat či podat bisfosfonát s vědomím rizika atypických kostních fraktur.

Při RTG kontrole v červnu roku 2013 byl popsán již hypertrofický svalek II. metatarzu, lomná linie byla již téměř nečitelná. Zřetelný byl svalek po staré fraktuře IV. metatarzu. Tyto změny byly hodnoceny jako pokročilé hojení fraktury II. metatarzu. Vzhledem k tomu, že po vysokodávkované chemoterapii aktivita nemoci výrazně poklesla, i když pacient není v kompletní remisi, zatím zůstává podávání bisfosfonátů přerušeno.

Diskuze

Mnohočetný myelom je choroba charakteristická tvorbou četných osteolytických ložisek, která se vyskytují u 80– 90 % nemocných s touto diagnó­zou. Dalším charakte­ristickým znakem mnohočetného myelomu je osteoporóza. Ložisková osteolýza a osteoporóza je důsledkem působení určitých cytokinů, které produkují mye­lomové buňky. Další četné a pestré příznaky mnohočetného myelomu způsobuje monoklonální imunoglobulin, produkovaný patologickými plazmatickými buňkami, což popisují četné publikace, které se zabývají různými aspekty mnohočetného myelomu [2– 10].

Bisfosfonáty jsou používány s cílem inhibovat patologicky zvýšenou osteolýzu, způsobenou mnohočetným mye­lomem či kostními metastázami anebo při osteoporóze jakékoli etiologie. Bisfosfonáty jsou v klinické praxi již od počátku 70. let minulého století. První klinické publikace z let 1972– 1976 popisují jejich použití u osteoporózy a dále u Pagetovy choroby. V obou těchto indikacích jsou stále používány [11– 14].

U mnohočetného myelomu se bisfosfonáty začaly používat o pár let později. První publikace popisující použití bezdusíkatých bisfosfonátů u mnohočetného myelomu vyšly v roce 1980, tedy před 33 lety, a první popis použití pamidronatu, tedy dusík obsahujícího bisfosfonátu u mnohočetného myelomu, je z roku 1990. Takže bisfosfonáty, které ve své molekule obsahují atom dusíku, se používají již nejméně 23 let [15– 23].

V mnoha klinických studiích bylo u pacientů s mnohočetným myelomem potvrzeno, že bisfosfonáty zpomalují patologickou osteolýzu, snižují počet nových kostních komplikací, snižují počet hyperkalcemických epizod a zmenšují spotřebu analgetik [24]. Ve více studiích bylo potvrzeno zvyšování kostní hustoty při léčbě bisfosfonáty [25].

Lze říci, že koncem 90. let minulého století jsme bisfosfonáty považovali za excelentní léky bez závažných nežádoucích účinků, které bylo možné dlouhodobě podávat jak v případě osteolýzy způsobené metastázami solidních nádorů, tak u osteolýzy způsobené maligními krevními chorobami. To odrážejí četné české a slovenské publikace na toto téma [26– 31].

Tomu odpovídala i starší doporučení pro aplikaci bisfosfonátů u mnohočetného myelomu –  podávat je od stanovení dia­gnózy až do konce života pacienta s mnohočetným myelomem.

Jenže v životě nic není tak krásné, jak se nám zpočátku zdá. A naopak i na věcech zpočátku jasně negativních se často podaří najít zárodek něčeho pozitivního. Abychom to však zjistili, musíme být dostatečně pozorní a vnímaví.

Tak tomu bylo i s bisfosfonáty. První komplikací, o níž se dlouho nevědělo a která se nezjistila v době registračních studií, byla osteonekróza čelisti. Až v roce 2002 popsal stomatochirurg Rugiero skupinku nemocných, kteří měli zánětlivé onemocnění čelisti, které se nehojilo. Díky tomu, že nepodceňoval důležitost anamnézy, si všiml, že jeho pacienti s nehojícími se defekty v čelisti dlouhodobě užívali bisfosfonáty. Toto své pozorování zveřejnil [32,33]. O něco později byl i v ČR popsán první pacient s touto komplikací [34,35].

Následně došlo k explozivnímu nárůstu počtu publikací v celém světě o osteonekróze v průběhu léčby bisfosfonáty. V literární databázi Medline‑ Pub­med bylo k datu 24. 4. 2013 celkem 978 publikací o osteonekróze čelisti při léčbě bisfosfonáty.

První publikace, popisující zvýšenou křehkost kosti u pacientů léčených bisfosfonáty, se objevila až v roce 2006. Autoři popsali tzv. „atypické fraktury“, které vznikají bez odpovídajícího traumatického děje (low energy fractures) v místech, kde nejsou žádná patologická osteolytická ložiska. První popisy této vzácné komplikace se objevují více než po 20 letech podávání těchto léků. Dnes lze najít již poměrně hodně publikací, které se tomuto problému věnují [36– 51]. Při zadání hesla „atypical fracture and bisphosphonate“ do literární databáze Medline Pubmed jsme v Medline 24. 4. 2013 nalezli 193 publikací.

Bisfosfonáty inhibují nejen patologickou osteolýzu, a tak zmenšují počet kostních komplikací a zvyšují denzitu kosti, ale také blokují fyziologickou přestavbu kosti, což vede ke ztrátě pružnosti a zvýšené křehkosti. Nejčastěji jsou popisovány atypické subtrochanterické fraktury femuru a fraktury pánve. Fraktury metatarzálních kostí jsou popisovány méně často, první popis je z roku 2006 [52].

Když jsme hledali v literární databázi Medline‑ Pubmed, kdy byly atypické fraktury v důsledku bisfosfonátů popsány u pacientů s mnohočetným myelomem, první popisy jsme objevili až v letech 2008 a 2009. Popisují spontánní fraktury femuru u pacientů s mnohočetným myelomem, jeden dostával bisfosfonáty po dobu 9 let a druhý po dobu 11 let [53,54].

Největší soubor pacientů s atypickými frakturami metatarzálních kostí popsali autoři z Kalifornie. Popisují osud 6 pacientů s mnohočetným myelomem, kteří mimo jiné byli léčeni také bisfosfonáty obsahujícími dusík. K fraktuře metatarzálních kostí u těchto 6 pacientů došlo nejdříve po 5,5 roku podávání bisfosfonátů, medián intervalu podávání bisfosfonátů do vzniku první fraktury uvádějí 7,55 roku. Uvedených 6 pacientů patřilo do skupiny 300 pacientů, sledovaných v kalifornském centru. Z tohoto souboru pouze 49 pacientů dostávalo bisfosfonáty při mnohočetném mye­lomu déle než 5,5 roku. Takže metatarzální fraktury se objevily u 12 % pacientů, kteří dostávali bisfosfonáty déle než 5,5 roku. Autoři z toho soudí, že tento typ fraktur po 5 letech nitrožilní aplikace bisfosfonátů nemůže být nijak vzácný [55].

Fraktury metatarzálních kostí byly dříve popisovány u zdravých osob, např. u vojáků po dlouhých pochodech se zátěží, jako tzv. únavové fraktury. Nyní je můžeme vidět u osob užívajících dlouhodobě bisfosfonáty i bez zvýšené fyzické námahy [56].

Spontánní fraktury či fraktury bez odpovídající traumatizující síly (low energy fractures) byly u pacientů s mnohočetným myelomem popsány po roce 2010 i v dalších lokalizacích [57,58].

Otázkou je, co s nimi. V případě metatarzálních fraktur se doporučuje fyzické šetření chodidla. Ortopedové doporučují funkční léčbu dle klinického nálezu. Při menším otoku a bolestivosti chůze o berlích s odlehčením, bandáže. Při větších potížích a otoku sádrová dlaha, nechodit 3 týdny a pak kontrola.

Mají se vysadit bisfosfonáty či nemají? Na to není jednoznačná odpověď. To, zda lékař po vzniku atypické fraktury vlivem dlouhodobé léčby bisfosfonáty vysadí, bude vždy individuální rozhodnutí. Lékař musí zvážit, co je pro pacienta menší zlo, zda pokračovat v podávání bisfosfonátů i při atypické fraktuře, či zda je přestat podávat. Jistě na rozhodnutí bude mít vliv míra agresivity maligní choroby a intenzita osteolýzy vlivem této nemoci.

Proto i poslední doporučení pro léčbu mnohočetného myelomu, které vydala Česká myelomová skupina, hovoří o přerušení podávání bisfosfonátů, pokud je pacient v kompletní remisi, bez prokazatelné aktivity nemoci [59].

Závěr pro praxi

• Jako atypická fraktura se označuje zlomenina, která vznikla v místě, kde není žádné patologické osteolytické ložisko, a která vznikla bez odpovídajícího úrazového děje. Příčinou je zvýšená křehkost kosti.
• Když přijde pacient se stížností na novou bolest ve skeletu, je vždy vhodné se jej otázat, zda neužívá dlouhodobě bisfosfonáty. Pokud je užívá, pak zvážit možnost atypické fraktury a tuto možnost ověřit RTG vyšetřením.
• Postup léčby atypické fraktury vždy konzultovat s ortopedem a zvážit ukončení podávání bisfosfonátů.

Tato práce byla podpořena granty IGA Ministerstva zdravotnictví NT12215, NT12130 a NT13190, ale také MUNI/ A/ 0723/ 2012, a dále NT 12215-4/ 2011 a také NT 13190- 3/ 2012. Podpořeno MZ ČR –  RVO (FNBr, 65269705).

prof. MU Dr. Zdeněk Adam, CSc.

www.fnbrno.cz

e‑mail: z.adam@fnbrno.cz

Doručeno do redakce: 15. 5. 2013

Přijato po recenzi: 10. 7. 2013