Castlemanova choroba

Overview

Castlemanova choroba je vzácna, avšak potenciálne závažná diagnóza, a preto si tento článok dáva za úlohu rozšíriť informovanosť odbornej verejnosti o tejto mnohotvárnej chorobe. Je to nemalígna angiofolikulárna uzlinová hyperplázia. Podľa histologického obrazu sa rozlišujú 3 typy – hyalínnevaskulárny, plazmocelulárny a plazmablastický, podľa klinického obrazu 2 formy – unicentrická a multicentrická. Príznaky sú značne heterogénne, od asymptomatickej masy u unicentrickej formy po život ohrozujúci systémový zápalový stav s celkovými príznakmi u formy multicentrickej. Patofyziologickým mechanizmom je nadmerná sekrécia cytokínu IL-6, spúšťač celého procesu je avšak známy len v menšine prípadov. Je ním infekcia HHV-8, ktorou ale netrpí zďaleka každý pacient s Castlemanovou chorobou. U HHV-8 negatívnych je etiológia nejasná. S chorobou je združená pestrá paleta autoimunitných stavov a niektoré hematologické malignity. V liečbe unicentrickej formy je zlatým štandardom chirurgické odstránenie, prípadne následná zaisťovacia rádioterapia. U multicentrickej sú najoptimálnejšou terapiou monoklonálne protilátky proti receptoru pre IL-6, v praxi dostupnejšie sú ale skôr iné, a to kortikoidy, chemoterapeutické režimy (CHOP, CVAD), imunomodulačné preparáty a rituximab – nasadzované buď zvlášť, alebo v kombinácii.

Kľúčové slová:
Castlemanova choroba – kortikoidy – chemoterapia – rituximab – thalidomid – tocilizumab

Úvod

Castlemanova choroba (CD) je zriedkavá nenádorová lymfoproliferatívna porucha, postihujúca spravidla jednu uzlinu alebo vzácnejšie sa vyskytu­júca generalizovane. Prvýkrát popísaná americkým patológom v roku 1954 je dnes dokonalým príkladom, ako sa môžu najnovšie poznatky o patofyziológii a etiológii choroby implementovať do jej terapie. Dr. Benjamin Castleman popísal typický obraz tejto choroby najprv v jednotlivej kazuistike z roku 1954 [1] a neskôr ju v roku 1956 definoval na sérii 13 pacientov [2]. V roku 1972 Keller, Hochholzer a Castleman prvýkrát použili termíny hyalínnevaskulárny a plazmocelulárny pre popis 2 histologických typov choroby [3]. Klinicky sa manifestuje ako unicentrická, ktorá je spravidla hyalínnevaskulárna, alebo agresívnejšia multicentrická, vyskytujúca sa v oboch histologických typoch. Vzácnosť tejto diagnózy má za následok nemožnosť sformovania väčších klinických štúdií, čo vedie k značným medzerám v chápaní jej etiológie a patofyziólogie a k terapeutickým rozpakom hlavne v prípade multicentrickej formy.

Patológia

Histologicky je hyalínnevaskulárny typ CD charakterizovaný prítomnosťou zmnožených folikulov s ustupujúcimi zárodočnými centrami, často obsahu­júcimi hyalínne depozitá. Plášťová zóna je rozšírená, vyplnená malými lymfocytmi koncentricky usporiadanými do vrstiev. Zvýšene vaskularizovaný, rozšírený interfolikulárny priestor obsahuje retikulárne dendritické bunky, malé T-lymfocyty a zmnožené, často dys­plastické skupiny folikulárne dendritických buniek. Plazmatické bunky ani eozinofily zmnožené nie sú. Sínusoidy sú mnohokrát uzavreté. Obraz hyalinizovanej cievy penetrujúcej do regresívne zmeneného zárodočného centra s „cibuľovitým“ usporiadaním plášťových buniek pripomína lízanku [4]. Bunky plášťovej zóny exprimujú okrem zvyčajného CD20 aj CD5 a podľa niektorých zistení majú aberantný fenotyp [5]. Lymfocyty sú však podľa molekulárnej analýzy polyklonálne [6].

Na druhej strane, plazmocelulárny typ CD zachováva štandardnú architektúru uzliny s hyperplastickými folikulmi. Nie je prítomná hyper­vaskularizácia ani hyalínne depozitá. Najnápadnejšie sú zmnožené plazmatické bunky, obklopujúce zárodočné centrá a vypĺňajúce interfolikulárny priestor. Obvykle sú polyklonálne, avšak môžu byť monotypické. Monoklonalita je vzácna a môže naznačovať rozvoj lymfómu. Ak sa vyskytuje v unicentrickej forme, postihuje spravidla skupinu uzlín, na rozdiel od jednej dominantnej uzliny postihnutej pri hyalínnevaskulárnom type CD. Všetky vyššie spomenuté charakteristiky sú nešpecifické a vyskytujú sa pri množstve reaktívnych lymfadenopatií, ako sú infekcie, autoimunitné choroby, reumatoidná artritída, s HIV či s inými imunodeficitmi spojená lymfadenopatia. Je preto nutné vylúčiť tieto a iné reaktívne stavy pred uzavretím diagnózy ako plazmocelulárna Castlemanova choroba [6].

Nedávno bol, v spojení s obzvlášť agresívnymi prípadmi multicentrickej choroby, popísaný tretí typ CD – plazmablastická multicentrická alebo s HHV-8 združená Castlemanova choroba [7]. Je považovaná za samostatný typ jednak pre svoje spojenie s infekciou HHV-8 a častú prítomnosť imunodeficitu, jednak pre typický histologický obraz. Ten je síce podobný plazmocelulárnemu typu, v plášťovej zóne, ale obsahuje veľké plazmatické bunky s hojnou cytoplazmou a jedným alebo viacerými jadierkami. Bunky sú spočiatku monotypické, ale polyklonálne, s postupom choroby môžu progredovať do monoklonality a vzniku plazmablastického lymfómu. Drobné skupiny týchto HHV-8 pozitívnych plazmablastov v interfolikulárnom priestore uzliny sú preto niektorými vhodne nazývané mikrolymfómy [6].

Keďže etiológia Castlemanovej choroby nie je doposiaľ úplne objasnená, zostáva kontroverzným aj to, či CD varianty predstavujú dva konce spektra jednej choroby, alebo či ide o dve úplne rozdielne jednotky.

Patofyziológia

Prvé štúdie pripisovali histologické zmeny v uzlinách „chronickým nešpecifickým zápalovým procesom“ [2]. Podobnosť s histológiou uzlín u chronických vírusových infekcií rozpútala pátranie po vírusovom patogéne. Prvým potenciálnym pôvodcom bol vírus Epsteina-Barovej (EBV), ale viaceré menšie štúdie ho ako etiologický faktor CD vylúčili. V roku 1994 bol objavený nový γ-herpesvírus, HHV-8. Keďže sa zistilo, že má zo všetkých herpesvírusov k EBV najbližšie a navyše je nevyhnutný k rozvoju Kaposiho sarkómu, ktorý sa často vyskytuje medzi pacientmi s multicentrickou formou CD, stal sa ďalším cieľom výskumu práve HHV-8. Viaceré štúdie sa zamerali na dôkaz prítomnosti HHV-8 v uzlinách postihnutých CD. Ich závery ale boli značne rozdielne a neviedli k jednoznačnému prepojeniu týchto dvoch entít. Určitý vzťah však potvrdilo niekoľko dodatočných štúdií. Za prvé sa zistilo, že u HIV pozitívnych pacientov množstvo HHV-8 DNA v plazme alebo v mononukleároch periférnej krvi koreluje so závažnosťou symptómov počas vzplanutí multicentrickej CD. Za druhé, profil vírusovej génovej expresie ukazuje, že v infikovaných bunkách sú aktívne predovšetkým lýtické gény, čo vypovedá o vysokom stupni replikácie HHV-8 u pacientov s multicentrickou CD. A za tretie, s nasadením antivírusovej medikácie došlo u HIV pozitívnych pacientov s multicentrickou CD k ústupu príznakov choroby [7]. Je teda jasné, že HHV-8 zohráva významnú úlohu v patogenéze multicentrickej CD u HIV pacientov, avšak to, či a akú úlohu má u ostatných typov CD a u HIV negatívnych pacientov zostáva otázkou.

Čo je dnes už jasnejšie, je samotný patogenetický mechanizmus vzniku CD. Zásadnú úlohu v ňom zohráva cytokín IL-6. Tento potentný stimulátor rastu a prežívania B-lymfocytov a plazmatických buniek bol už spojený s viacerými lymfoproliferatívnymi malignitami ako Hodgkinský lymfóm, non-Hodgkinské lymfómy, mnohopočetný myelóm. Štúdie najprv odhalili jeho prítomnosť v zárodočných centrách uzlín pacientov s oboma typmi CD, následne jeho zvýšené plazmatické hladiny u pacientov s plazmocelulárnym typom. Hladiny nie sú len zvýšené, výrazne presahujú úroveň u spomenutých malignít či u akýchkoľvek iných stavov. Po odstránení uzliny sa vrátia späť k normálu a vymiznú aj systémové príznaky ako hypergamaglobulinémia, organomegália a zvýšené reaktanty akútnej fázy. Aj ďalšie pozorovania ukázali úzku koreláciu prítomnosti, ale aj závažnosti systémových príznakov a hladiny IL-6. Tieto zistenia boli potvrdené pokusmi na zvieratách – myši, ktoré exprimovali gén pre IL-6 inkorporovaný do ich genetického kódu prostredníctvom vírusového vektoru, rozvinuli syndróm neodlíšiteľný od multicentrickej Castlemanovej choroby u ľudí [8]. Prerušenie signálnej kaskády IL-6 prostredníctvom monoklonálnych protilátok proti tomuto cytokínu alebo proti jeho receptoru vedie u myší aj u ľudí k vymiznutiu príznakov choroby a postupom času k involúcii uzlín [9]. IL-6 taktiež stimuluje sekréciu vaskulárneho endoteliálneho rastového faktoru (VEGF), ktorý podporuje rast endoteliálnych buniek a je schopný kontrolovať utváranie nových ciev. VEGF bol nájdený v supernatante buniek vykultivovaných z uzlín s CD a niektorí pacienti majú zvýšené aj jeho plazmatické hladiny [7]. Nadbytok tohto faktoru vysvetľuje vystupňovanú angiogenézu a vaskularizáciu typickú pre uzliny s CD. Nadmiera IL-6 je ďalej zodpovedná za imunitnú dysreguláciu – zhoršuje dozrievanie dendritických buniek, podporuje Th2-medio­vanú imunitnú odpoveď na úkor Th1 a expanziu CD5⁺ B-lymfocytov produkujúcich autoprotilátky, výsledkom čoho sú najrôznejšie autoimunitné fenomény asociované s CD [6].

U HIV pozitívnej multicentrickej Castlemanovej choroby je za spúšťač sekrécie IL-6 považovaný HHV-8. Genóm HHV-8 kóduje vírusový IL-6 (vIL-6), ktorý podporuje proliferáciu buniek infikovaných HHV-8. Je však nepravdepodobné, že by bol vIL-6 významným mediátorom CD – infikované bunky ho vylučujú len v nízkych koncentráciách a jeho afinita k receptoru pre ľudský IL-6 je nízka. Aktívna HHV-8 infekcia však vedie až k paradoxnej upregulácii mRNA pre ľudský IL-6 (prekvapivo, pretože väčšina hostiteľskej mRNA je degradovaná vírusovými exonukleázami), výsledkom čoho je zvýšená transkripcia a sekrécia ľudského IL-6 v HHV-8 pozitívnych bunkách.

Spúšťač celého procesu u HIV negatívnej CD nie je známy. DNA a mRNA odvodené od HHV-8 aj vírusové proteíny boli zistené u rôzneho podielu HIV negatívnych pacientov s CD, iste však neexistuje väčší rezervoár infikovaných buniek v lýtickej fáze infekcie s aktívnou replikáciou. Navyše, HHV-8 je lymfotropický vírus a zostáva prítomný v latentnej forme aj v uzlinách zdravých jedincov, čo ešte ďalej komplikuje interpretáciu vyššie uvedených zistení [6].

Príznaky

Unicentrická hyalínnevaskulárna forma

Táto forma bola prvou identifikovanou a je aj najčastejšie sa vyskytujúcou – postihuje vyše 70 % pacientov s CD. Obe pohlavia sú rovnomerne zastúpené, pacienti sú spravidla HIV negatívni a ich priemerný vek je vo 4. dekáde. Podľa definície je postihnutá jedna uzlina, maximálne skupina uzlín, s priemernou veľkosťou 6–7 cm. Najčastejšou lokalitou sú mediastinálne, krčné, brušné a axilárne uzliny [1,3]. Symptómy sa líšia podľa postihnutej oblasti. Pacienti s mediastinálnou a abdominálnou lokalizáciou CD sú obyčajne asymptomatickí a na chorobný stav sa príde náhodou pri prostom snímku, CT alebo operácii z iného dôvodu, vzácne pacienti vyhľadajú lekára s kompresívnymi príznakmi. V krčnej, axilárnej a ingvinálnej oblasti si zväčšenú uzlinu často pacienti všimnú sami. Málokedy majú systémové príznaky, laboratórne testy sú veľmi často bez zmeny, no môže sa vyskytnúť anémia, zvýšená sedimentácia, zhoršené pečeňové testy a hypergamaglobulinémia. Diagnózu je možné s istotou potvrdiť len excíznou biopsiou postihnutej uzliny [7].

Unicentrická plazmocelulárna forma

Vyskytuje sa u takmer 20 % pacientov s CD a typicky postihuje reťazec uzlín [3], najčastejšie v brušnej dutine. Opäť neexistuje pohlavná predilekcia, pacienti sú ale v priemere mladší s vekom typicky v 3. dekáde. Na rozdiel od hyalínnej varianty trpia pacienti často celkovými príznakmi. Anémia postihne 90 % pacientov, zvýšená sedimentácia asi 80 %. Diagnostickou je však opäť len excízna biopsia uzliny [7].

Multicentrická plazmocelulárna forma

Najvzácnejšia forma postihuje ostatných 10 % pacientov. Sú v 5. až 6. dekáde, mladší, ak sú HIV pozitívni a zastúpenie pohlaví je rovnaké. Podľa definície táto forma postihuje viac ako jednu skupinu uzlín, výnimkou však nie je generalizovaná lymfadenopatia so zväčšenou slezinou (80 % pa­cientov), pečeňou (65 %) a celkovými príznakmi. Najčastejšie je to horúčka, zimnica, nočné poty, slabosť a únava, anorexia s úbytkom na váhe. Výskyt nočného potenia môže byť odrazom prehnanej diurnálnej variability sekrécie IL-6. IL-6 znižuje produkciu hepcidínu v pečeni, čím znižuje vstrebávanie a využitie železa a vedie k anémii. IL-6 tiež inhibuje syntézu albumínu pečeňou, a tak znižuje intravaskulárny onkotický tlak, ktorý spolu so zvýšenou priepustnosťou ciev spôsobenou VEGF vedie k edémom, pohrudničným a perikardiálnym výpotkom, ascitu až anasarke a vo vážnych prípadoch môže vyústiť v multiorgánové zlyhanie a smrť. Príznaky sú veľmi premenlivé a neobchádzajú ani pokožku – od čerešňovočervených hemangiómov, cez obrovské fialové defekty pripomínajúce Kaposiho sarkóm, po nešpecifické vyrážky prítomné až u 20 % pacientov. Laboratórne odchýlky sú viac-menej pravidlom – môžeme zistiť anémiu, trombocytózu, zvýšenú sedimentáciu, fibrinogén a C-reaktívny proteín, zvýšené transaminázy, zvýšené IL-6 a VEGF, abnormálnu funkciu štítnej žľazy a bielkovinu v moči. Začiatok ochorenia je väčšinou nenápadný a pozvoľný, niektorí pacienti spájajú nástup príznakov s konkrétnou, pravdepodobne vírusovou infekciou. Choroba sa môže správať 2 spôsobmi – buď sa pomaly, postupne zhoršuje, alebo sa objavuje v epizodických atakách. Tie obzvlášť závažné vedú k záchvatom, mozgovým príhodám až kóme. Zápalový stav má na svedomí trombocytózu a vzostup fibrinogénu, čím predisponuje k vzniku žilnej trombózy. Závažným stavom, ktorý je spojený s až 15 % prípadov multicentrickej CD, je POEMS (peripheral neuropathy, organomegaly, endocrinopathy, monoclonal protein and skin lessions) syndróm. Predpokladá sa, že syndróm vzniká poruchou vývoja plazmatických buniek a následnou produkciou monoklonálnych proteínov. U pacientov s CD so zistenou periférnou neuropatiou je nutné pátrať po ďalších súčastiach tohto syndrómu. Pacienti so súčasným výskytom CD a POEMS syndrómu majú tiež významne vyššiu pravdepodobnosť HHV-8 infekcie. Je vhodné ich otestovať, keďže to môže ovplyvniť následný terapeutický prístup [6,7].

Asociované autoimunitné fenomény

Už spomínaná imunitná dysregulácia je zodpovedná za asociáciu Castlemanovej choroby s najrôznejšími autoimunitnými stavmi. Dokumentované sú napr. viaceré hematologické autoimunitné poruchy, systémový lupus erythematosus, myasthenia gravis, paraneoplastický pemphigus, sekundárna amyloidóza, lymfoidná intersticiálna pneumónia, bronchiolitis obliterans, široké spektrum obličkových patológií a mnohé iné [10].

Asociované nádory

Ešte závažnejší je zjavne vyšší výskyt malignít u CD pacientov. HIV a CD pozitívni pacienti majú očakávanú frekvenciu výskytu lymfómu 15-krát vyššiu ako ostatná HIV pozitívna populácia. Aj HIV negatívni CD pacienti majú zvýšené riziko vzniku malígneho lymfómu. Tí s multicentrickou variantou sú ohrození skôr non-Hodgkinským lymfómom, diagnostikovaným súbežne alebo do 2 rokov od diagnózy CD. V miestach lokalizovanej Castlemanovej choroby častejšie vzniká Hodgkinov lymfóm, interfolikulárny podtyp, ale jeho prognóza je lepšia ako pre non-Hodgkinské lymfómy u multicentrickej CD. U hyalínnevaskulárnej varianty tiež môže dôjsť k rozvoju sarkómu z folikulárne dendritických buniek [10].

Terapia

Pretože choroba je taká vzácna, neexistujú prakticky žiadne publikované klinické štúdie, čo sa týka optimálnej terapie. Väčšina literatúry sa obmedzuje na malé série a kazuistiky a je ťažké vytvoriť pevné odporúčania.

Unicentrická forma

Uprednostňovaným prístupom je úplné chirurgické odstránenie, ktoré je kuratívne u 95 % pacientov a zároveň vedie k odstráneniu prípadných celkových príznakov. Operácia však nemusí byť možná, ak postihnutá uzlina zahŕňa životne dôležité štruktúry. V takom prípade je možné sa pokúsiť ložisko zmenšiť neoadjuvantnou terapiou alebo cielenou embolizáciou. Odporúča sa dlhodobá dispenzarizácia, recidívy po inkompletnom odstránení sa vyskytli aj po 11 rokoch. U neresektabilných ložísk je alternatívou lokálna rádioterapia, ktorá ale môže byť spojená s vážnymi akútnymi aj neskorými nežiaducimi účinkami [6].

Multicentrická forma

U akútnych exacerbácií sú prvou voľbou kortikoidy. Vysokodávková terapia uľavuje od príznakov a zlepšuje dokonca aj prítomnú lymfadenopatiu. Niektorí pacienti dosiahli len na korti­koidovej terapii kompletnú remisiu [11], avšak väčšina vyžaduje dávky neúnosne vysoké pre dlhodobú terapiu a postupné znižovanie u nich vedie k prakticky nevyhnutnému opätovnému prepuknutiu choroby. Terapia steroidmi je samozrejme spojená so zvýšeným rizikom infekcie a úmrtia v dôsledku sepse v priebehu terapie, preto sa používajú hlavne v kombi­nácii – a to s rituximabom alebo chemoterapiou alkylačnými látkami.

Po neúspechu samostatnej terapie kortikoidmi je ďalším krokom chemoterapia. Terapeutické režimy vychádzajú z tých pre NHL – najčastejšie cyklofosfamid, vinkristín, doxorubicín a buď prednison (CHOP), alebo dexametazón (CVAD) – oba so zmiešanými výsledkami, s kompletnou remisiou u 50–67 % pacientov.

Rituximab je monoklonálna protilátka proti povrchovému markeru CD20. Plazmatické bunky v plášťovej zóne folikulov niektorých pacientov s multicentrickou variantou exprimujú CD20, a preto je rituximab jednou z terapeutických možností u multicentrickej CD. Viaceré kazuistiky uvádzajú jeho použitie, niektoré u HIV pozitívnych, niektoré u HIV negatívnych pacientov, všetky so zmiešanými výsledkami. Vzhľadom k vysokej cene sa používa skôr u recidív a komplikovaných prípadov, po vyčerpaní iných možností [6].

Boli uskutočnené viaceré pokusy o liečbu thalidomidom. Tento liek má imunomodulačné vlastnosti, znižuje hladiny IL-6 aj receptoru pre IL-6, má antiangiogénny účinok. Kazuistiky dokumentujú jeho úspešné použitie u pacienta s MCD rezistentnou ku kortikoidom [10] a v prípade HIV pozitívneho MCD u série 3 pacientov s difúznymi hyperpigmentovými plakmi ako kožnou manifestáciou MCD [12].

Neodporúča sa terapia 2-chlorodeoxyadenosínom (2-CDA) – 2 pacienti síce iniciálne dosiahli remisiu, ale následne obaja sprogredovali do non-Hodgkinského lymfómu. Predpokladá sa teda, že 2-CDA zvyšuje riziko transformácie CD na lymfóm, zrejme vďaka svojím imunosupresívnym vlastnostiam [10].

Mnohé ďalšie látky majú preukázanú určitú aktivitu u MCD – interferon-α [10], all-transretinová kyselina (ATRA) [13] či bortezomib [14]. Žiadne z nich neboli systematicky skúmané na väčších súboroch a ich používanie nie je možné jednoznačne odporučiť.

Nádejnou terapeutickou skupinou sa stali monoklonálne protilátky. V roku 1994 bola prvýkrát u MCD použitá myšia protilátka proti IL-6. Pacient zaznamenal rapídne zlepšenie symptómov aj laboratórnych parametrov. Sérové hladiny IL-6 boli ale zvýšené a po prerušení terapie sa po 84 dňoch príznaky rýchlo vrátili. Predpokladalo sa, že myšie protilátky nezneutralizovali IL-6 úplne dokonale, a viedli tak k jeho zvýšenej produkcii homeostatickým mechanizmom [7]. Nová protilátka mala preto 2 zásadné roz­diely – bola humanizovaná, aby nedošlo k vzniku autoprotilátok pri opakovanom podávaní a bola namierená namiesto proti samotnému IL-6, proti jeho receptoru [15]. Primárne bola vyvinutá ako terapia mnohopočetného myelómu, ale po sľubných začiatkoch bolo v Japonsku liečených 28 pacientov s Castlemanovou chorobou v druhej fáze klinickej štúdie po dobu 16 týždňov infúziou tocilizumabu 2-krát týždenne. Došlo u nich k náhlej normalizácii CRP, sedimentácie, hladín fibrinogénu, albumínu a hemoglobínu, zároveň s ústupom celkových príznakov a lymfadenopatie a vzostupom BMI. Navyše pacienti, ktorí začali terapiu na kortikoidoch, ich mohli postupne vysadiť [16]. Tridsať pacientov pokračovalo v terapii 5 rokov a zlepšenie u nich bolo trvalé. Tocilizumab je dnes schválenou liečbou pre CD v Japonsku. Nevýhodou je nutnosť dlhodobej, pravdepodobne doživotnej terapie, lebo po prerušení boli pozorované relapsy. Terapia monoklonálnymi protilátkami je však vo všeobecnosti pacientmi dobre znášaná, s len niekoľkými nežiaducimi účinkami [6]. Môžu indukovať dočasný mierny pokles hladín leukocytov [16], prípadne hyperlipidémiu, odporúča sa preto monitorovať hladinu cholesterolu a triglyceridov [6].

Diagnostický a terapeutický prístup

Ak pojmeme podozrenie na Castlemanovu chorobu, prvým krokom sú zobrazovacie metódy, ideálne CT podozrivej oblasti. Tým odlíšime unicentrický a multicentrický typ. Pre potvrdenie diagnózy je nutná excízna (nie ihlová) biopsia najväčšej uzliny, ktorá zároveň určí histologickú variantu. Ak ide o hyalínnevaskulárny typ bez príznakov, stačí kontrolný snímok za 6 mesiacov – terapiu, najčastejšie chirurgickú, zahajujeme len pri progresii rádiologického nálezu či rozvoji miestnych alebo celkových príznakov. U plazmocelulárneho typu doplníme laboratórne vyšetrenia – krvný obraz s diferenciálom, pečeňové testy, hladinu CRP a IL-6, antinukleárne protilátky (ANA), reumatoidný faktor (RF), HIV testy, rýchlu reagínovú reakciu (RRR), HHV-8 PCR, farbenie uzlinovej biopsie na CD20. V prípade pozitivity ANA, RF alebo RRR uvažujeme o alternatívnej diagnóze. U HHV-8 pozitívnych pacientov zvažujeme v terapii valganciklovir, u CD20 pozitívnych rituximab. U pacientov so zvýšeným CRP a IL-6 a súčasne HHV-8 a CD20 negativitou v ideálnom prípade nasadzujeme monoklonálne protilátky proti IL-6R alebo IL-6, ak nie sú k dispozícii, volíme medzi CHOP/CVAD, thalidomidom, interferonom-α alebo prednisonom [7].

Záver

Roky výskumu a bádania na poli Castlemanovej choroby poskytli viaceré odpovede, ale otvorili ešte omnoho viac otázok. Hoci je už odhalená patofyziológia a zásadná úloha IL-6, ešte aj dnes je neznámy spúšťač celého procesu v HIV negatívnej populácii. Unicentrická forma patrí do rúk chirurgom a v rámci jej terapie už niet v princípe čo zlepšovať. Tvrdým orieškom zostáva multicentrická forma a najvhodnejší terapeutický prístup k nej – je to závažný, potenciálne fatálny stav a s pribúdajúcimi HIV pozitívnymi pacientmi môžeme očakávať jej vzostup. A práve HIV pozitívna CD má zatiaľ najmenej priaznivú prognózu. Na druhej strane HIV negatívna CD výborne odpovedá na terapiu monoklonálnymi protilátkami a jej dlhodobá prognóza je pri tejto terapii výborná. Zostáva preto len dúfať, že sa tocilizumab a ďalšie stanú v nastávajúcich rokoch široko dostupnými pre bežnú terapiu.

MUC. Denisa Majerčáková

www.med.muni.cz

e-mail: denisa.majercakova@yahoo.com

Doručeno do redakce: 23. 9. 2011

Přijato po recenzi: 29. 11. 2011