Gen pro FTO a jeho role v genetické determinaci obezity

Overview

Obezita je rizikovým faktorem rozvoje kardiovaskulárních onemocnění, diabetes mellitus 2. typu či některých nádorových onemocnění a značná část obézních lidí umírá v důsledku onemocnění způsobených komplikacemi z nadváhy. V různých populacích je obézních více než 15 % jedinců. Vznik nadváhy je ovlivněn celou řadou vnějších faktorů (především nadměrným energetickým příjmem a nedostatkem fyzické aktivity). Index tělesné hmotnosti (Body Mass Index – BMI) je ovlivněn také genetickými faktory, odhady o míře dědičnosti obezity se dle typu studie pohybují od 30 do 70 %. Nově rozpoznaným genetickým rizikovým faktorem determinujícím tělesnou hmotnost je gen pro FTO (fat mass and obesity associated protein). Varianty v 1. (a v některých populacích i ve 3.) intronu tohoto genu jsou spojeny s hodnotami BMI a přítomnost jedné rizikové alely je spojena s nárůstem tělesné hmotnosti o asi 1,5–2 kg. Studie sledující možnou kauzalitu (vliv na energetický příjem, bazální metabolizmus, fyzickou aktivitu) nepřinesly konzistentní výsledky. Varianty v 1. intronu jsou spojeny i s vyšším rizikem vzniku diabetes mellitus 2. typu, syndromem polycystických ovarií, s kardiovaskulárním onemocněním a zdá se, že hrají roli i v determinaci určitých druhů nádorových onemocnění a jsou spojeny s vyšší úmrtností. Přesný mechanizmus účinku FTO na determinaci BMI dosud znám není, nicméně FTO vykazuje DNA demetylázovou aktivitu a funguje jako transkripční koaktivátor, lze tedy očekávat určitou roli regulační.

Klíčová slova:
FTO – obezita – BMI – polymorfizmus

Úvod

Obezita provází lidstvo po celou dobu jeho existence. V posledních desetiletích se z ní však stala epidemie postihující miliony jedinců po celém světě. Podle údajů International Obezity Task Force z roku 2000 dosahuje prevalence nadváhy v některých evropských zemích až 40 %. Pod pojmem obezita se rozumí nadměrné nahromadění tělesného tuku v poměru k tělesným proporcím. U mužů je udávána hranice > 25 % a u žen > 30 %. Obezita je definována pomocí indexu tělesné hmotnosti [Body Mass Index (BMI) = hmotnost (kg)/výška (m²)]. Hodnoty BMI 25–29,9 značí nadváhu, 30–34,9 obezitu I. stupně, 35–39,9 obezitu 2. stupně a hodnoty > 40 obezitu 3. stupně [1].

Obezita představuje velký problém pro zdravotní systém v moderní společnosti po celém světě a je odpovědná za asi 5 % přímých nákladů ve zdravotnictví. Nemocnost obézních je až dvojnásobná. Obezita významně zvyšuje celkovou morbiditu a mortalitu, zejména na kardiovaskulární onemocnění, dia­betes mellitus 2. typu, ale i na nádorová onemocnění (karcinom tlustého střeva, prsu, prostaty, dělohy, jícnu). V posledních letech byly zjištěny i přímé vztahy mezi obezitou a duševními poruchami, zejména depresí a úzkostí [2].

Je však třeba zmínit i hypotézu tzv. „reverzní epidemiologie“. Ta naznačuje, že zvýšený BMI je u starších lidí a u pacientů s některým chronickým onemocněním (chronické srdeční selhání, ischemická kardiomyopatie, chronické onemocnění ledvin, chronické obstrukční plicní onemocnění, revmatoidní artritida, nádorová onemocnění) spojen s lepší prognózou a delším přežíváním [3,4].

Obezita je výsledkem kombinace genetických, biochemických, psychologických a sociálních faktorů. Nezbytným předpokladem nárůstu BMI je pozitivní energetická bilance na podkladě především vyššího kalorického příjmu v porovnání s kalorickým výdejem. V současné době jsou diskutovány další faktory. Nárůst hmotnosti je např. nejčastějším vedlejším účinkem u celé řady léčiv, jejichž preskripce v posledních desetiletích strmě narůstá. Svoji roli může hrát i nedostatek spánku či zvýšený teplotní komfort domácností [5].

Genetika obezity

Genetické faktory určují tělesnou hmotnost přibližně z 30–70 % a široké rozpětí odhadů je výsledkem odlišných typů studií. Nejvyšší dědičnost je výsledkem studií dvojčat, nejnižší pak obvykle vychází z populačních průřezových studií [6].

Korelační koeficient BMI dětí a jejich biologických rodičů nebo sourozenců je okolo 0,3. Mnohem vyšší korelace BMI (až 0,8) byla zjištěna u jednovaječných dvojčat bez ohledu na jejich věk. Další studie na jednovaječných dvojčatech, vychovávaných odděleně, ukázaly, že změny BMI jsou ze 2/3 podmíněny genetickými faktory a rozdíly v BMI u nich nebyly zásadně ovlivněny zevním prostředím. Význam vlivu genetických faktorů na BMI potvrzují i studie u adoptovaných dětí. BMI adoptovaných dětí koreluje více s BMI biologických rodičů než s BMI adoptivních rodičů [2].

Obezita má primárně polygenní charakter, tzn. že se na jejím vzniku podílí mnoho variant v (odhadem) několika desítkách genů. Ty jsou někdy popisovány jako geny obezigenní, tj. ty, které ke vzniku obezity přispívají, a geny leptogenní, tj. ty, které rozvoji obezity brání [7].

Monogenní formy obezity (způsobené jedinou mutací v jediném genu) jsou klinicky velice zajímavé, ale v populaci se vyskytují velice zřídka, a nemají proto v epidemiologii obezity, kdy v naší populaci má více než polovina obyvatelstva BMI přes 25 kg/m², žádný velký význam. Mohou však pomoci nalézt a identifikovat geny, které hrají ve vzniku a vývoji obezity důležitou roli [2,7].

Dle frekvence lze genetické faktory rozdělit do 2 skupin. První skupinu tvoří vzácné mutace genů (dle definice s výskytem pod 1 %), které významně podporují vznik obezity (syndromy, kde je mutace kauzální příčinou). Ačkoli je známo okolo 40 mendelovsky děděných syndromů odpovědných za lidskou obezitu, hrají díky své minimální frekvenci výskytu v populačním měřítku minoritní roli. Druhou skupinu tvoří běžné varianty genů, polymorfizmy, které tvoří základ pro rozvoj obezity [1].

Primárně se pro studium genetické predispozice k obezitě využívaly tzv. kandidátní geny, tj. geny se známou funkcí, která zapadá do fyziologických představ o vzniku obezity. V posledních letech se objevily, především díky extrémnímu rozvoji metodologických možností, nové cesty detekce genetických variant spojených (nejen) s obezitou.

Celogenomové screeningy („genome wide association study“ – GWAs) jsou jednou z možností, jak detekovat nové, dosud neznámé asociace fenotypu s DNA variantami bez informací o kauzalitě. V GWAs studiích jsou zkoumány statisíce až miliony jednonukleotidových polymorfizmů („single nucleotide polymorphisms“ – SNPs), víceméně rovnoměrně rozložených podle celého genomu. GWAs hledá asociace mezi jednou či více variantami a fenotypem. Výsledky se obvykle replikují na řadě populací a na řádově tisících jedinců. Často se stává, že kandidátní varianta je lokalizována v genu/oblasti s neznámou funkcí nebo v genu, jehož dosud známé funkce nejsou spojeny s patofyziologií sledovaného onemocnění [8].

V souvislosti s lidskou obezitou bylo již zmíněno více než 250 kandidátních genů či chromozomálních oblastí a jejich variant. Pozitivní asociace mezi genem a BMI, množstvím tuku nebo jiným fenotypem spojeným s obezitou byly pak nalezeny téměř u 60 kandidátních genů [9]. GWAs studie odhalily potenciální role celé řady nových genů v determinaci BMI. Příkladem mohou být geny pro INSIG2 (insulin-induced gene 2), MC4R (melanocortin-4 receptor gene) nebo dosud nejsilnější genetický determinant hodnot BMI, gen pro FTO (fat mass and obesity asso­ciated protein) [1,9].

Animální studie

Gen pro FTO

FTO (dříve také známý pod názvem Fatso) byl poprvé popsán [10] u myší jako jeden ze 6 genů uvnitř rozsáhlé delece na chromozomu 8, odpovědných za Ft (fused toes – „srůstání prstů“) fenotyp. Homozygotní myši s touto delecí umíraly během prenatálního vývoje, vykazovaly vážné malformace hlavy, vývojové defekty centrálního nervového systému, pravo-levou asymetrii, polydaktylii a růstovou retardaci. Heterozygotní myši vykazovaly syndaktylii předních končetin a zvětšení brzlíku. Změny hmotnosti u těchto myší však pozorovány nebyly [11] a gen na řadu let upadl v zapomnění.

Studie na hlodavcích prokázaly nejvyšší hladiny Fto mRNA v mozku a hypotalamu. Hypotalamus hraje klíčovou roli při regulaci energetické rovnováhy a genů odpovědných za funkci monogenní obezity. Exprese Fto je regulována stavem výživy (hladovění nebo přejídání) a vykazuje tkáňově specifické odlišnosti. Není však známo, zda jsou tyto rozdíly příčinou nebo důsledkem obezity [10,12–14]. U myší byly popsány dva modely Fto nedostatečností: Fto^-/- s nulovou mutací, s celkovou absencí exprese Fto proteinu, a druhý model s částečnou ztrátou exprese Fto proteinu, způsobenou bodovou mutací v sekvenci aminokyselin izoleucin → fenylalanin na pozici 367 (I367F). Tato substituce pravděpodobně negativně ovlivňuje funkci Fto tvorbou heterodimerů, což způsobuje změny v energetické rovnováze. U Fto^-/- je tělesná hmotnost regulována již od počátku života, u Fto^I367F až v dospělosti. Fto^-/- myši vykazovaly 30–40% redukci tělesné hmotnosti v porovnání s kontrolami, kdežto Fto^I367F vykazovaly pouze 10% pokles. U Fto^-/- myší se vyskytovaly růstové retardace a časná perinatální úmrtnost. Oba modely vykazovaly během vysokotukové diety snížení tělesné hmotnosti a bílé tukové tkáně v porovnání s kontrolami. Existuje tedy předpoklad, že ztráta funkce Fto může působit proti vzniku obezity indukované stravou. V porovnání s myšími kontrolami neexistoval rozdíl v absolutním množství příjmu potravy, přesto byly Fto^-/- myši menší a lehčí, pokles tukové hmoty u Fto deficitních myší tedy není zprostředkován nižším energetickým příjmem. Pro oba modely je charakteristický také vyšší bazální metabolizmus. Vyšší energetický výdej nesouvisel s fyzickou aktivitou, ale byl ovlivněn zvýšenou aktivitou sympatického nervového systému, který může podporovat lipolýzu a termogenezi tukové tkáně a svalů [15–17].

Humánní studie

Charakteristika lidského genu pro FTO

FTO („fat mass and obesity associated“) obsahuje 9 exonů o celkovém rozpětí více než 400 kb, je lokalizován na lidském chromozomu 16 v pozici 16q12.2. Protein kódovaný tímto genem se skládá z 505 aminokyselin (NCBI Reference Sequence: NP_001073901.1, OMIM ID 610966). Většina funkčně zajímavých polymorfizmů (cluster asi 40 SNPs) je lokalizována na 1. intronu genu, a to v oblasti s mezidruhově silně konzervovanou sekvencí [12]. FTO je exprimován ve všech lidských embryonálních a dospělých tkáních, nejvyšší hladina exprese byla zjištěna v mozku, hypotalamu a játrech [11].

Funkce FTO in vivo je v detailu neznámá [17], nicméně bylo zjištěno [18], že FTO sdílí sekvenční motivy s Fe²⁺ a 2-oxoglutarát-dependentními oxygenázami. Rekombinantní lidský a myší FTO katalyzuje demetylace 3-methylthyminu in vitro [19]. Dále bylo zjištěno, že FTO působí i jako transkripční koaktivátor [20].

Tyto FTO aktivity mohou regulovat expresi genů zapojených do energetického hospodaření, což může vést ke vzniku obezity.

Polymorfizmy v genu pro FTO a jejich role v determinaci BMI

Intron 1

V roce 2007 se objevily prakticky současně 3 práce [13,14,21] popisující asociaci variant v genu pro FTO a BMI v několika nezávislých bělošských populacích. Primárně byly sledovány 3 varianty: rs9939609 (T/A), rs1421085 (C/T) a rs17817449 (G/T). Alely A (rs9939609), C (rs1421085) a G (rs17817449) byly silně spjaty s fenotypem obezity. Jak se později ukázalo [22], tyto varianty jsou v silné vazebné nerovnováze (přítomnost určitého nukleotidu v jedné pozici je téměř vždy vázána na přítomnost jiného nukleotidu v jiné pozici). U bělošských populací má alespoň 1 rizikovou alelu asi 60 % populace, okolo 20 % je nositelem 2 těchto alel. Vztah FTO k tělesné hmotnosti není z klinického hlediska nijak ohromující, ale u bělošských populací byl nalezen velice konzistentní vztah – přítomnost každé rizikové alely je spojena s přibližně 1,5–2,0 kg tělesné hmotnosti navíc [12–14,21].

Na evropských populacích bylo dosud provedeno několik desítek studií s různým designem a různým počtem sledovaných jedinců, nicméně s velice konzistentními výsledky. Nejdůležitější studie jsou shrnuty v tab. 1. Relativně malá pozornost byla dosud věnována úloze FTO u různě definovaných podskupin. Existují studie, které naznačují, že by se vliv FTO mohl lišit mezi pohlavími (v několika studiích nebyl potvrzen vztah FTO variant k BMI u žen [23,24]) či by mohl do určité míry záviset na menopauzálním statusu žen [22].

Nedlouho po prvních studiích na bělošských populacích byly publikovány výsledky získané na dalších etnických skupinách. Primárně je nezbytné zmínit, že FTO vykazuje významné mezietnické rozdíly jak ve frekvencích alel, tak v míře nalezené vazebné nerovnováhy. Studie s dostatečným počtem jedinců prokázaly vztah FTO variant k BMI jak u populací afrických, tak asijských, i když kauzální polymorfizmy spojené s BMI/obezitou jsou v některých případech odlišné. Analýzy Hispánců a obyvatelů Tichomoří nejsou vzhledem k relativně nízkým počtům sledovaných jedinců příliš průkazné [25–32].

Intron 3

GWA analýza izolované populace Lužických Srbů detekovala varianty v oblasti intronu 3 jako další a na intronu 1 nezávislé prediktory hodnot BMI. Kombinace alel C a G u SNPs rs10521308 a rs17818902, spojená s nižším průměrným BMI, se vyskytuje přibližně u 18 % populace. Vztah byl potvrzen u germánské populace, ale překvapivě ne v sousední slovanské populaci [33,34].

Mutace

FTO byl kompletně sekvenován u 1 433 extrémně obézních (753 dospělých a 680 dětí) a u stejného počtu štíhlých (1 221 dospělých a 212 dětí) Evropanů. Přestože byly objeveny mutace deaktivující FTO, vyskytovaly se jak u obézních, tak u štíhlých jedinců, a je tedy jasné, že nemají přímou souvislost se vznikem obezity jako takové [35]. Jedna z mutací, inaktivujících FTO, byla zmíněna ve spojitosti s autozomálně recesivní determinací úmrtnosti [11].

Potenciální vliv FTO na skladbu konzumované stravy, energetický příjem, subjektivní pocity sytosti a preference vysokokalorických potravin

Exprese FTO v hypotalamu (který je znám svou úlohou v regulaci chuti k jídlu) naznačuje, že kontrola energetického příjmu by mohla zprostředkovávat vliv rizikových alel FTO na hmotnost. Byla provedena celá řada studií sledujících potenciální vliv FTO va­riant na skladbu konzumované stravy či energetický příjem. Výsledky však nejsou konzistentní, což je nepochybně z části způsobeno i odlišnými protokoly studií.

Berentzen et al [36] nezjistili souvislost mezi energetickým výdejem nebo příjmem a FTO genotypy (u skupiny 234 mladých obézních mužů a 323 kontrol bělošského původu). Intervenční studie provedené u dětí a zdravých dospělých jedinců [37] či u diabetických pacientů [38] neprokázaly souvislost mezi variantami v 1. intronu genu pro FTO a poklesem hodnot BMI po fyzické zátěži. Hakanen et al [39] ve své studii nenašli souvislost mezi energetickým příjmem a fyzickou aktivitou u 15letých a podobně nebyla zjištěna souvislost mezi energetickým příjmem a FTO variantami u 2 300 prepubertálních dětí [40]. Liu et al [27] nepotvrdili souvislost mezi energetickým příjmem a fyzickou aktivitou u téměř 2 000 dospělých jedinců. Konečně ani studie 756 párů dvojčat nenašla souvislost mezi va­riantami v FTO a energetickým příjmem nebo fyzickou aktivitou [41]. Rovněž tak pokles BMI u 107 nediabetických českých žen s nadváhou neukázal po 10 týdnech kombinované intervence (optimalizovaný energetický příjem a zvýšená fyzická aktivita) významnou souvislost mezi poklesem BMI a va­riantami v genu pro FTO [42].

Naproti tomu alela spojovaná s obezitou souvisela se vzrůstajícím energetickým příjmem (ale ne s hmotností přijaté potravy) u skupiny 97 dětí [43]. U 150 dospělých jedinců, kteří podstoupili intervenční studii se změnou životního stylu [44], i u mnohem početnější skupiny 3 500 dětí [45], byl pozorován významný vliv varianty FTO jak na celkový energetický příjem, tak na denní příjem tuku. Některá, ale ne všechna, sledování dětí naznačují, že FTO genotyp odpovědný za vznik obezity může souviset s vyšším prahem pocitu sytosti vedoucím ke zvýšenému příjmu potravy [28,40,46].

Přestože v uvedených studiích nebyly analyzovány vždy stejné SNPs, je nepravděpodobné, že by tato skutečnost vysvětlila nalezené rozdíly. Všechny analyzované varianty v asociačních studiích souvisí s BMI podobným způsobem a všechny SNPs na 1. intronu FTO jsou v téměř kompletní vazebné rovnováze. Varianty FTO se tak pravděpodobně nepodílí na regulaci energetického výdeje/fyzické aktivity, ale mohou hrát roli při kontrole příjmu potravy a preferenci vysokokalorických potravin [43].

Vliv na energetický příjem je pozorovatelný spíše u dětí a adolescentů, ale ne u dospělých jedinců. Protože vztah FTO k obezitě je patrný již v dětství [13,14,26,47], je možné, že rozdíly získané v raném věku „pouze“ přetrvávají do dospělosti. Prozatímní studie neukázaly, že by FTO alely mohly ovlivnit fyzickou aktivitu jedinců per se. Nicméně existuje studie provedená u dánské populace (skupina 6 000 jedinců) ukazující, že genetická predispozice ke vzniku obezity nebo nadváhy u homozygotních jedinců s rizikovými alelami může být potlačena dostatečnou fyzickou aktivitou [47].

U zdravých žen byla prokázána korelace mezi hladinami FTO mRNA v tukové tkáni a rostoucím BMI a nositelky rizikové alely měly sníženou lipolytickou aktivitu, a to nezávisle na BMI [48].

FTO a bazální metabolizmus (BMR)

Skotská studie (150 jedinců) nepotvrdila souvislost mezi FTO variantami a BMR [50].

V The Quebec Family Study (908 jedinců) byla zjištěna souvislost mezi FTO variantami a klidovým metabolizmem. Vztah nicméně vymizel po adjustaci k BMI [50]. Podobně se ukázalo, že riziková varianta FTO může ovlivnit negativním směrem bazální metabolizmus vztažený na kg hmotnosti jedince [51].

Další charakteristiky a patofyziologie analyzované ve spojitosti s genem pro FTO

Diabetes mellitus 2. typu (DM2T)

Primárně byl gen pro FTO detekován pomocí GWAs studie zaměřené na analýzu genetických dispozic k DM2T [14]. Cluster SNPs na intronu 1 FTO vykazoval významnou souvislost s DM2T, avšak vztah zmizel po adjustaci na BMI. Později se ale objevilo několik studií potvrzujících vztah mezi FTO rs9939609 polymorfizmem a rizikem vzniku DM2T. Toto riziko bylo vyšší přibližně o 48 % ve francouzské studii MONICA [52], o 50 % u nositelů alely A ve finské studii [53] a přibližně o 25 % ve studii „The Wellcome Trust Case-Control Consortium“ [54]. Souvislost mezi FTO a DM2T je tak patrně částečně, ale ne zcela, zprostředkován přes BMI.

Bylo zjištěno, že množství mRNA FTO a proteinu je v kosterních svalech u pacientů s DM2T výrazně vyšší v porovnání s obézními nediabetiky a s pacienty s DM1T. Studie provedené in vitro podpořily možnost vlivu FTO na oxidační metabolizmus, lipogenezi a oxidační svalové napětí [55].

Vztah FTO k DM2T není omezen pouze na bělošské západoevropské etnikum, ale byl prokázán i v rozsáhlé metaanalýze pákistánské populace (3 919 DM2T pacientů a 4 172 kontrol) [56].

Další metaanalýza na 41 504 jedincích ze Skandinávie potvrdila souvislost FTO s DM2T [57]. V jiné studii na japonské populaci (6 781 pacientů a 7 307 kontrol) byla prokázána významná souvislost FTO s diabetem po adjustaci k BMI [58]. V další studii (vzorky vybrány ze studie CURES, 1 001 kontrol, 851 diabetiků), provedené na populaci jižní Indie, bylo analyzováno celkem 6 polymorfizmů FTO lokalizovaných na 3 intronech, přičemž většina z nich souvisela s DM2T [59].

Doney et al [60] ve své studii 4 897 pacientů zjistili, že větší množství tukové hmoty u nositelů rizikové alely A (rs9939606) nesouvisí pouze s rizikem rozvoje DM2T, ale také s aterogenním lipidovým profilem a rizikem vzniku infarktu myokardu (IM).

FTO a kardiovaskulární onemocnění (KVO)

Další studie poukázaly na možný vztah mezi variantami v intronu 1 FTO a KVO.

Lapplainen et al zjistili, že polymorfizmus rs9969609 FTO může přispívat k rozvoji KVO u mužů s abnormálním metabolizmem glukózy [61]. Naše studie potvrdila vyšší výskyt rizikového genotypu u pacientů s akutním koronárním syndromem. Vztah byl nezávislý na BMI pacientů a zůstal signifikantní jak po adjustaci na diabetes, tak po vyloučení diabetiků z analýzy [62]. Americká studie zaměřená na frekvenci výskytu KVO u zdravých žen bělošského původu (21 674 jedinců) zjistila vyšší riziko KVO u žen s rizikovou alelou a současně s nižší pohybovou aktivitou [63].

Nádorová onemocnění

Obezita je známým rizikovým faktorem rozvoje nádorových onemocnění, a proto se přímo nabízí otázka, zda varianty FTO spojené s hodnotami BMI ovlivní i výskyt tohoto onemocnění. První publikovaná studie (rs9939609) nalezla zvýšené riziko vzniku nádorových onemocnění v ledvinách především v mladším věku (do 50 let) a zároveň poněkud překvapivě spojitost mezi přítomností alely zvyšující BMI a nižším rizikem plicních nádorových onemocnění [64].

Dvě nezávislé studie sledovaly potenciální vliv FTO na karcinom endometria. První z nich [65] sledovala primárně 417 polských pacientek a 406 kontrol (replikační studie pak 2 347 případů a 3 140 kontrol ze 3 nezávislých studií; ženy evropského a australského původu) a nepotvrdila souvislost mezi polymorfizmy a rizikem vzniku nádorového onemocnění. Další studie (3 601 bělošek s histologicky potvrzeným karcinomem endometria a 5 275 kontrolních zdravých žen) zjistila zvýšené riziko vzniku rakoviny endometria u nositelek genotypu asociovaného s BMI. I když vztah byl nesignifikantní po adjustaci na BMI, výsledek naznačil, že onemocnění může být zprostředkováno genem způsobujícím nadváhu [66].

Lewis et al [67] popsali souvislost mezi FTO rs9939609 a rizikem vzniku nádorových onemocnění prostaty. Přítomnost rizikové alely A nepřímo souvisela s celkovým rizikem onemocnění, ale jasně souvisela s vyšším stupněm karcinomu prostaty.

Nock et al [68] ve své studii sledovali celkem 5 nejznámějších SNP FTO. U bělošské populace nenalezli souvislost mezi polymorfizmy a rizikem vzniku adenomů, ale u populace afrického původu byla přítomnost jedné nebo dvou kopií variantních alel u SNPs rs17817449 a rs8050136 spojena se zvýšeným rizikem výskytu kolorektálního adenomu.

Polycystická ovaria (PCOS)

Cílem několika studií bylo zjistit spojitost mezi variantami v genu pro FTO a syndromem PCOS. PCOS se u premenopauzálních žen vyskytuje s prevalencí 5–7 % a velmi často koexistuje s obezitou a DM2T [69,70]. Studie provedená u více než 1 700 britských a 1 000 finských žen ukázala, že va­rianty FTO ovlivňují vznik PCOS prostřednictvím tukové hmoty a obezity analogicky jako u DM2T [71].

V další studii byl popsán vliv FTO na rozvoj PCOS prostřednictvím metabolického syndromu a jeho složek, zejména prostřednictvím intolerance glukózy [72].

Varia

Byla popsána i spojitost mezi FTO variantou rs17817449 a renálním selháním (studie zahrnující 2 196 pacientů a 9 048 zdravých kontrol, vždy 2 nezávislé skupiny). Nositelé genotypu spojeného s obezitou měli o asi 25 % vyšší riziko selhání ledvin oproti ostatním a vztah byl signifikantní i po adjustaci na BMI [73].

Bassols et al [74] popsali, že FTO je vysoce exprimován v placentě a ovlivňuje výši porodní hmotnosti a délku dětí jak prvorodiček, tak vícerodiček. Exprese placentárního FTO se může účastnit kontroly váhového přírůstku plodu nebo rozdělování přírůstku mezi plod a placentu.

Rozsáhlá, dlouhodobá dánská studie prokázala u mužů signifikantní vztah mezi FTO a úmrtností. Vyšší úmrtnost nesouvisela s žádným specifickým onemocněním (nejvyšší, nicméně nevýznamná, asociace FTO a úmrtnosti byla u neurodegenerativních onemocnění) a vztah nebyl ovlivněn hodnotami BMI. Vliv genu na celkovou úmrtnost byl podobný jako vliv kouření [75].

Švédská studie (rs9939609) na 22 799 jedincích oproti tomu neprokázala souvislost mezi genotypy FTO a celkovou úmrtností u žen ani u mužů. FTO genotyp může ovlivňovat souvislost mezi fyzickou aktivitou a kardiovaskulární mortalitou [76].

Na rozsáhlé německé studii KORA byla provedena analýza putativního vztahu FTO k nejvyššímu dosaženému vzdělání a ekonomickému statusu [77]. Tyto dvě socioekonomické charakteristiky byly ve sledované populaci nezávislé na variantách FTO genu. Protože je německá populace jednou z nejvzdělanějších a ekonomicky nejlépe zabezpečených populací, analyzovali jsme stejné charakteristiky i na sousední české populaci, kde je především ekonomické zabezpečení obyvatelstva signifikantně nižší. Ani zde jsme nenalezli žádný vztah k dosaženému vzdělání nebo ekonomickému statusu (Hubáček et al, připravováno k publikaci). Je tedy velice pravděpodobné, že gen pro FTO neovlivní socioekonomickou situaci jedince a vztah FTO k řadě výše zmíněných onemocnění není zprostředkován touto cestou.

S využitím dat ze skupinové studie Tanno-Sobetsu (1 514 Japonců) byla popsána asociace FTO varianty rs1121980 s hladinou plazmatického imunoreaktivního inzulinu (IRI) s hodnotami homeostatické inzulinové rezistence (HOMA-IR), a to i po adjustaci k věku, pohlaví a BMI [78].

FTO a riziko vzniku závislosti na tabáku či alkoholu

SNP na intronu 2 FTO byl před několika lety detekován i jako rizikový faktor rozvoje závislosti na tabáku [79]. Asociace mezi FTO polymorfizmem a kuřáckým statusem byla prokázána u žen, ale ne u mužů. Nebyl nalezen vztah k počtu vykouřených cigaret. Genotyp na intronu 1 predisponující k vyšším hodnotám BMI je spojen i s mírně zvýšeným počtem vykouřených cigaret u kuřáků v době jejich nejintenzivnějšího kouření a s počátkem kouření v nižším věku, ale zdá se být protektivní proti vzniku závislosti na alkoholu v polské populaci [80]. V české studii post-MONICA nebyl nalezen vztah mezi kuřáckým statusem či počtem vykouřených cigaret pro varianty v intronech 1, 2 a 3 FTO [81].

Závěr

Varianty v genu pro FTO jsou prozatím nejsilnějším detekovaným genetickým determinantem hodnot BMI. Přítomnost jedné rizikové alely je spjata s nárůstem tělesné hmotnosti přibližně o 1,5–2,0 kg. Stejné alely souvisí i se zvýšeným rizikem vzniku DM2T, KVO a alespoň některých nádorových onemocněních a s celkově vyšší mortalitou, a to nezávisle na hodnotách BMI. Přesný mechanizmus tohoto vlivu je však neznámý.

Poděkování

Autoři jsou podporováni projektem č. 00023001 (IKEM, ČR).

Mgr. Dana Dlouhá

www.ikem.cz

e-mail: dadl@ikem.cz

Doručeno do redakce: 28. 7. 2011

Přijato po recenzi: 11. 11. 2011