Enkapsulující peritoneální skleróza

Overview

Enkapsulující peritoneální skleróza (EPS) je vzácná komplikace peritoneální dialýzy (PD) charakterizovaná extenzivní peritoneální fibrózou a střevní obstrukcí. Názor na etiopatogenezu není jednotný. Závažným faktorem se jeví být samotné provádění peritoneální dialýzy a expozice peritonea nefyziologickým vlivům (výskyt roste s délkou léčby peritoneální dialýzou). Existuje ale i určitá individuální vnímavost pacienta, která je zřejmě daná různou imunologickou odpovědí. Důsledkem EPS jsou těžké anatomické i funkční změny peritonea, které vedou nejen ke ztrátě dialyzační funkce peritonea, ale i k poruchám funkce střeva a těžké malnutrici. V diagnostice EPS mají velký význam zobrazovací metody (ultrazvuk, computerová tomografie), potvrzení diagnózy je histologické. Zatím neexistují laboratorní ukazatele, které by včas signalizovaly rozvoj EPS. Způsoby léčby jsou různé, provádějí se různé chirurgické zásahy (rozvolnění střevních kliček, resekce peritonea), je snaha ovlivnit imunologický proces. Lékem volby zůstávají kortikosteroidy, slibným je tamoxifen. Přesto zůstává mortalita u EPS velmi vysoká, mezi 56-93 %. Onemocnění často progreduje i po ukončení peritoneální dialýzy. Článek shrnuje dosavadní poznatky o enkapsulující peritoneální skleróze, její diagnostice a terapii.

Klíčová slova:
peritoneální dialýza - peritoneální skleróza - peritoneální roztok - peritonitida - střevní obstrukce - imunosuprese

Úvod

Peritoneální dialýza (PD) je v současnosti plně uznávaná metoda náhrady funkce ledvin. Podmínkou úspěšného provádění PD je udržení anatomické a funkční integrity peritonea, které slouží jako dialyzační membrána. PD má samozřejmě řadu komplikací, nejčastějšími jsou infekce, především peritonitidy a záněty výstupu peritoneálního katétru. Peritoneální infekce a expozice peritonea bioinkompatibilnímu dialyzačnímu roztoku patří mezi nejdůležitější rizikové faktory rozvoje peritoneální sklerózy. Její nejtěžší formou je enkapsulující peritoneální skleróza (EPS), závažná porucha s vysokou mortalitou. EPS byla poprvé popsána v souvislosti s PD v roce 1980 a tehdejší prevalence byla stanovena na 0,5-0,9 %. Nedávné studie, zahrnující pacienty na dlouhodobé terapii, hovoří o prevalenci 1-3 % [1]. Australská studie uvádí prevalenci peritoneální sklerózy až 20 % u pacientů léčených 8 let, nešlo však vždy o enkapsulující formu [2]. Dle dostupných informací se u nás dosud vyskytlo 5 případů EPS. Autorky práce se za svou praxi setkaly se 3 pacienty s různým stadiem onemocnění, v současné době je v jejich péči pacient úspěšně léčený již 2. rokem.

Etiologie a patogeneza

Zatímco prostá peritoneální skleróza je důsledkem dlouhodobé expozice peritonea nefyziologickým dialyzačním roztokům, příčiny EPS jsou multifaktoriální. Predisponující faktory rozvoje EPS můžeme rozdělit na ty, které souvisejí s PD, a na ty, které k ní nemají žádný vztah. Společným jmenovatelem pro všechny rizikové faktory je jejich schopnost narušit fyziologii peritoneální membrány a nastartovat zvýšenou tvorbu vaziva, která může vyústit v EPS. Vnímavost pacientů je však individuální.

Mezi příčiny úzce související s peritoneální dialýzou patří:

• a) Těžké, protrahované, perzistující a relabující peritonitidy způsobené především infekcí Stapfylococcus aureus, pseudomonádami a mykotické peritonitidy. Důsledkem peritonitidy je masivní exfoliace mezotelu, narušení bazální membrány a přilehlé pojivové tkáně. Mezotel je ložiskově nahrazen fibrózní tkání, části peritonea jsou pokryty fibrinem. Přetrvává exprese mRNA pro TGF-β1 (transforming growth factor), který má největší vliv na nadměrnou produkci a depozici extracelulární matrix.
• b) Dlouhodobá léčba PD byla prokázána jako rizikový faktor rozvoje EPS v australské studii, pravděpodobně na podkladě protrahované expozice peritonea bioinkompatibilním roztokům [2]. Glukóza je nejčastější osmotické činidlo v peritoneálním dialyzačním roztoku. Nefyziologické množství glukózy v roztoku snižuje životnost mezoteliálních buněk, suprimuje imunokompetentní buňky, inhibuje buněčnou proliferaci, snižuje množství glutathionu a stimuluje syntézu peroxidu. Glukóza také zvyšuje koncentraci růstového faktoru β, což je profibrotický protein. Laktát, který se do roztoků přidává k acidifikaci na pH 5,2-5,5, aby se zabránilo karamelizaci glukózy během tepelné sterilizace, významně potencuje negativní účinky glukózy. Nízké pH je cytotoxické, inhibuje leukocyty a peritoneální buňky, způsobuje výraznou acidifikaci cytoplazmy. Během sterilizace vznikají degradační produkty glukózy (např. 5-hydroxymethyl-2-fluraldehyd), které jsou též cytotoxické. Byla rovněž dokumentována neenzymatická glykozylace proteinů (Schiffovy báze, Amadoriho produkty) a depozice produktů pokročilé glykace (AGE) v peritoneální dutině. Ty se váží pevně na proteiny a dochází k jejich kontinuální akumulaci. Vazba AGE na specifický receptor přítomný na makrofázích, endoteliích a svalových buňkách cévní stěny indukuje oxidativní stres. Rozvíjí se porucha permeability cév na podkladě endoteliální dysfunkce a mikroangiopatie, charakteristická expanzí intersticiální matrix a hyalinizací kolagenu. Histologické změny imitují nález při diabetické mikroangiopatii.
• c) Jako další rizikové faktory rozvoje EPS byly identifikovány cizí těleso resp. peritoneální katétr (stimulací fibroblastů), talek, škrobový prášek a latexové proteiny z chirurgických rukavic. Ty stimulují makrofágy a monocyty k uvolňování velkého množství TNF-α, interleukinu-1, prostaglandinu E2, tromboxanu B2 a hydrogenperoxidu, které mají negativní vliv na viabilitu mezotelií. Tento děj, iniciovaný cizími částicemi, je nadále udržován cytokiny, volnými kyslíkovými radikály a eikosanoidy a může vést k tvorbě granulomatózního zánětu [1].
• d) Nepoměr mezi tvorbou a odstraňováním fibrinu se také podílí na vzniku EPS. Za normálních okolností je fibrin odstraňován fibrinolýzou a dialyzátem. Příčinou akumulace fibrinu může být ukončení PD, které přeruší odstraňování fibrinu dialyzátem a dále peritonitida, kde se na tvorbě fibrinu podílejí bakteriální koagulázy [3]. Akumulovaný fibrin je nahrazován granulomatózní tkání, která podléhá konverzi ve fibrózní tkáň.
• e) EPS vzniká rovněž bez souvislosti s PD. Rizikovými faktory jsou opakované břišní operace, intraperitoneální chemoterapie, jaterní cirhóza s ascitem, systémový lupus erythematodes, intraabdominální tuberkulóza, léčba betablokátory. Vliv betablokátorů spočívá zřejmě v inhibici tvorby surfaktantu, hlavně fosfatidylcholinu [1,3]. Byla popsána i takzvaná idiopatická forma EPS, která se vyskytuje u mladých dívek v tropických oblastech a bývá dávána do souvislosti s retrográdní menstruací. U mužů jsou známy dosud jen 4 případy idiopatické EPS.

Patologie

Určitý stupeň tzv. peritoneální sklerózy mají téměř všichni pacienti delší dobu léčeni peritoneální dialýzou. Po relativně dlouhou dobu nemá funkční ani klinické následky. Zahrnuje ztrátu mikrovilózních struktur, rozvolnění mezibuněčných spojení, hyperplazii a degenerativní změny endoplazmatického retikula a edém mitochondrií. Mezotelové buňky podléhají kuboidní transformaci a oddělují se od bazální membrány, která bývá zdvojená s různým stupněm edému. Cévní změny jsou jen nenápadné, projevují se ztluštěním bazální membrány a cévní stěny a neoangiogenezí. Peritoneální skleróza bývá omezena na parietální peritoneum. Tloušťka sklerotického peritonea je 40-270 μm. U prosté peritoneální sklerózy nenacházíme buněčnou infiltraci ani kalcifikace [3]. Její vztah k EPS není zcela jasný [4]. Nebyla dokumentována přechodná stadia ani morfologické známky progrese prosté peritoneální sklerózy v EPS. Z histologických nálezů se zdá, že EPS je samostatná nozologická jednotka s odlišnou etiopatogenezí [1].

EPS se na rozdíl od peritoneální sklerózy projevuje dramatickými anatomickými změnami. Již makroskopický vzhled peritonea je těžce alterován. Plocha peritonea je redukována, vzniká hrubá membrána, která způsobuje rigiditu střev. Nejpostiženější místa tvoří hmatný pseudotumor obsahující střevní kličky a opouzdřený ascites. Mikroskopicky dominuje skleróza, postiženo bývá zejména viscerální peritoneum. Sklerotická tkáň dosahuje tloušťky až 4000 μm a komprimuje svalovou vrstvu. Je patrná ztráta mezotelu a buněčná infiltrace intersticia leukocyty, erytrocyty, makrofágy a obrovskými buňkami. Ta je spolu s exsudací fibrinu projevem chronického zánětu. Existují také acelulární formy, vyznačující se přítomností nadměrného množství kolagenu. Významné jsou u EPS vaskulární změny, charakterizované ztluštěním tunica intima, media i adventitia a cévní okluzí. Téměř pravidelným nálezem bývají peritoneální kalcifikace, které mohou dominovat celému makroskopickému nálezu [3]. Popisují se i případy osifikace peritonea [5].

Klinický obraz

EPS je často provázena poruchou transportu solutů i vody, jejímž důsledkem je pokles ultrafiltrace. Jsou však popsány i případy těžkých anatomických změn s relativně normální peritoneální dialyzační kapacitou. Postižení střeva se manifestuje poruchou střevní motility a následně i snížením absorpčních funkcí. Enkapsulující proces vede až k obstrukčnímu ileu, může být hmatná břišní či pánevní rezistence. Neléčené onemocnění se komplikuje nekrózou tenkého střeva a tvorbou enterokutánních píštělí. Narušení střevních funkcí se projevuje nauzeou, zvracením, pocitem plnosti, bolestí břicha, anorexií a váhovým úbytkem. Příčinou může být i destrukce myenterického plexu fibrotickým procesem. Peritoneální fibróza blokuje lymfatické cesty, což vede k tvorbě ascitu [6].

EPS může rovněž probíhat pod obrazem rekurující či nehojící se peritonitidy. Na EPS by mělo být na prvním místě pomýšleno u pacientů s nehojící se peritonitidou a negativním kultivačním nálezem. Tito pacienti jsou často indikováni k extrakci peritoneálního katétru, při které bývá náhodně diagnostikována EPS. EPS je občas provázena přítomností intermitentního či perzistujícího hemoragického dialyzátu [6].

Diagnostika

V diagnostice EPS mají kromě klinického vyšetření velký význam zobrazovací metody. Prostý nativní skiagram břicha však bývá často zcela normální a může oddálit stanovení diagnózy. Nejrozšířenějšími metodami zůstávají ultrasonografie a počítačová tomografie. Ultrasonografie je nejcitlivější metoda v detekci EPS schopná identifikovat již časné změny: zesílenou střevní stěnu s trilaminárním vzhledem, adheze mezi střevními kličkami a břišní stěnou. Patologické změny při počítačové tomografii jsou patrny později, jsou však pro EPS nejtypičtější. Nejdříve je možno identifikovat ztluštělé, adherující střevní kličky a dilatované tenké střevo. Mezi pozdější nálezy patří lokalizovaný i difuzní ascites, zvýšená denzita mezenteriálního tuku, kalcifikace peritonea a střevní stěny a pseudotumor tvořený střevními kličkami [1,6].

Histologické vyšetření představuje invazivní metodu, je však často jedinou možností, jak získat definitivní diagnózu. Řada střevních onemocnění totiž může napodobovat klinické projevy, sonografický i radiologický obraz EPS, histologie však bývá typická.

Laboratorní nálezy jsou nespecifické, bývá přítomno zvýšení CRP, anémie, známky malnutrice. Je snížena hladina CA-125 v dialyzátu, což bývá interpretováno jako známka úbytku mezotelových buněk. Tato interpretace má řadu limitací. Mimo velikost mezoteliální masy ovlivňuje množství CA-125 řada dalších faktorů (věk pacienta, zánět, nekróza mezotelií, množství glukózy aj). Vzhledem k rozdílným plnícím objemům i ultrafiltraci není vhodné vyšetřovat koncentraci v objemové jednotce, ale zjišťovat rychlost tvorby v jednotkách za minutu (obvykle po čtyřhodinové prodlevě). Pro značné interindividuální rozdíly neexistují ani doporučená rozmezí. Význam má tedy snad pouze sledování dynamiky produkce u jednotlivých nemocných. Některé práce uvádějí jako možné ukazatele EPS zvýšené hladiny hyaluronanu či prokolagenu I a III v dialyzátu [1].

V diferenciální diagnóze je nutno vyloučit všechny další procesy narušující střevní motilitu a způsobující střevní obstrukci, například tuberkulózu a karcinomatózu peritonea, peritoneální mezoteliom či pseudomyxom. Většina z nich má akutnější rozvoj symptomů než EPS.

Léčba

Kauzální léčba EPS není známa a v literatuře je uváděna řada různých léčebných schémat. Vzhledem ke sporadickému výskytu onemocnění jsou léčebné postupy omezeny na kazuistická sdělení či malé soubory nemocných. Žádný z terapeutických postupů zatím nebyl zcela úspěšný. Největší limitací úspěšné léčby je pozdní diagnostika.

Téměř všechny práce doporučují ukončení PD, odstranění peritoneálního katétru a převedení na hemodialýzu. U 2/3 pacientů však byla stanovena diagnóza či došlo ke značnému zhoršení až po řadě měsíců po převedení na hemodialýzu a proto se o prospěšnosti okamžitého ukončení PD začalo nyní spíše pochybovat. Peritoneální roztok totiž odděluje střevní kličky a může bránit vzniku adhezí. Ukončením PD dále přestává být odstraňován fibrin z peritoneální dutiny. Výjimkou jsou časná stadia, kdy může být ukončení PD dostatečným opatřením. Navzdory výše uvedeným rizikům zůstává převedení na hemodialýzu ve stadiu ireverzibilních změn jedinou možností [5]. Peritoneální katétr se obvykle odstraňuje až s určitým odstupem po převedení na hemodialýzu. Slouží k monitoraci změn v peritoneální dutině, eventuelně k odstraňování fibrinu krátkými výplachy.

Dojde-li ke střevní obstrukci, je nutná plná, dlouhodobá parenterální výživa. Chirurgická léčba EPS se řídí těmito zásadami: upřednostnění resekce sklerotické membrány, u nezvratitelného poškození střeva či nekrózy provést resekci a založit enterostomii v místě nejproximálnějšího postižení, neprovádět střevní anastomózy. Ztluštělé peritoneum způsobuje špatné hojení anastomóz, vede tak k většímu výskytu leaku a enterokutánních píštělí s následným rozvojem často infaustní sepse. Chirurgické řešení u ascitu, asymptomatické EPS či subakutní střevní obstrukce je indikované pouze z vitální indikace. Pooperační prognóza je obvykle špatná. V případech úplné obstrukce dosahuje mortalita až 60 %, zejména na pooperační komplikace [7].

V případě absence obstrukce tenkého střeva může dojít ke zlepšení včetně vymizení nově formované tkáně při konzervativní terapii. Jejím základem je převod na hemodialýzu a udržování střeva v klidovém stavu pomocí totální parenterální výživy.

V posledních 10 letech se uplatňuje imunosupresivními léčba [3,6,8-11]. Od roku 1995 jsou dokumentované případy dramatického zlepšení EPS po transplantaci ledviny. Imunosuprese samotná či v kombinaci s adheziolýzou může vést k dlouhodobé remisi a přežívání nemocných s EPS. Iniciální imunosuprese před operací též zlepšuje operabilitu. Nejčastější kombinací jsou steroidy (30-50 mg prednisonu denně) s cyklofosfamidem, který je v poslední době nahrazován azathioprimem (100-125 mg denně). Steroidy jsou lékem volby [3,12,13]. Někteří autoři doporučují indukční terapii kolchicinem [11]. Kolchicin je schopen inhibovat produkci kolagenu ve fibroblastech a působí i na útlum produkce některých cytokinů T lymfocyty. Kolchicin byl podáván po dobu dvou měsíců v dávce 1 mg denně. Slibnou se jeví terapie tamoxifenem [14-16]. Tamoxifen je nesteroidní antiestrogen, který je úspěšně užíván např. v léčbě retroperitoneální a mediastinální fibrózy. Pravděpodobný princip účinku tamoxifenu je stimulace metalloproteinázy-9, která degraduje kolagen typu IV a denaturovaný kolagen. Při terapii EPS byl podáván tamoxifen v dávce 10-40 mg denně po dobu několika měsíců.

V léčbě EPS se dále předpokládá možný efekt podávání fosfatidylcholinu nebo glykosaminoglykanů [3], ale příznivé účinky této léčby je nutno potvrdit na větším množství případů.

Závěr

EPS je vzácná a velmi závažná komplikace PD charakterizovaná extenzivní intraperitoneální fibrózou, zapouzdřením střevních kliček, malnutricí a střevní obstrukcí. Přes různé způsoby léčby zůstává mortalita u EPS velmi vysoká, mezí 56-93 %. Až 60 % pacientů umírá v prvních 4 měsících od stanovení diagnózy, většinou na sepsi, chirurgické komplikace či na malnutrici. Vzhledem k velmi špatné prognóze EPS by byla velmi výhodná její prevence. Bohužel účinná prevence tohoto onemocnění dosud neexistuje. Přesto se jeví jako výhodné redukovat v maximální míře bioinkompatibilitu peritoneální dialýzy využíváním bikarbonátové báze a neglukózových osmotických činidel v peritoneálních dialyzačních roztocích a vyvarovat se intraperitoneálnímu podávání léků mimo antibiotika. Absolutní prioritou zůstává prevence a léčba peritonitidy. Časná diagnostika a léčba EPS může významně zlepšit přežívání nemocných. Z tohoto hlediska je důležité pravidelné vyšetřování peritoneálního transportu a sledování ultrafiltrace a pečlivé sonografické, radiologické a histologické vyšetření při jakémkoliv podezření na EPS. Je nezbytné, aby vyšetření prováděl zkušený examinátor předem s problematikou EPS obeznámený. Zvlášť pečlivá monitorace je nutná u pacientů léčených peritoneální dialýzou déle než 3 roky. Slibným se jeví stanovování markeru mezoteliální masy CA-125 v dialyzátu, což však zatím naráží na problémy s interpretací získaných hodnot. Není vyloučeno, že v budoucnu bude možné detekovat nemocné s vyšším rizikem rozvoje EPS, například na podkladě geneticky dané modifikace zánětlivé odpovědi. Zavedení imunosuprese do léčby EPS může vhodně ovlivnit narušené imunologické mechanizmy a významně zlepšit prognózu nemocných.

Poděkování: Děkujeme doc. MUDr. S. Opatrné, Ph.D. a MUDr. V. Bednářové, CSc. za ochotné poskytnutí údajů z jejich pracovišť a konzultaci.

MUDr. Lucie Fantová

www.cebtromed.cz

e-mail: lucie.fantova@centromed.cz

Doručeno do redakce: 18. 8. 2006

Přijato po recenzi: 24. 10. 2006