Doporučení pro léčbu alemtuzumabem u chronické lymfocytární leukemie (CLL)
Authors:
Pracovní Skupina České Cll Skupiny (čscll) České Hematologické Společnosti České Lékařské Společnosti J. E. Purkyně L. Smolej 1; V. Procházka 2; M. Špaček 3; P. Obrtlíková 4; J. Gumulec 5; S. Vokurka 6; M. Doubek 7
Authors‘ workplace:
Oddělení klinické hematologie II. interní kliniky Lékařské fakulty UK a FN Hradec Králové, přednosta prof. MUDr. Jaroslav Malý, CSc.
1; Hemato-onkologická klinika Lékařské fakulty UP a FN Olomouc, přednosta prof. MUDr. Karel Indrák, DrSc.
2; Oddělení klinické hematologie FN Královské Vinohrady Praha, přednosta doc. MUDr. Tomáš Kozák, Ph. D., MBA.
3; I. interní klinika 1. lékařské fakulty UK a VFN Praha, přednosta prof. MUDr. Marek Trněný, CSc.
4; Ústav klinické hematologie FN Ostrava, přednosta prim. MUDr. Jaromír Gumulec
5; Hematologicko-onkologické oddělení FN Plzeň, přednosta prim. MUDr. Vladimír Koza
6; Interní hematologická a onkologická klinika Lékařské fakulty MU a FN Brno, pracoviště Bohunice, přednosta prof. MUDr. Jiří Mayer, CSc.
7
Published in:
Vnitř Lék 2012; 58(3): 232-236
Category:
Guidelines
Overview
Alemtuzumab, humanizovaná monoklonální anti-CD52 protilátka, je účinným preparátem v léčbě fludarabin-refrakterní chronické lymfocytární leukemie (CLL). Vzhledem k řadě specifik spojených s léčbou alemtuzumabem vypracovala pracovní skupina České CLL skupiny ČHS ČLS JEP tato doporučení. Souhrn doporučení: (1) Hlavní indikací alemtuzumabu je léčba nemocných s CLL refrakterních na fludarabinové režimy. (2) Další možné indikace alemtuzumabu představuje použití v 1. linii (u nemocných, kteří nemohou být léčeni fludarabinovým režimem), léčba nemocných s delecí 17p, léčba autoimunitních cytopenií refrakterních na standardní léčbu a léčba nemocných s těžkou cytopenií v důsledku masivní infiltrace kostní dřeně. (3) Délka léčby by měla dosáhnout 12 týdnů, neměla by být předčasně ukončena, nejsou-li známky progrese CLL; vyšetření kostní dřeně je možné zvážit po 12 týdnech léčby. (4) Podkožní podání se ukazuje být stejně účinné jako nitrožilní, výhodou je méně nežádoucích účinků spojených s aplikací. (5) Je nezbytná protiinfekční profylaxe proti Pneumocystis jiroveci a herpetickým virům, dále je doporučeno týdenní monitorování cytomegaloviru pomocí PCR periferní krve. (6) Kombinované režimy s alemtuzumabem a použití v konsolidační či udržovací léčbě je nutné považovat za experimentální indikace, které vyžadují optimalizaci v rámci prospektivních klinických studií. (7) Léčbu alemtuzumabem by měl vést zkušený hematolog v rámci centra intenzivní hematologické péče.
Klíčová slova:
chronická lymfocytární leukemie – alemtuzumab – p53 – fludarabin – refrakterní onemocnění – doporučení
Úvod
Chronická lymfocytární leukemie (CLL) je nejčastějším leukemickým onemocněním dospělých v západní populaci [1]. Typickým rysem CLL je mimořádná různorodost klinického průběhu. Zhruba 1/3 nemocných nikdy nevyžaduje léčbu a jejich přežití není přítomností CLL ovlivněno. Významná část nemocných však má agresivní onemocnění s celkovým přežitím kratším 2 let [2]. CLL není v současné době onemocnění trvale vyléčitelné běžnými postupy; pouze alogenní transplantace krvetvorných buněk nabízí reálnou naději na úplné vyléčení, vzhledem k rizikovosti tohoto postupu je však proveditelná pouze u velmi malé části nemocných s CLL [3]. Relaps CLL po konvenční léčbě je tedy nevyhnutelný a onemocnění se postupně stane refrakterní na léčbu. Alemtuzumab, humanizovaná potkaní protilátka anti-CD52, byl v roce 2001 první monoklonální protilátkou schválenou pro léčbu CLL, a sice u nemocných předléčených alkylačními látkami a refrakterních na fludarabin [4]. Mezi mechanizmy účinku patří cytotoxicita závislá na protilátce, lýza komplementem a přímá cytotoxicita [5]. Účinek alemtuzumabu je nezávislý na signální dráze proteinu p53, což je velmi důležitý fakt vzhledem k častému výskytu delece 17p u nemocných s refrakterní CLL [2,6]. Alemtuzumab má nejlepší účinnost v krvi a kostní dřeni, účinkuje dobře také na splenomegalii, problematická je zpravidla účinnost u nemocných s masivní lymfadenopatií (nad 5 cm) [4,7,8], nejedná se však o kontraindikaci podání alemtuzumabu. Základní charakteristiky alemtuzumabu jsou uvedeby v tab. 1. Účelem doporučení pro léčbu alemtuzumabem je usnadnit a optimalizovat praktické použití tohoto preparátu v podmínkách České republiky.
Standardní indikace
V současné době je alemtuzumab schválen pro léčbu relabující a refrakterní CLL u nemocných v minulosti léčených alkylačními látkami, u nichž došlo k selhání chemoterapie obsahující fludarabin. Alemtuzumab v této indikaci dosáhl v registrační studii celkové léčebné odpovědi (ORR) 33 % včetně kompletních remisí (CR) ve 2 % [4]. Standardní dávkování alemtuzumabu je 30 mg 3krát týdně (zpravidla v pondělí, středu a pátek) po eskalaci dávky 3–10–30 mg v úvodu. Délka léčby by měla dosáhnout 12 týdnů, neměla by být zejména předčasně ukončena, nejsou-li známky progrese CLL. Vyšetření kostní dřeně je možné zvážit po 12 týdnech léčby [9]. Vzhledem k tomu, že antigen CD52 je vždy exprimován maligními lymfocyty CLL, není nutné vyšetření tohoto znaku před zahájením léčby alemtuzumabem.
Alemtuzumab v léčbě 1. linie
V randomizované studii u dosud neléčených nemocných s CLL činila ORR//CR 83/24 % s mediánem období do progrese (PFS) 23 měsíců, což představovalo významně lepší účinnost vůči kontrolní skupině léčené chlorambucilem (ORR/CR 55/2 %, medián PFS 15 měsíců) [10]. Použití chlorambucilu v kontrolní skupině u mladších nemocných v dobrém celkovém stavu však v dnešní době nemůže být považováno za standard a nejsou k dispozici data pro přímé srovnání alemtuzumabu s fludarabinovými režimy typu FC a FCR; proto jsou praktické dopady této studie omezené. Alemtuzumab v 1. linii by tedy měl být použit pouze u nemocných s CLL, kteří nemohou být léčeni režimy založenými na fludarabinu (např. z důvodu renální insuficience apod.).
Další možné indikace alemtuzumabu
Delece 17p je jednoznačně nejvýznamnějším nepříznivým prognostickým faktorem u CLL; nemocní s CLL a delecí 17p jsou v důsledku poruchy signální dráhy proteinu p53 často chemorefrakterní a mají nejkratší celkové přežití [2,6,10]. Léčba alemtuzumabem u nemocných s relapsem/refrakterní CLL je vhodná vzhledem k tomu, že alemtuzumab vyvolává apoptózu maligních buněk nezávisle na dráze p53 [11]. V současné době však neexistují data, která by u nemocných s delecí 17p v 1. linii opravňovala upřednostnění alemtuzumabu před fludarabinovými režimy na základě lepší účinnosti [12,13]. Autoimunitní cytopenie jsou poměrně často komplikací u CLL [14]. Léčba autoimunitní hemolytické anémie, imunitní trombocytopenie či čisté aplazie červené řady refrakterní na standardní léčbu je svízelná. Byly publikovány kazuistiky popisující úspěšnou léčbu alemtuzumabem u refrakterních autoimunitních cytopenií [15], alemtuzumab však může autoimunitní cytopenie i spustit [16], proto je nutná opatrnost a pravidelné kontroly krevního obrazu. Nemocní s těžkými cytopeniemi v důsledku masivní infiltrace kostní dřeně při CLL mohou mít prospěch z léčby alemtuzumabem v důsledku menší hematotoxicity v porovnání s chemoterapií [9]. Jedná se však pouze o empirická pozorování a nejsou k dispozici data srovnávající tento způsob léčby s ostatními léčebnými možnostmi.
Další diagnózy
Použití alemtuzumabu bylo publikováno u T-prolymfocytární leukemie, kde jde zřejmě o nejúčinnější preparát v této indikaci [9], dále byly kazuisticky popsány případy dobré účinnosti alemtuzumabu u dalších T-buněčných lymfoproliferací – mycosis fungoides, angioimunoblastický T-buněčný lymfom, periferní T-buněčný lymfom, blíže nespecifikovaný a další [17,18]. Alemtuzumab v těchto indikacích je možné zvážit u nemocných v celkově dobrém stavu, kde lze očekávat přínos v poměru efektu a toxicity.
Kombinační schémata s alemtuzumabem
Kombinace fludarabinu s alemtuzumabem byla použita ve studii německé CLL skupiny u 36 nemocných s relabovanou/refrakterní CLL s celkovou odpovědí (OR) 83 %, vyskytly se však dvě mykotické pneumonie a jedno časné úmrtí na sepsi [19]. Použití kombinace FC s alemtuzumabem (FCCam) u relapsu CLL bylo publikováno italskými autory: 25 nemocných obdrželo perorální FC v kombinaci s podkožním alemtuzumabem v dávce 10–20 mg s.c. D13, opakování po 28 dnech. ORR/CR činily 79/37 %. Neutropenie IV. stupně byla přítomna v 43 % podaných cyklů a vyskytly se 4 těžké infekce [20]. Francouzská studie randomizovala neléčené nemocné s CLL mezi protokoly FCR a FCCam (alemtuzumab 30 mg s.c. 1.–3. den). Studie musela být předčasně ukončena pro nepřijatelnou infekční toxicitu v rameni FCCam [21]. Přidáním alemtuzumabu k protokolu FCR vznikl režim CFAR, který je zkoušen u relapsu/refrakterní CLL i v 1. linii [22,23]. Hlavními problémy jsou výrazná hematologická toxicita i časté infekce (46 % závažných infekcí u relabující/refrakterní CLL, 11 % v 1. linii) a vysoká finanční náročnost protokolu. Lze shrnout, že kombinační režimy s alemtuzumabem jsou nedostatečně vyzkoušené na to, aby mohly být zařazeny mezi standardní indikace; takovou léčbu je vhodné provádět pouze v rámci klinických studií [9].
Konsolidační léčba alemtuzumabem
Atraktivním léčebným konceptem u CLL je snaha o odstranění minimální reziduální nemoci (MRN). Při použití alemtuzumabu k léčbě MRN bylo v britské studii zjištěno, že nemocní, kteří dosáhli eradikace MRN, měli nejen delší PFS, ale i OS [8]. Studie CLL-4B německé CLL skupiny pro nemocné do 65 let, kteří dosáhli léčebné odpovědi po fludarabinu či FC v 1. linii, randomizovala mezi sledování a konsolidační léčbu alemtuzumabem v klasickém dávkování 30 mg 3krát týdně maximálně 12 týdnů. Studie musela být předčasně ukončena pro život ohrožující infekce u 7 z 11 nemocných ve skupině s alemtuzumabem. Většina nemocných v konsolidační skupině dosáhla eradikace MRN, což se projevilo ve významně delším PFS; tento efekt zůstal významný i po dlouhodobém sledování [24]. Velmi těžkou infekční toxicitu s 5 úmrtími na oportunní infekce zaznamenala studie CALGB, kdy po 2 měsících od indukční léčby kombinací fludarabin + rituximab (FR) byli nemocní konsolidováni podkožním podáním alemtuzumabu v dávce 30 mg 3krát týdně po dobu 6 týdnů [25]. Z těchto výsledků vyplývá nutnost dalšího hledání optimálního dávkování a načasování konsolidační léčby s cílem snížení infekční toxicity. Konsolidační léčbu alemtuzumabem u CLL je tudíž nadále nutné považovat za experimentální postup, který vyžaduje optimalizaci v rámci prospektivních klinických studií [9].
Opakovaná léčba alemtuzumabem
V retrospektivní studii bylo při opakované léčbě alemtuzumabem v rámci různých léčebných linií u 30 nemocných dosaženo celkové odpovědi 47 % (vše parciální remise) s mediánem období do progrese 6,3 měsíce a celkovým přežitím 20 měsíců. Infekční i hematologická toxicita byla v očekávaných mezích. Výsledky této retrospektivní studie naznačují, že u pečlivě zvolených nemocných by mohla být opakovaná léčba alemtuzumabem vhodnou alternativou [26].
Praktické aspekty léčby alemtuzumabem
Premedikace při podání alemtuzumabu
Za standardní premedikaci je považován paracetamol v dávce 1 000 mg (2 tbl.) p.o. a antihistaminikum, např. bisulepin 2 mg i.v., nebo perorální antihistaminikum 2. generace, např. cetirizin 10 mg p.o. či ekvivalent. Podání kortikoidů v dávce 40–80 mg metylprednisolonu je vhodné v počátku léčby alemtuzumabem (1. týden), poté je vhodné se kortikoidům vyhnout, aby se nezvyšovalo riziko infekčních komplikací. Premedikaci je nutné podat minimálně 30 min před aplikací alemtuzumabu [9].
Podkožní podání alemtuzumabu
Podkožní cesta aplikace alemtuzumabu je považována za srovnatelnou s nitrožilní z hlediska účinnosti (pouze s pomalejším nástupem účinku), ale výhodnější vzhledem k výraznému snížení vedlejších účinků spojených s aplikací (třesavky, zimnice, horečky, hypotenze). Ve studii II. fáze s léčbou podkožním alemtuzumabem v 1. linii bylo dosaženo ORR/CR 87/19 %, nemocní byli léčeni po dobu až 18 týdnů [27]. U nemocných s fludarabin-refrakterní CLL léčených podkožním alemtuzumabem bylo v německé studii CLL-2H dosaženo obdobných výsledků jako v registrační Keatingově studii (ORR/CR 34/4 %, medián PFS 7,7 měsíce) [28]. V 1. týdnu podkožní léčby vzniká zpravidla přechodný kožní infiltrát v místě aplikace, který může být poměrně rozsáhlý, při adekvátní léčbě (ledování, lokální antiflogistika, antihistaminika, event. kortikoidy) však zpravidla odezní během několika dnů. Při podkožní aplikaci lze využít následující místa: přední stranu stehna, břicho vlevo nebo vpravo od pupku, zadní část paže. Strany je vhodné střídat, vhodné je i rotovat všech 6 míst. V současné době jsou k dispozici data ukazující, že u podkožního podání alemtuzumabu nebylo přítomno více nežádoucích účinků, pokud nebyla prováděna eskalace a zahajovalo se přímo dávkou 30 mg [29].
Nežádoucí účinky a podpůrná léčba
Hematologická toxicita
Krevní obraz s diferenciálním rozpočtem by měl být sledován minimálně 1krát týdně, u nemocných s těžkými cytopeniemi častěji. Obecně se doporučuje přerušení léčby alemtuzumabem při absolutním počtu neutrofilů (ANC) pod 0,25 × 109/l; i při trombocytopenii kolem 25 × 109/l, nejsou-li krvácivé projevy, je možné v alemtuzumabu pokračovat s event. podporou transfuzemi trombocytárních koncentrátů; při krvácení způsobeném trombocytopenií je nutné léčbu alemtuzumabem přerušit [30]. Použití granulocytárního kolonie stimulujícího faktoru (G-CSF) je vhodné u nemocných s těžkou neutropenií (ANC pod 0,25–0,5 × 109/l) ke zkrácení období neutropenie. Podání erytropoézu stimulujících proteinů je indikováno při vyloučení dalších příčin (hemolýza, deficit železa/vitaminu B12/folátů) a mělo by se řídit mezinárodními doporučeními (EORTC) [31]. Vzhledem k riziku reakce štěpu proti hostiteli spojené s transfuzí by měli nemocní léčení alemtuzumabem dostávat výhradně ozářené transfuzní přípravky [9,30]. Je nutné zdůraznit, že těžká trombocytopenie, neutropenie či anémie způsobená infiltrací dřeně nejsou kontraindikací léčby alemtuzumabem, naopak jeho použití může vzhledem k velmi dobré účinnosti na kostní dřeň vést k významnému zlepšení cytopenií. Obecně platí, že diagnostika a léčba hematologické toxicity by měla být individualizována s ohledem na klinické, laboratorní a další aspekty jednotlivého nemocného.
Při léčbě alemtuzumabem dochází k dlouhodobé a výrazné depleci zdravých B- a T-lymfocytů, a tím ke zvýšení rizika oportunních infekcí, nejčastěji reaktivace cytomegaloviru (CMV), ale také jiných virových infekcí, houbových infekcí a pneumonií způsobených Pneumocystis jiroveci [4,5,7,9,16,28,32]. Z tohoto důvodu je nutné, aby nemocní léčení alemtuzumabem užívali kombinovanou antimikrobiální profylaxi (sulfametoxazol/trimetoprim nejčastěji v dávce 960 mg 1–0–1 3krát týdně a aciklovir 400 mg 1–0–1 nebo ekvivalenty) po dobu léčby a minimálně 2, lépe však 6 měsíců po jejím skončení [9,31]. Dále je doporučována týdenní monitorace CMV viremie, nejlépe pomocí kvantitativní PCR v reálném čase. Při významném vzestupu počtu CMV kopií či při výskytu febrilií s pozitivitou CMV je nutné léčbu alemtuzumabem přerušit a zahájit preemptivní léčbu ganciklovirem, valganciklovirem nebo foscavirem. Při nízké CMV viremii bez klinických příznaků je možné zvážit pokračování v léčbě alemtuzumabem s pečlivými kontrolami CMV viremie [33].
Závěr
Léčba alemtuzumabem je bezpečná a účinná za předpokladu dodržení indikací a kontraindikací. Hlavní indikací zůstává léčba nemocných s CLL refrakterních na fludarabin. Mezi nové možnosti použití alemtuzumabu patří léčba v 1. linii, léčba nemocných s delecí 17p, léčba autoimunitních cytopenií refrakterní na standardní léčbu a léčba nemocných s těžkou cytopenií v důsledku masivní infiltrace kostní dřeně. Vzhledem k rizikům zejména infekčních komplikací je nutné, aby léčba alemtuzumabem byla prováděna zkušeným hematologem v rámci centra intenzivní hematologické péče.
Práce byla podpořena výzkumným záměrem MZO 000179906 a granty IGA NS9858-4/2008, IGA NS10439-3/2009 a IGA NT11218-6/2010 Ministerstva zdravotnictví České republiky.
doc. MUDr. Lukáš Smolej, Ph.D.
www.fnhk.cz
e-mail: smolej@fnhk.cz
Doručeno do redakce: 6. 12. 2011
Schváleno výborem České CLL skupiny České hematologické společnosti České lékařské společnosti J. E. Purkyně a výborem České hematologické společnosti České lékařské společnosti J. E. Purkyně
Sources
1. Panovská A, Doubek M, Brychtová Y et al. Chronic lymphocytic leukemia and focusing on epidemiology and management in everyday hematologic practice: recent data from the Czech Leukemia Study Group for Life (CELL). Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2010; 10: 297–300.
2. Stilgenbauer S, Zenz T. Understanding and managing ultra high-risk chronic lymphocytic leukemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2010; 2010: 481–488.
3. Válková V, Cetkovský P. Současná role transplantace hematopoetických kmenových buněk v léčbě chronické lymfocytární leukemie. Transf Hematol dnes 2010; 16 (Suppl 1): 81–87.
4. Keating MJ, Flinn I, Jain V et al. Therapeutic role of alemtuzumab (Campath-1H) in patients who have failed fludarabine: results of a large international study. Blood 2002; 99: 3554–3561.
5. Alinari L, Lapalombella R, Andritsos L et al. Alemtuzumab (Campath-1H) in the treatment of chronic lymphocytic leukemia. Oncogene 2007; 26: 3644–3653.
6. Badoux XC, Keating MJ, Wierda WG. What is the best frontline therapy for patients with CLL and 17p deletion? Curr Hematol Malig Rep 2011; 6: 36–46.
7. Rai KR. Novel therapeutic strategies with alemtuzumab for chronic lymphocytic leukemia. Semin Oncol 2006; 33 (2 Suppl 5): S15–S22.
8. Moreton P, Kennedy B, Lucas G et al. Eradication of minimal residual disease in B-cell chronic lymphocytic leukemia after alemtuzumab therapy is associated with prolonged survival. J Clin Oncol 2005; 23: 2971–2979.
9. Osterborg A, Foa R, Bezares RF et al. Management guidelines for the use of alemtuzumab in chronic lymphocytic leukemia. Leukemia 2009; 23: 1980–1988.
10. Berková A, Michalová K. Cytogenetické nálezy u chronické lymfocytární leukemie (CLL). Trans Hemat dnes 2010; 16 (Suppl 1): 52–55.
11. Papajík T, Urbanová R, Procházka V. Monoklonální protilátky v léčbě chronické lymfocytární leukemie. Trans Hemat dnes 2010; 16 (Suppl 1): 74–80.
12. Hillmen P, Skotnicki AB, Robak T et al. Alemtuzumab compared with chlorambucil as first-line therapy for chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2007; 25: 5616–5623.
13. Hallek M, Fischer K, Fingerle-Rowson G et al. International Group of Investigators; German Chronic Lymphocytic Leukaemia Study Group. Addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukaemia: a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet 2010; 376: 1164–1174.
14. Dearden C. Disease-specific complications of chronic lymphocytic leukemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2008: 450–456.
15. Osterborg A, Karlsson C, Lundin J. Alemtuzumab to treat refractory autoimmune hemolytic anemia or thrombocytopenia in chronic lymphocytic leukemia. Curr Hematol Malig Rep 2009; 4: 47–53.
16. MabCampath Summary of Product Characteristics. http://www.ema.europa.eu/ docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000353/ WC500025270.pdf. Navštíveno 20.10.2011.
17. Dearden CE, Matutes E. Alemtuzumab in T-cell lymphoproliferative disorders. Best Pract Res Clin Haematol 2006; 19: 795–810.
18. Enblad G, Hagberg H, Erlanson M et al. A pilot study of alemtuzumab (anti-CD52 monoclonal antibody) therapy for patients with relapsed or chemotherapy-refractory peripheral T-cell lymphomas. Blood 2004; 103: 2920–2924.
19. Elter T, Borchmann P, Schulz H et al. Fludarabine in combination with alemtuzumab is effective and feasible in patients with relapsed or refractory B-cell chronic lymphocytic leukemia: results of a phase II trial. J Clin Oncol 2005; 23: 7024–7031.
20. Montillo M, Tedeschi A, Petrizzi VB et al. An open-label, pilot study of fludarabine, cyclophosphamide, and alemtuzumab in relapsed/refractory patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia. Blood 2011; 118: 4079–4085.
21. Letestu R, Lepretre S, Arnoulet Ch et al. CLL2007FMP, a Phase III Randomized Multicentric Trial of the French Cooperative Group On CLL and WM (FCGCLL/MW) and the “Groupe Ouest-Est D’etudes Des Leucémies Aigües Et Autres Maladies Du Sang” (GOELAMS) : Immunochemotherapy with Fludarabine (F), Cyclophosphamide (C), and Rituximab (R) (FCR) Yields a Significantly Better Response Than Fludarabine (F), Cyclophosphamide (C) and MabCampath (Cam) (FCCam) In Previously Untreated B-Chronic Lymphocytic Leukemia Patients as Evaluated by a Sensitive 6 Color Flow Cytometry MRD. Blood (Annual Meeting Abstracts) 2010; 116: abstract 698.
22. Badoux XC, Keating MJ, Wang X et al. Cyclophosphamide, fludarabine, alemtuzumab, and rituximab as salvage therapy for heavily pretreated patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood 2011; 118: 2085–2093.
23. Parikh SA, Keating MJ, O’Brien S et al. Frontline chemoimmunotherapy with fludarabine, cyclophosphamide, alemtuzumab, and rituximab for high-risk chronic lymphocytic leukemia. Blood 2011; 118: 2062–2068.
24. Schweighofer CD, Ritgen M, Eichhorst BF et al. Consolidation with alemtuzumab improves progression-free survival in patients with chronic lymphocytic leukaemia (CLL) in first remission – long-term follow-up of a randomized phase III trial of the German CLL Study Group. Br J Haematol 2009; 144: 95–98.
25. Lin TS, Donohue KA, Lucas MS et al. Consolidation Therapy with Subcutaneous (SC) Alemtuzumab Results in Severe Infectious Toxicity in Previously Untreated CLL Patients Who Achieve a Complete Response (CR) after Fludarabine and Rituximab (FR) Induction Therapy: Interim Safety Analysis of the CALGB Study 10101. Blood (Annual Meeting Abstracts) 2007; 110: abstract 755.
26. Fiegl M, Falkner F, Steurer M et al. Austrian Collaborative Study Group on Alemtuzumab in Chronic Lymphocytic Leukemia; Czech Leukemia Study Group for Life; CELL. Successful alemtuzumab retreatment in progressive B-cell chronic lymphocytic leukemia: a multicenter survey in 30 patients. Ann Hematol 2011; 90: 1083–1091.
27. Lundin J, Kimby E, Björkholm M et al. Phase II trial of subcutaneous anti-CD52 monoclonal antibody alemtuzumab (Campath-1H) as first-line treatment for patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia (B-CLL). Blood 2002; 100: 768–773.
28. Stilgenbauer S, Zenz T, Winkler D et al. German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group. Subcutaneous alemtuzumab in fludarabine-refractory chronic lymphocytic leukemia: clinical results and prognostic marker analyses from the CLL2H study of the German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group. J Clin Oncol 2009; 27: 3994–4001.
29. Karlsson C, Lundin J, Kimby E et al. Phase II study of subcutaneous alemtuzumab without dose escalation in patients with advanced-stage, relapsed chronic lymphocytic leukaemia. Br J Haematol 2009; 144: 78–85.
30. Keating M, Coutré S, Rai K et al. Management guidelines for use of alemtuzumab in B-cell chronic lymphocytic leukemia. Clin Lymphoma 2004; 4: 220–227.
31. Bokemeyer C, Aapro MS, Courdi A et al. European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Taskforce for the Elderly. EORTC guidelines for the use of erythropoietic proteins in anaemic patients with cancer: 2006 update. Eur J Cancer 2007; 43: 258–270.
32. Thursky KA, Worth LJ, Seymour JF et al. Spectrum of infection, risk and recommendations for prophylaxis and screening among patients with lymphoproliferative disorders treated with alemtuzumab. Br J Haematol 2006; 132: 3–12.
33. O’Brien SM, Keating MJ, Mocarski ES. Updated guidelines on the management of cytomegalovirus reactivation in patients with chronic lymphocytic leukemia treated with alemtuzumab. Clin Lymphoma Myeloma 2006; 7: 125–130.
Labels
Diabetology Endocrinology Internal medicineArticle was published in
Internal Medicine
![Issue 3](https://www.prolekare.cz/media/cache/resolve/journal_issue/media/image_pdf/85a5519815822adb2429149aa8772d38.jpeg)
2012 Issue 3
Most read in this issue
- Castlemanova choroba
- Přínos PET-CT vyšetření pro rozhodování o léčbě lokalizované nodulární formy plicní AL-amyloidózy
- Gen pro FTO a jeho role v genetické determinaci obezity
- Zmeny krvného tlaku u chronicky hemodialyzovaných pacientov