Hyperlipoproteinemie a dyslipoproteinemie II. Terapie: Nefarmakologická a farmakologická léčba

Overview

V současné době téměř nikdo nezpochybňuje léčbu hyperlipoproteinemií a dyslipidemií (HLP a DLP) jako velmi racionální terapeutický postup v prevenci kardiovaskulárních onemocnění (KVO). Tato léčba odpovídá současným principům medicíny založené na důkazech (EBM) a je dostatečně „evidence based“, zejména je ověřena důkazy z velkých intervenčních studií. A přesto! Když se podíváme kriticky na výsledky studií z posledních let, nejsou (v převážné většině – výjimky samozřejmě existují) zdaleka tak přesvědčivé jako výsledky studií z 80. a 90. let minulého století. Pozitivní výsledek pak hledáme dodatečně v subanalýzách, v hodnoceních podskupin a v metaanalýzách několika studií současně. To není v žádném případě kritika nových léků. Jsou jistě vyvinuty jako bezpečné, účinné a dobře tolerované přípravky. Problém současných klinických studií je především v tom, že studované populace jsou velmi dobře léčené, není možné srovnávat účinnou látku s placebem a někdy, buďme upřímní, je problém i design „klinického trialu“ (často je za ne optimálním uspořádáním studií nekritická snaha léčit co nejširší okruh pacientů a stále nové skupiny nemocných, kteří třeba nemusí být pro léčbu vhodní). Rozhodně bychom neměli na základě ně­kte­rých ne zcela přesvědčivých studií začít znovu zpochybňovat hypotézy již dávno ověřené a hledat alternativy k dávno prokázaným tvrzením a důkazům. Rozhodně a v žádném případě nelze přehlédnout robustní výsledky studií se statiny ani výsledky dalších „pozitivních“ studií s ostatními hypolipidemiky. Není pochyb o tom, že především ovlivnění LDL‑cholesterolu statiny je významným krokem v prevenci kardiovaskulárních onemocnění. V současné době si však stále více uvědomujeme, že i tato velmi účinná a přesvědčivě dokumentovaná léčba má své limity a vysoké procento nemocných umírá, nebo se u nich alespoň manifestuje kardiovaskulární onemocnění navzdory tomu, že jsou léčeni správnou dávkou statinu a že je dosaženo cílové hodnoty LDL‑C. Pro toto přetrvávající nebo zbytkové riziko (které ale představuje více než 50 % příhod) se v poslední době vžil pojem „REZIDUÁLNÍ RIZIKO“. Otázka tohoto reziduálního rizika je kruciální právě u nemocných s diabetes mellitus 2. typu (DM2T) nebo u všech nemocných s DLP charakterizovanou především nízkým HDL‑C. Jak bylo opakovaně zdůrazněno, základem farmakologické léčby DLP bude statin. Ale nyní se otevírá otázka, jaký lék užít do kombinace. Nejpřesvědčivější data najdeme jistě pro niacin (kombinace niacinu s laropiprantem, který snižuje na minimum výskyt nežádoucího flushe). Samozřejmě nebudeme opomíjet ani další hypolipidemika, která využíváme především v kombinaci: pryskyřice a ezetimib pro léčbu LDL‑C, niacin, fibráty a částečně i ω‑3-mastné kyseliny k ovlivnění reziduálního rizika (HDL a TG). Konečně nelze opomíjet nefarmakologickou léčbu, která je vždy základem terapie u všech nemocných.

Klíčová slova:
dieta – statiny – niacin – pryskyřice – ezetimib – fibráty

V současné době téměř nikdo nezpochybňuje léčbu hyperlipoproteinemií a dyslipidemií (HLP a DLP) jako velmi racionální terapeutický postup v prevenci kardiovaskulárních onemocnění (KVO). Tato léčba odpovídá současným principům medicíny založené na důkazech (EBM) a je dostatečně „evidence based“, zejména je ověřena důkazy z velkých intervenčních studií.

Nefarmakologická léčba

Zvýšení pohybové aktivity

Mezi režimová opatření patří pravidelná fyzická aktivita (aerobní cvičení 20–30 min 4–5krát týdně nebo 45–60 min 2–3krát týdně). Druh cvičení volíme podle věku, předchozích onemocnění, fyzické kondice i stavu pohybového ústrojí pacienta. Doporučuje se běh, indiánský běh, procházky rychlou chůzí, jízda na kole, ale i doma na ergometru, běh na lyžích, plavání, veslování, intenzivní tanec. Cvičení by mělo být pro nemocného příjemné a měl by při něm dosahovat 60–75 % maximální tepové frekvence pro daný věk. Zdá se, že v prevenci kardiovaskulárních onemocnění není dokonce nutné ani příliš intenzivní cvičení! Osoby, které provozují pravidelné procházky rychlou chůzí (3–5krát týdně 30 min), sníží svoje kardiovaskulární riziko stejně jako ty, které intenzivně cvičí v posilovně! Zajímavé je, že obézní, který pravidelně cvičí („FIT‑FAT“), je v nižším riziku než osoba s ideální hmotností a minimální fyzickou aktivitou („NONFIT‑NONFAT“).

Kouření

Kouření samo o sobě násobí kardio-vaskulární riziko 2–4násobně a tento efekt je dále zvýrazněn a násoben při současné HLP (hypertenzi, inzulinové rezistenci apod.). Kouření u vysoce rizikového nemocného s HLP iniciuje a akceleruje nejen rozvoj aterosklerózy (endoteliální poškození s následným usazováním LDL partikulí ve stěně cévní), ale hraje významnou úlohu při vzniku akutních koronárních příhod, jako je infarkt myokardu, angina pectoris, arytmie i náhlá smrt. Tento účinek je závislý jak na počtu cigaret, tak na délce kouření. Kouření vede ke zvýšení aktivity sympatiku. Ta má za následek zvýšení lipolýzy. Usnadněná lipolýza vede ke zvýšenému uvolňování volných mastných kyselin. Není proto překvapením vyšší koncentrace volných mastných kyselin, kterou epidemiologické studie u kuřáků rovněž prokazují.

Dieta

Strava doporučovaná pro prevenci ICHSs maximálním zaměřením na léčbu HLP, ale i obezity a hypertenze by měla být respektována celou populací jako racionální dieta. Pro nemocné s HLP je její respektování imperativem. Různé poruchy tukového metabolizmu vyžadují v podrobnostech odlišná dietní opatření. Je však možno uvést základní principy, platné obecně. Vycházejí vesměs z diety doporučované americkou kardiologickou společností. Shrnout je lze do několika následujících bodů:

1. Restrikce energie, má‑li nemocný nadváhu.
2. Nasycené (tedy živočišné) tuky nesmí tvořit více než 7 % denního energetického přísunu. Preferujeme nenasycené tuky, polyenové mastné kyseliny do 10 % energie a monoenové mastné kyseliny (např. kyselinu olejovou) do 20 % energie za den.
3. Obsah cholesterolu v potravě by neměl být vyšší než 200 mg/den.
4. Zvýšení obsahu vlákniny, včetně potravinových výrobků s jejím zvýšeným obsahem.
5. Zvýšení konzumace potravin s dostatečným obsahem ně­kte­rých vitaminů s předpokládaným antioxidačním účinkem. Doporučená dávka zeleniny a ovoce je 400 g/den. Arteficiální doplňování diety vitaminy (A, E, C) se obecně nedoporučuje.
6. U nemocných s hypertenzí je vhodné omezit příjem soli na 7–8 g/24 hod.
7. Je třeba vyloučit nadměrnou konzumaci alkoholu, zejména u hypertoniků, obézních a u osob s hyper-triglyceridemií.
8. Národní cholesterolový program v USA doporučuje i zvýšení přísunu rostlinných sterolů na 2 g/den.

Uvedená dietní a režimová opatření by měla vést u většiny našich nemocných minimálně k dosažení limitu normální hmotnosti, za kterou je považován BMI do 25 kg/m².

Dieta ke zvýšení HDL‑cholesterolu

Obvykle doporučovaná „antisklerotická“ (nízkotuková, nízkocholesterolová) dieta, doporučovaná ke snižování cholesterolu a LDL‑cholesterolu, může vést ke snížení HDL‑cholesterolu až o 20 %. A to samozřejmě není žádoucí zejména u nemocných s nižší koncentrací HDL‑cholesterolu již na počátku léčby. Základní dietní opatření je redukce energetického příjmu, pokud má nemocný nadváhu. Pokud jde o kvalitativní složení stravy, respektujeme základní doporučení a tuky hradíme, jak je uvedeno i výše, maximálně 25–35 % energie za den, omezíme přísun cholesterolu a živočišných tuků. Snažíme se zvýšit přísun mono­enových mastných kyselin, ty by měly hradit až 20 % celkového energetického příjmu za den a z nich pak zvláště kyselině olejové. Pro zvyšování HDL‑cholesterolu se také doporučuje rybí tuk (tři rybí jídla týdně), i když je třeba počítat s tím, že může dojít k mírnému vzestupu LDL‑cholesterolu. Vzestup HDL‑cholesterolu lze docílit i tím, že maso a masné výrobky nahradíme výrobky ze sóji.

LDL‑cholesterol jako primární cíl terapie. Místo pryskyřic

Výsledky epidemiologických studií i výsledky studií intervenčních prokázaly zcela jednoznačně, že snížení LDL‑cholesterolu (LDL‑C) je provázeno snížením výskytu KV příhod, KV mortality, a dokonce i mortality celkové. Lze dokonce uzavřít, že snížení LDL‑C o každé jedno procento vede ke snížení výskytu KV onemocnění o 1–2 %. Samozřejmě, že kromě epidemiologických studií máme v současnosti nejvíce důkazů pro pozitivní účinky snižování LDL‑C ze studií se statiny. Jinou evidenci nám ale nabízí sama příroda. Primitivní kmeny Homo sapiens, u kterých můžeme předpokládat stejné hodnoty LDL‑C jako u našich historických předků, mají LDL‑C pod 2 mmol/l. Stejně tak primáti mají podobné koncentrace LDL‑C. A jestli přidáme i hodnotu nalezenou u novorozence (LDL‑C okolo 1,8 mmol/l), zdá se, že k této hodnotě bychom měli při terapii směřovat. Asi by bylo nošením dříví do lesa připomínat, že jsou autoritami (např. NCEP anebo evropské společnosti) stanoveny cílové hodnoty LDL‑C (které jsou podle rizika nemocného uváděny od 1,5 mmol/l do 3,0 mmol/l) a že v současné době je pro snižování LDL‑C přijímána hypotéza „čím níže, tím lépe“.

Z výše uvedeného vyplývá, že LDL je racionální snižovat, že se musíme snažit dosáhnout co nejnižších hodnot LDL‑C. V praxi k tomu využíváme samozřejmě především terapii statiny. Co ale za situace, když ani statinem nedosáhneme cílové hodnoty? Samozřejmě, že využijeme dalšího léku (ten můžeme použít i v případě intolerance statinu a v podobných situacích). Podívejme se v následujících řádcích, jakou roli by mohly hrát pryskyřice.

Na začátku si připomeňme, že v letošním roce slavíme čtvrt století od publikace výsledků první velké intervenční studie prokazující pozitivní vliv hypolipidemické léčby na KV onemocnění. A byla to právě cholestyraminová studie (LRC‑LCCP, 1984) (obr. 1), která nejen ukázala, že snižování LDL‑C cholestyraminem vede ke snížení výskytu KV příhod, ale jako první potvrdila i hypotézu „čím níže, tím lépe“.

Tento výsledek nebyl překvapivý a byl předcházen a posléze i potvrzen výsledky angiografických studií, ve kterých bylo popsáno zpomalení progrese a v ně­kte­rých i navození regrese aterosklerózy. Za všechny jmenujme Blankenhornovy práce s colestipolem nebo studii NHLBI Type II s cholestyraminem. Studie STARS potvrdila výsledky s cholestyraminem v roce 1992.

Je třeba připomenout, že pryskyřice jsou ze všech hypolipidemik nejbezpečnějšími léky (jsou nevstřebatelné ze zažívacího traktu a působí lokálně ve střevě), bohužel také léky nejhůře tolerované. Nová data ukazují, že u diabetiků zlepšuje podání pryskyřic hladiny glykovaného hemoglobinu.

V realitě si bohužel musíme připomenout, že v ČR skončila v letošním roce dostupnost pryskyřic s ukončením dovozu cholestyraminu. Snad i nová data povedou ke znovuzavedení těchto léků na náš trh, na kterém by se možná mohla objevit nejnovější pryskyřice – colesevelam.

Statiny – základ hypolipidemické léčby

Těžko bychom hledali, a to nejen v oblasti preventivní kardiologie, skupinu léků, která by tak dramaticky změnila terapeutické postupy, ale především prognózu, kvalitu i délku života našich nemocných jako skupina inhibitorů 3-HMGCoA reduktázy, statinů. Když v roce 1976 objevil Akira Endo mevastatin, těžko mohl předpokládat, že statiny budou psát jednu z nejúspěšnějších kapitol medicíny ve druhé polovině 20. století. Historie statinů však nebyla jednoduchá a hlavně výsledky se nedostavily ihned. Nejdříve trvalo více než 10 let, než společnost MSD uvedla na trh první lék této skupiny, lovastatin. Posléze pak, již poměrně brzy simvastatin, který je na trhu i v současnosti (a v řadě zemí světa navzdory příchodu léků novějších stále jako statin nejužívanější). Největším zlomem v pohledu na terapii statiny, ale v širším kontextu na prevenci a léčbu kardiovaskulárních onemocnění ovlivněním hladin lipidů vůbec, byla skandinávská studie „4S“ (Scandinavien Simvastatin Survival Study – publikovaná v The Lancet 1994).

Zkusme se zastavit u studie „4S“ a podívejme se na její význam, výsledky, poselství. I na to, co nám stále může (nebo nemůže?) přinášet v současnosti.

Studie 4S byla první studií s hypolipidemiky (nechci zapomínat ani na významné studie předchozí, jako byla studie cholestyraminová, či CDP s niacinem, nicméně jejich význam byl přeci jen menší), která prokázala, že léčbou hypolipidemikem, statinem nejen významně ovlivníme hladinu celkového a LDL‑cholesterolu, ale především snížila kardiovaskulární morbiditu, kardiovaskulární mortalitu a dokonce (nebo především?) mortalitu celkovou u pacientů s hypercholesterolemií v sekundární prevenci ICHS. Stala se tak základní podporou pro léčbu HLP a DLP ve snaze o zlepšení prognózy nemocných s kardiovaskulárním onemocněním nebo u nemocných s vysokým globálním kardiovaskulárním rizikem. Současně vedla prezentace „4S“ i její další rozbory a diskuze o výsledcích k prosazování a podpoře v současné době nezpochybnitelného trendu k léčbě založené na důkazech tak, jak to vyžaduje „Evidence based medicine“ neboli medicína založená na důkazech. Výsledky studie 4S shrnuje obr. 2.

Samozřejmě, že v současné době je na trhu široké spektrum statinů, lova‑, prava‑, simva‑, atorva‑ a rosuvastatin. V Japonsku je dostupný ještě pitava­statin, který je v současné době schvalován pro použití v Evropě.

Všechny statiny mají více nebo méně důkazů z intervenčních studií – pyramida statinových studií je uvedena na obr. 3.

Ezetimib – inhibitor vstřebávání cholesterolu

Ezetimib inhibuje absorpci cholesterolu a představuje v současné době největší novinku v léčbě HLP/DLP. Mechanizmus jeho účinku je znázorněn na obr. 4. Ezetimib blokuje absorpci cholesterolu pravděpodobně přímou blokádou předpokládaného transportéru cholesterolu v kartáčovém lemu buněk intestinální mukózy. Snížení absorbce cholesterolu ve střevě povede ke zvýšené jaterní syntéze cholesterolu! Tomuto nežádoucímu účinku můžeme zabránit blokádou jaterní syntézy statinem. Tento kombinovaný postup nazýváme duální inhibicí. Ezetimib se užívá v uniformní dávce 10 mg a snižuje LDL‑cholesterol o 15–20 %. I když je tak zjevně méně účinný než statiny, lze předpokládat jeho využití především v kombinaci s těmito léky. Kombinace ezetimibu s 10 mg simvastatinu vedla ke snížení LDL‑cholesterolu o více než 50 %!

Pravdou bohužel je, že zatím musíme u ezetimibu čekat na výsledky velkých morbiditně mortalitních studií, jejichž publikace se očekává až za 2 či 3 roky. V každém případě je vhodné využívat ezetimib do kombinace se statiny.

Reziduální riziko – ovlivnění HDL‑C a TG

Navzdory jednoznačnému a nezpochybnitelnému snížení KV morbidity a mortality statiny mnoho nemocných i v aktivně léčené skupině prodělá KV příhodu. A právě proto, že u pacientů přetrvává stále navzdory léčbě KV riziko, vznikl koncept reziduálního rizika a současně i snaha o jeho redukci. Reziduální KV riziko je definováno jako KV riziko, které zůstává po léčbě statiny (obr. 5).

Zdrojem reziduálního rizika jsou samozřejmě další rizikové faktory (hypertenze, diabetes, kouření cigaret atd.), ale i HLP a DLP – zejména jejich neovlivněné nebo nedostatečně ovlivněné složky. Jedná se především o patologické koncentrace HDL‑C a triglyceridů. Z hlediska nemocných s obezitou, především centrálního typu, stejně jako z hlediska nemocných s metabolickým syndromem je důležitý fakt, že právě u nich se typicky vyskytuje „diabetická“ DLP, charakterizovaná nízkou hladinou HDL‑C a zvýšenými hladinami triglyceridů, navíc pak i změnou kvality lipoproteinových částic (ve prospěch malých, denzních LDL, ale i aterogenních malých denzních HDL částic).

Redukce reziduálního rizika se dostává v současné době mezi nejdůležitější úkoly v preventivní kardiologii, především pak právě u nemocných s metabolickým syndromem, abdominální obezitou a DM 2. typu.

Ovlivnění HDL‑C – niacin

Samozřejmě, že velká pozornost je věnována zvýšení HDL‑C. Nejúčinněji ze všech současných léků zvyšuje HDL‑C niacin. Niacin je lékem velmi tradičním, jako hypolipidemikum je užíván již více než půl století. Niacin má i přesvědčivá data. Zvyšuje HDL‑C o 20–30 % velmi konzistentně ve všech studiích. A stařičký Coronary Drug Project (obr. 6) pak přináší pozitivní data z hlediska mortality, KV příhod (IM, CMP), tak i redukce potřeby kardiovaskulární chirurgie.

Jediným zásadním problémem a limitací podávání niacinu byl dosud především vysoký výskyt nežádoucích účinků, zejména flushe – zrudnutí a svědění obličeje a někdy celé horní části těla. Kombinace niacinu s laropiprantem zajišťuje výrazné omezení nežádoucích účinků, které dosud limitovaly jeho podání.

Po několika týdnech léčby flush, který se vyskytuje u nižšího procenta nemocných, prakticky vymizí. Musíme ale vědět, že se vyskytnout může. A zde je největší problém. Jako lékaři jsme nyní naučení lék předepsat, podat a rozhodně není naší prioritou začít vysvětlovat nemocnému že: „…zrudne, bude ho svědit kůže, ale že se to vše možná u něj vůbec neprojeví a když tak že příznaky v historicky krátké době vymizí.“ A hlavně! Že to pacientovi stojí za to vydržet, že je to lék, který mu opravdu může zachránit (prodloužit) kvalitní život! Je velkou výhodou, máme‑li vyškolený tým (sestry dokážou být velmi empatické a nemocnému vysvětlit mnohé lépe než my), který i v oblasti nežádoucích účinků může zásadně prospět.

Nejen studie ARBITER 2 (obr. 7) prokázala (i když na menším počtu pacientů) redukci KV příhod.

Přehled konzistentně pozitivně vycházejících studií s niacinem shrnuje tab. 1.

Neměli bychom zapomínat na to, že niacin ovlivňuje nejen HDL‑C, ale významně snižuje TG (o 20–30 %) i LDL‑C (asi o 20 %) (obr. 8).

Navíc snižuje i koncentraci Lp(a). Není proto divu, že studie (i když pohříchu menší, pouze několik set nemocných zahrnující) vycházejí až neuvěřitelně dobře. Ve studii HATS je prokázán nejen pozitivní účinek na progresi, resp. regresi aterosklerózy, ale i neuvěřitelná, statisticky významná (i když zatížená malými čísly) 80% redukce KV mortality. 60% pokles KV příhod ale popisuje i studie ARBITER 2, která byla primárně zaměřena na sledování intimo‑mediální tloušťky karotických arterií. A konečně poslední studie s hypolipidemiky, studie ARBITER 6 HALTS, která srovnávala účinky kombinace statin + ezetimib vs statin + niacin, opět prokázala (sledována byla intimo‑mediální tloušťka), že komplexní ovlivnění LDL‑C, HDL‑C a TG bylo účinnější než maximální snížení LDL‑C (obr. 9).

Právě studii ARBITER 6 HALTS bychom právě proto mohli považovat za důkaz účinnosti snižování reziduálního rizika.

Jestliže hovoříme o niacinu (a ostatně v kontextu ovlivnění reziduálního rizika to platí dvojnásob), měli bychom uvést, že v současné době se niacin podává prakticky vždy „on top“ zavedené statinové terapie. A tak se vlastně dostáváme k poslední části tohoto sdělení, ke kombinační léčbě. Ale ještě pár slov k léčbě fibráty.

Fibráty – ovlivnění triglyceridů a také HDL‑C

To, že léčba nemocných s hypertriglyceridemií fibráty snižuje KV riziko, je prokázáno v řadě studií. Přesto zcela přesvědčivý je výsledek studie BIP, která u celé populace nevyšla (pozitivní trend ke snížení rizika nebyl významný), u podskupiny nemocných s hypertriglyceridemií byl pokles KV příhod téměř 40 %!

Tento výsledek ale velmi dobře koresponduje s výsledky předchozích „ryze fibrátových“ studií, které vždy vycházely pozitivně buď pouze, nebo výrazněji pozitivně právě u nemocných s nízkým HDL‑C a zvýšenými triglyceridy. Stejně tak dopadla i studie ACCORD, ve které byl fenofibrát kombinován se simvastatinem (tab. 2).

V medicíně a v léčbě HLP/DLP prostě neexistují úplně jednoduchá řešení. Existují skupiny nemocných, pro které důkazy máme a kteří budou ze specifické léčby mít užitek, zatímco jiní tuto léčbu nemají užívat. Ale i v tom je krása medicíny, sami musíme najít správné léky pro správného pacienta.

Kombinační léčba

Již opakovaně jsme uváděli, že problematika HLP a DLP je za velmi podobnými diagnózami v různých aspektech zpožděna o desítku(y) let. Stále je velmi rozšířené tvrzení, že máme statiny, a ty řeší vše. Velmi bych statiny přirovnal k ACE inhibitorům a léčbě hypertenze. Statiny jsou skvělé. Ale podobně jako 70 % hypertoniků potřebuje kombinační léčbu, bude využití kombinační léčby přibývat i v oblasti terapie HLP a DLP. Pokusili jsme se to, jak by kombinační léčba mohla vypadat, shrnout do tab. 3.

Závěry pro praxi – trochu subjektivně:

1. Statiny jsou základem léčby HLP/DLP,protože LDL‑C je základním cílem terapie v prevenci KVO.
2. Stále častěji budeme používat kombinační léčbu. Základem kombinace je vždy statin a pak následuje:
3. Kombinace pro komplexní ovlivnění lipidového spektra: niacin, fibráty.
4. Kombinace pro prohloubení účinku na LDL‑C: niacin, ezetimib, pryskyřice.
5. Budeme využívat kombinací 3 i více léků (znáte nějaké onemocnění, kde 1 lék vyléčí vše, jak se čeká od statinů? 70 % hypertoniků má kombinaci!)

V léčbě HLP/DLP je primárním cílem ovlivnění LDL‑C, nezbytné je však vždy zvažovat i reziduální riziko a jeho ovlivnění. Kombinační léčba bude mít zásadní roli v obou situacích.

Zcela závěrem se omlouvám kolegům, kteří hledali úplné novinky. Ale mipomersen, darapladib, eprotirom i nové CETP inhibitory ještě čeká dlouhá cesta několika let do klinické praxe.

Práce byla podpořena granty: IGA MZ ČR 10589-3, IGA MZ ČR 10579-3 a záměrem MŠMT 00216 208 07.

Doručeno do redakce: 31. 5. 2010

prof. MUDr. Richard Češka, CSc.

www.vfn.cz

e‑mail: rcesk@lf1.cuni.cz