Pozdní kardiotoxicita u nemocných léčených pro maligní lymfomy chemoterapií s doxorubicinem

Overview

Cíl práce:
Chronická kardiotoxicita doxorubicinu se vyskytuje v období delším než 1 rok po ukončení chemoterapie a je závažnou pozdní komplikací nemocných s maligními lymfomy. Cílem práce bylo stanovit výskyt pozdní klinické, subklinické kardiotoxicity doxorubicinu a stav kardiopulmonální výkonnosti nemocných žijících v remisi onemocnění 5 a více let od iniciální léčby.

Soubor nemocných:
Zařadili jsme 96 nemocných (47 mužů a 49 žen) ve věku 43 ±15 roků (medián 41, 23-79 roků). Průměrná doba sledování pacientů byla 6,2 ± 1,5 (medián 6,5-10) roků. Nemocným byla podána v léčebném protokolu maximální kumulativní dávka doxorubicinu (KD DOX) ve výši 377 ± 147 mg/m² (medián 300, 50-880 mg/ m²). Další léčba po iniciální konvenční chemoterapii byla provedena s ohledem na vysoké riziko nebo pro progresi či relaps nádorového onemocnění u 32 (33 %) nemocných.

Metody vyšetření:
Nemocní byli vyšetření klidovou echokardiografií před zahájením iniciální chemoterapie, po jejím ukončení a při kontrole po 5 a více letech. Při kontrolním vyšetření byla provedena dynamická zátěžová echokardiografie a spiroergometrie. Pokles ejekční frakce levé komory (EF) pod 50 %, progredující pokles EF > 10 % ve srovnání se vstupní hodnotou a pokles vrcholového příjmu kyslíku pVO₂ < 20 ml/kg/min byly považovány za patologické. Byla též hodnocena diastolická funkce a index srdečního výkonu dle Teie.

Výsledky:
Klinická kardiotoxicita byla přítomna u 4 % nemocných, subklinická u 31 %. Porucha diastolické funkce byla přítomna u 38 % pacientů a patologické hodnoty Tei indexu u 31 % pacientů. Hodnota zátěžového přírůstku EF byla 13 ± 4 % (medián 12; 5-25). Sníženou hodnotu pVO₂ mělo 15 % nemocných. Přítomnost kardiovaskulárního onemocnění a věk > 60 let jsou vyšším rizikem pro výskyt poruchy funkce levé komory. Další léčba navazující na iniciální terapii je spjata s vyšším rizikem pouze pro nález diastolické dysfunkce (OR = 2,37, p < 0,05). Vícerozměrná analýza prokázala vztah mezi nálezem patologické EF, KD DOX ≥ 300 mg/m², věkem > 60 let a přítomností kardiovaskulárního onemocnění (pro KD DOX p < 0,05; věk p < 0,01; doprovodné kardiovaskulární onemocnění p < 0,01, a to při hodnotách r = 0,57 a p < 0,02 pro celý model).

Závěry:
Uvedené nálezy by měly pozitivně ovlivnit přístup onkologů a hematoonkologů k dlouhodobému kardiologickému sledování alespoň za použití klidové echokardiografie u dospělých nemocných léčených antracykliny v iniciální chemoterapii.

Klíčová slova:
pozdní kardiotoxicita – maligní lymfomy – doxorubicin – echokardiografie

Úvod

Doxorubicin (DOX) je základní součástí léčebných režimů nemocných s maligními lymfomy [1,2]. Využití léčebného potenciálu DOX je omezeno kardiotoxicitou, jejíž výskyt souvisí s výší podané kumulativní dávky (KD). Vývoj kardiomyopatie a srdečního selhání prudce narůstá po podání KD DOX > 550 mg/m² [3]. V klinické praxi se proto tato dávka obvykle nepřekračuje. Akutní toxicita v průběhu léčby je poměrně vzácná, k nárůstu srdečního poškození dochází v průběhu roku od chemoterapie, kdy bývá označována jako chronická kardiotoxicita. Pozdní kardiotoxicita, která se vyvíjí řadu let po protinádorové léčbě, je intenzivně studována u dětí, informací u dospělých je poměrně málo. Jednou z příčin je dlouhodobé přežívání dětských onkologických nemocných, které umožňuje sledovat kardiotoxicitu ve středně dlouhém období do 10 let, ale i v delším [4,5,6,7]. V dospělé populaci onkologických nemocných byly zveřejněny výsledky pozdní kardiotoxicity doxorubicinu, epirubicinu či idarubicinu u nemocných léčených pro zhoubný nádor prsu nebo některé hematologické malignity. Tyto práce poukázaly na vyšší výskyt subklinického poškození myokardu levé komory srdeční (LK) a některé rizikové faktory ovlivňující toto poškození, jako např. vyšší věk pacienta, ženské pohlaví, výše KD antracyklinu, tělesná nadváha a radioterapie mediastina [8-11].

Předložená práce vznikla na základě nutnosti získání většího počtu klinických a laboratorních informací o poškození funkce LK po základní konvenční léčbě obsahující antracykliny v dospělé populaci za delší období sledování. Za tímto účelem byli do studie zařazeni nemocní s hematologickou malignitou - Hodgkinovou nemocí a ne-Hodgkinovým lymfomem - jejíž léčba přináší dobré výsledky a vede k dlouhodobé remisi nemoci u řady pacientů. Prvotním cílem studie bylo vyhodnotit pomocí echokardiografického vyšetření změny funkce LK po základní léčbě a její další vývoj za období 5 a více let po ukončené terapii a stanovit výskyt klinické a subklinické pozdní kardiotoxicity DOX. Druhotným cílem bylo stanovit kardiopulmonální výkonnost pacientů pomocí zátěžových testů (zátěžová echokardiografie a spiroergometrie).

Soubor nemocných

Do studie byli zařazeni nemocní přijatí k léčbě na Interní hematoonkologickou kliniku LF MU a FN Brno-Bohunice s diagnózou ne-Hodgkinův lymfom (NHL) nebo Hodgkinův lymfom (HL) v letech 1996-2000 (tab. 1). Z tabulky vyplývá, že vysoké procento (87 %) nemocných ze 415 přijatých k léčbě bylo léčeno konvenční iniciální chemoterapií obsahující doxorubicin. Z této skupiny nemocných 80 % přežívalo jeden rok po chemoterapii a 63 % nemocných 5 a více roků po ukončené základní léčbě. Z tabulky též vyplývá, že za toto období přežívá 88 % nemocných s Hodgkinovou nemocí. U nemocných iniciálně léčených pro ne-Hodgkinův lymfom je 53% úmrtnost.

Ze skupiny 229 nemocných léčených antracykliny přežívajících 5 a více roků jsme zařadili do studie 96 (41,9 %) nemocných (47 mužů a 49 žen) ve věku 43 ± 15 (medián 41, 23-79) roků. Charakteristika tohoto souboru je uvedena v tab. 2. Mezi nejčastější důvody nezařazení pacienta bylo odmítnutí pacientem (28 %), nespolupráce pacienta (22 %), přítomnost závažného doprovodného onemocnění neumožňujícího provedení plánovaných vyšetření, popřípadě léčený relaps onemocnění v době kontrolního vyšetření (18 %), pacient se opakovaně nedostavil ke kontrolnímu onkologickému vyšetření a ztratil se ze sledování (12 %) a neprovedená nebo nevýtěžná echokardiografická vstupní a kontrolní vyšetření (20 %).

Metodika

Klinické a laboratorní vyšetření

Do studie byli zařazeni nemocní, kteří byli léčeni základním režimem s doxorubicinem, a u kterých bylo provedeno echokardiografické vyšetření před iniciální konvenční léčbou a po ní. Naměřené výsledky vyšetření musely poskytnout kvalitní údaje pro vyhodnocení funkci LK. V době kontrolního vyšetření byli nemocní v remisi onemocnění, tedy minimálně půl roku před vyšetřením žádná onkologická léčba neprobíhala.

Pro účel studie byly srovnány výsledky tří echokardiografických vyšetření, a to před iniciální léčbou, měsíc po ní a při kontrolním vyšetření.

V době, kdy bylo provedeno kontrolní vyšetření, jsme nemocného vyšetřili i dynamickou zátěžovou echokardiografií (DZE) a spiroergometrií (SEM). Kontrolní vyšetření byla provedena v období 1-3 dnů.

Léčebné protokoly primární konvenční chemoterapie

Pacienti s diagnostikovaným HL byli léčeni základním režimem ABVD (doxorubicin 25 mg/m² i.v. v den 1 a 15, bleomycin 10 mg/m² i.v. v den 1 a 15, vinblastin 6 mg/m² i.v. v den 1 a 15 a dakarbazin 375 mg/m² i.v. v den 1 a 15).

Pro léčbu NHL byl použit režim CHOP (cyklofosfamid 750 mg/m² i.v. v den 1, doxorubicin 50 mg/m² i.v. v den 1, vinkristin 1,4 mg/m² i.v. v den 1 a prednison 100 mg/m² p.o. v den 1-5) [1,2].

Echokardiografické vyšetření

Klidové echokardiografické vyšetření bylo provedeno na přístrojích ATL HDI 3000 nebo HDI 5000 SonoCT dle doporučení ASE [12]. Vyšetření bylo provedeno před zahájením konvenční chemoterapie, po jejím ukončení a další kontrolní za období 5 a více let. Jako ukazatel systolické funkce LK byla hodnocena ejekční frakce, která byla vypočtena 2rovinnou metodou dle Simpsonova pravidla. K hodnocení diastolické funkce (DF) LK byla použita standardní metoda pulzní dopplerovské echokardiografie měřící parametry diastolického plnění LK z transmitrálního průtoku. Byly vyhodnoceny ukazatelé: index E/A obou rychlostí diastolického plnění, DT jako doba poklesu rychlosti časného plnění E k nulové linii a izovolumická relaxační perioda (IRP). Porucha DF byla definována jako: porucha relaxace, pseudonormální typ plnění a restrikční typ plnění. Pro diagnózu pseudonormálního plnění bylo použito vyšetření toku v plicních žilách [12].

Dopplerovsky jsme hodnotili Tei index (myocardial performance index - MPI), který je považován za integrovaný ukazatel systolické i diastolické funkce LK. Index byl vypočten jako součet izovolumického relaxačního a kontrakčního času dělený ejekčním časem. Součet izovolumických časů jsme získali stanovením intervalu mezi koncem transmitrálního toku a začátkem dalšího průtoku na mitrální chlopni a odečetli jsme od této hodnoty ejekční dobu naměřenou z toku na aortě [13]. Hodnoty MPI > 0,55 jsme považovali za patologicky zvýšené [14,15].

Dynamická zátěžová echokardiografie

Vyšetření bylo provedeno na přístrojí ATL HDI 5000 SonoCT dle vlastního protokolu. Nemocní byli zatěžováni zátěží 25 W/2 minuty do subjektivního maxima. Standardní echokardiografické řezy levou komorou (LK) byly digitálně uloženy v časové smyčce. Simpsonovou 2rovinnou metodou jsme vyhodnotili klidovou a pozátěžovou EF a hodnoty porovnali. Zvýšení EF ≥ 5 % oproti klidové hodnotě je považováno za fyziologický nález [16].

Spiroergometrické vyšetření

Spiroergometrické vyšetření bylo provedeno na přístroji Oxycon Delta Jaeger pouze při kontrolním vyšetření po 5 a více letech sledování. Pacienti byli zatíženi rampovým testem 20 W/1 min do subjektivního maxima či vzniku symptomů. Stanovili jsme hodnotu vrcholového příjmu kyslíku (pVO₂), metabolického ekvivalentu (MET), hodnotu tepového kyslíku (TF-O₂). Dále jsme získali hodnoty zátěžové tolerance (TZ), klidové a vrcholové hodnoty tepové frekvence (TF) a krevního tlaku (TK).

Pro účel studie jsme kardiopulmonální výkonnost kategorizovali následovně. Při použití ukazatele W/Kg: TZ < 1 W/kg - výrazně snížená, TZ 1-1,9 W/kg - snížená, TZ 2-3 W/kg - průměrná a při TZ > 3 W/kg - nadprůměrná. Hodnotu pVO₂ < 20 ml/kg/min jsme považovali za patologicky sníženou, v pásmu 20-30 ml/kg/min za průměrnou a nad 30 ml/kg/min za nadprůměrnou. Před testem a bezprostředně po něm bylo provedeno funkční vyšetření plic metodou průtok-objem k vyloučení vlivu poruchy plicní funkce na měřené parametry. Saturace kyslíku byla měřena nepřímo digitálním oxymetrem [17,18].

Diagnostika kardiotoxicity

Diagnostika kardiotoxicity se opírala o laboratorní kritéria (subklinická) a klinické příznaky. Klinická kardiotoxicita byla charakterizována známkami srdečního selhávání.

Laboratorní kritéria se opírala o nález vývoje poklesu EF LK > 10 % ve srovnání se vstupní hodnotou, a to i tehdy, když byl tento pokles zaznamenán ve fyziologickém pásmu hodnot EF. Všechny změny EF byly hodnoceny v kontextu aktuální TF a hodnot objemů LK. Jako patologickou hodnotíme v naší laboratoři EF pod 50 %. Hodnota 50-54 % je brána jako dolní hranice normy a hodnoty EF ≥ 55 % jako fyziologické. Za významný hodnotíme pokles již o 5 % pokud současně poklesne EF pod hodnotu 50 %. U nemocných se vstupní hodnotou EF < 50 % je brán pokles EF ≥ 5 % taktéž jako významný.

Hodnota zátěžového přírůstku EF < 5 % byla považována za známku snížené kontrakční rezervy.

Jako vedlejší kritérium byla hodnocena porucha DF, a to jen na základě současného patologického nálezu všech tří komponent charakterizujících plnění LK opět s ohledem na hodnoty TF.

Ukazatele naměřené při SEM jsme považovali jen za doplňující, které nás informovaly pouze o aktuální kardiopulmonální výkonnosti pacientů.

Statistická analýza dat

Předložené výsledky jsou uvedeny jako průměr ± 1 SD, relativní četnost, interval a medián. Naměřené ukazatele byly srovnány párovým a nepárovým Studentovým t-testem. Neparametrické hodnoty byly testovány χ² testem. Vztahy mezi proměnnými jsme vyhodnotili lineární regresní analýzou, logistickou a vícerozměrnou analýzou dat. ROC analýza dat (Receiver Operating Control curve analysis) byla provedena za účelem stanovení optimální cut-off hodnoty testovaných parametrů ve vztahu k výskytu kardiotoxicity. Hodnoty p < 0,05 byly považovány za statisticky významné. K analýze jsme použili statistický program NCSS 6.0 (Number Cruncher Statistical Systems, U.S.A.).

Výsledky

Klinické údaje

Průměrná doba sledování pacientů byla 6,2 ± 1,5 (medián 6; 5-10) roků. V době kontrolního vyšetření bylo 80 % nemocných v první kompletní remisi onemocnění. Jedenáct nemocných (12 %) bylo v druhé kompletní remisi a zbylých 8 % ve 3-5 remisi onemocnění. Doprovodná onemocnění, která mohou ovlivnit funkci LK bez ohledu na onkologickou léčbu, byla přítomna u jednotlivých diagnóz ve 2-13 % případů, 7 nemocných (7 %) mělo v době zahájení léčby věk > 60 let (tab. 2).

Nemocným byla podána maximální kumulativní dávka doxorubicinu (KD DOX) ve výši 377 ± 147 (medián 300; 50-880) mg/m², 51 % nemocných bylo léčeno cyklofosfamidem v iniciální chemoterapii, 40 % bylo ozářeno na mediastinum. 32 nemocných (33 %) bylo po iniciální konvenční chemoterapii v dalším průběhu léčeno další léčbou s ohledem na vysoké riziko nebo pro progresi či relaps nádorového onemocnění. U 26 (27 %) indikovaných pacientů byla podána léčba vysokodávkovanou chemoterapií s transplantací krvetvorné tkáně (TKT) (tab. 3).

V tab. 4 je srovnán výskyt rizikových faktorů kardiotoxicity. Z tabulky vyplývá, že k největší změně v průběhu sledování dochází u počtu nemocných ve věku nad 60 let, a to ve 13 %. Počet nemocných s doprovodnými kardiovaskulárními onemocněními (KVO) se v průběhu sledování výrazně nezměnil.

Echokardiografické ukazatele

Nikdo z nemocných neměl před zahájením iniciální léčby sníženou EF pod 50 %. Již po ukončení této léčby dochází v celé skupině k významnému poklesu EF (p < 0,01) s dalším poklesem při kontrolním vyšetření (p < 0,0001). Všechny tři ukazatelé diastolické funkce vykazují významné zhoršení při kontrolním vyšetření oproti vstupním hodnotám. Pouze index E/A po významném poklesu po terapii přetrvává takto snížen bez další progrese. Z morfologických ukazatelů jsme nalezli statisticky významné zmenšení konečně-diastolického objemu (EDV) LK při kontrolním vyšetření (p < 0,006). EDV je významně menší ve srovnání se vstupní hodnotou i hodnotou po léčbě. Ostatní ukazatelé nevykazovaly významné změny (tab. 5).

Po ukončené základní chemoterapii jsme diagnostikovali u 2 (2 %) nemocných asymptomatický pokles EF pod 50 %. Při kontrolním vyšetření byla přítomna snížená EF celkem u dalších 4, tedy celkem u 6 (6 %) nemocných. Ve čtyřech případech (4 %) byl pokles EF doprovázen známkami srdečního selhávání a byla zavedena odpovídající léčba. U dvou nemocných byl v anamnéze přestálý srdeční infarkt, ale zátěžové testy neprokázaly progresi ischemických změn. Po iniciální léčbě jsme diagnostikovali asymptomatický pokles EF > 10 % ve srovnání se vstupní hodnotou u 7 (7 %) nemocných a při kontrolním vyšetření u dalších 22 nemocných, tedy celkem u 29 (30 %) nemocných.

U 13 nemocných (14 %) byla před zahájením chemoterapie diagnostikována porucha diastolické funkce. Jednalo se především o nemocné s přítomným KVO. Po chemoterapii se tento počet zvyšuje na 20 (21 %) a při kontrolním vyšetření na 36 (38 %) případů. Tento nárůst již nekopíruje jen přítomnost KVO a je statisticky významný (p < 0,01).

Index srdečního výkonu byl hodnocen jen při kontrolním vyšetření a jeho hodnota větší 0,55 byla přítomna u 30 (31 %) nemocných (graf 1). Naměřená hodnota MPI byla 0,51 ± 0,12 (medián 0,5; 0,27-0,97).

Vyšetření zátěžovou echokardiografií neprokázalo poruchu kontrakční rezervy či známky ischémie myokardu u žádného nemocného, stejně tak i hemodynamická odpověď byla v mezích normy (tab. 6). Hodnota zátěžového přírůstku EF byla 13 ± 4 % (medián 12; 5-25).

Spiroergometrické vyšetření ukázalo, že 68 % nemocných má průměrnou až nadprůměrnou zátěžovou toleranci. Tomu odpovídají i naměřené hodnoty pVO₂. Pouze u 15 % nemocných byla diagnostikována patologicky snížená hodnota pVO₂ < 20 ml/kg/min (tab. 7).

Provedli jsme lineární regresní analýzu mezi ukazateli kardiopulmonální výkonnosti pVO₂, klinickými a echokardiografickými ukazateli. Analýza prokázala významný vztah k věku (r = -0,71, p < 0,0001) a délce sledování (r = 0,41, p < 0,05). Ukazatel nekoreluje s parametry onkologické léčby. Předpokládaný vztah byl nalezen k zátěžové EF (r = 0,47, p < 0,03) a k zátěžovému přírůstku EF (r = 0,45, p < 0,05). Všechny ukazatelé diastolické funkce i dopplerovský ukazatel celkového srdečního výkonu významně korelují s pVO₂. Tyto vztahy ukazují, že zhoršení parametrů koreluje s nižním kardiopulmonálním výkonem (tab. 8). Další analýza byla provedena za účelem zjištění vztahu mezi echokardiografickými a klinickými ukazateli (tab. 9). Výsledky ukazují, že věk nemocných významně koreluje s ukazateli diastolické funkce, nekoreluje s EF ani s MPI. Čas sledování vykázal významnou negativní korelaci se změnou EF za toto období (r = -0,39, p < 0,05). Ejekční frakce i ukazatelé diastolické funkce významně korelují s KD DOX. Korelace nebyla prokázána pro MPI. Kumulativní dávka cyklofosfamidu koreluje pouze se změnou EF a dávka ozáření mediastina s hodnotou EF.

Logistická regresní analýza dat byla provedena za účelem stanovení odhadu rizika přítomnosti sledovaných klinických parametrů pro vývoj poruchy funkce LK v celém souboru (tab. 10). Výsledky ukazují, že pro nález patologických změn EF je významným rizikem přítomnost KVO. Pro vývoj diastolické dysfunkce je významným rizikem věk > 60 let, další onkologická léčba navazující na základní konvenční chemoterapii, a přítomnost KVO. U parametru MPI je pouze přítomnost KVO spjata v vyšším rizikem nálezu hodnot MPI > 0,55. Do této analýzy jsme dosadili KD DOX získané z ROC analýzy dat s nejoptimálnější hodnotou cut-off pro přítomnost příslušného patologického nálezu. U všech tří echokardiografických parametrů byla plocha pod křivkou pro KD DOX pod 50 %. Tento nález může vysvětlit určité „selhání“ KD DOX jako rizika pro vývoj dysfunkce levé komory.

Proto jsme stanovili hodnotu KD DOX pouze u nemocných se změnami EF, diastolickou dysfunkcí a patologickým MPI. Pro pokles EF byla hodnota KD DOX 389 ± 150 (medián 300; 200-780) mg/m², pro diastolickou dysfunkci 409 ± 181 (medián 340; 50-880) mg/m² a pro patologické hodnoty MPI 368 ± 147 (medián 300; 200-780) mg/m². Vzhledem k tomu, že EF je nejcennějším laboratorním i klinickým ukazatelem poškození myokardu, provedli jsme vícerozměrnou regresní analýzu u nemocných s nálezy patologické EF pro KD DOX ≥ 300 mg/m², věk > 60 let, přítomnost KVO, pohlaví a další onkologickou léčbu, obdobně jako v předchozí analýze v celé skupině nemocných. Tato analýza přinesla významný vztah mezi testovanými hodnotami: pro KD DOX ≥ 300 mg/m² p < 0,05; věk p < 0,01; KVO p < 0,01, a to při hodnotách r = 0,57 a p < 0,02 pro celý model.

Diskuse

Doxorubicin je efektivním cytostatikem, které je součástí většiny základních léčebných režimů u nemocných s maligními lymfomy. Kardiotoxicita tohoto léku je dostatečně zmapována a dlouhodobě sledována [3,19,20]. S úspěchy onkologické léčby u některých nádorových onemocnění a s dlouhodobým přežíváním nemocných se objevil problém pozdní kardiotoxicity u dospělých. Nález poškození myokardu LK v období delším než jeden rok po ukončené základní chemoterapii je v literatuře označován za pozdní kardiotoxicitu [20,21]. Jejím projevem je výskyt chronického srdečního selhávání (ChSS) na podkladě poruchy systolické funkce LK. Výskyt ChSS vysoce koreluje s podanou kumulativní dávkou doxorubicinu a je popsán až u 30 % nemocných, kteří obdrželi tyto dávky větší než 550 mg/m² [3]. U nemocných, kteří obdrželi nižší kumulativní dávky, klesá výskyt ChSS pod 4 %, ale narůstá výskyt subklinického poškození myokardu [19]. Tyto nálezy potvrzují i vyšetření endomyokardiální biopsií, která prokázala patologické změny v myokardu typické pro poškození antracykliny i po podání KD nižších něž 300 mg/m² [22]. Zatímco v pediatrické onkologii je délka přežívání brána jako rizikový faktor pro výskyt klinické i subklinické kardiotoxicity, u dospělých nemocných potřebujeme více dlouhodobých studií k posouzení incidence kardiotoxicity u dlouhodobě přežívajících pacientů [23]. Nemocní s maligními lymfomy mohou být takovou skupinou s ohledem na velmi dobré léčebné výsledky, a to především u Hodgkinovy nemoci. Naše výsledky ukazují na 88% přežívání pět a více let u nemocných s touto diagnózou a vysoký počet nemocných v první kompletní remisi onemocnění.

V minulosti bylo publikováno několik prací zabývajících se problematikou kardiotoxicity DOX u nemocných s lymfomy za období středně dlouhodobého sledování. Hequet et al stanovili u 141 nemocných za 5 a více let sledování výskyt klinické kardiotoxicity v 0,7 % a subklinické ve 28 % případů [8]. V jiné studii Nair et al srovnávali kardiotoxicitu doxorubicinu a epirubicinu. Významný pokles EF byl zaznamenám u obou cytostatik v 5 % případů [24]. V práci Limata et al byla diagnostikována kardiotoxicita léčebného režimu CHOP u nemocných s lymfomem ve 20 %, přičemž u 10 % nemocných došlo k vývoji srdečního selhání. Významným rizikem byl věk > 50 let a KD DOX > 200 mg/m² [25]. Stanovení hodnoty EF představuje v případě hodnocení kardiotoxicity onkologické léčby základní parametr nejlépe odrážející závažnost poškození a prognózu pacienta stejně tak, jako je tomu i u nemocných s ischemickou chorobou srdeční apod. Ejekční frakce je navíc stále jedním z rozhodujících ukazatelů ovlivňující terapeutický přístup k ChSS [26]. Naše výsledky ukázaly, že bezprostředně po ukončení iniciální léčby jsme nalezli jen u 9 nemocných (9 %) přítomnost subklinické kardiotoxicity vyjádřené změnami EF. Tato čísla se významně zvyšují s dobou sledování. Naše výsledky poukazují na významný vztah mezi délkou doby sledování a změnou charakterizovanou poklesem EF. Při kontrolním vyšetření byli již 4 nemocní (4 %) léčeni pro ChSS. Subklinická pozdní kardiotoxicita byla diagnostikována u 31 nemocných (32 %). Tato čísla odpovídají výsledkům výše uvedené studie Hequeta et al [8].

Diastolická dysfunkce byla přítomna již před zahájením terapie u nemocných s doprovodným kardiovaskulárním onemocněním. Naše výsledky ukazují na zvyšující se počet nemocných s diastolickou dysfunkcí po léčbě a při kontrolním vyšetření. Vzhledem k tomu, že nárůst doprovodných KVO byl minimální, jsou dalšími významnými faktory ovlivňujícími výsledky, vyšší věk a podaná kumulativní dávka doxorubicinu. Změny diastolické funkce po podání antracyklinů byly v literatuře popsány [27,28,29]. Jejich klinický význam je nejistý. Porucha relaxace, která byla v této studii hlavním projevem diastolické dysfunkce, neovlivní klinické rozhodování o specifické terapii a je odrazem možných patofyziologických mechanizmů v myokardu navozených toxicitou onkologické léčby [30]. Dopplerovský index myokardiálního výkonu byl dalším indexem, který jsme hodnotili. Byl hodnocen pouze při kontrolním vyšetření a nelze se tedy vyjádřit k dynamice vývoje. Počet nemocných s MPI > 0,55 odpovídá počtu nemocných s poklesem EF > 10 % a je menší než počet nemocných s diastolickou dysfunkcí. Všichni nemocní s EF < 50 % měli v našem souboru patologickou hodnotu MPI. Nelze popřít i vliv hodnoty izovolumické relaxační periody na výpočet indexu. Některé studie prokázaly výbornou predikční hodnotu tohoto indexu pro výskyt závažných kardiovaskulárních komplikací včetně fatálních u nemocných s ChSS [15,31]. Dle literárních údajů již hodnoty indexu ≥ 0,47 mají sensitivitu 86 % a specificitu 82 % pro vývoj srdečního selhání u nemocných s ischemickou chorobou srdeční [32]. V naší studii mělo 15 % nemocných hodnoty indexu > 0,7. Nenalezli jsme vztah mezi indexem, věkem a léčebnými modalitami včetně KD DOX. Ve studii Ocala et al nalezli autoři u dětských onkologických pacientů léčených doxorubicinem vyšší hodnoty indexu oproti zdravým kontrolám, ale ani oni nenalezli korelaci k výši podané kumulativní dávky [33]. Jakou mají naměřené hodnoty indexu prediktivní hodnotu pro rozvoj ChSS u nemocných léčených antracykliny, zůstává otázkou a předmětem dalšího prospektivního sledování.

Přítomnost rizikových faktorů významně zvyšuje pravděpodobnost kardiotoxicity onkologické léčby. Pro antracykliny jsou tyto faktory definovány [19,34,35]. Kumulativní dávka doxorubicinu je nejvýznamnějším rizikovým faktorem pro výskyt klinické i subklinické kardiotoxicity. V dávkách nad 550 mg/m² je závislost exponenciální. Naše studie prokázala nepřímý vztah mezi výší podané KD a ejekční frakcí. Kumulativní dávka v naší práci koreluje s jednotlivými ukazateli diastolické funkce tak, že tento vztah ukazuje na zhoršení dopplerovského ukazatele s jejím nárůstem. MPI nekoreloval s kumulativní dávkou. I přes tyto statisticky významné nálezy nepředstavuje v naší studii stanovená KD DOX statisticky významné riziko pro nález patologické funkce LK v celém souboru. Dle našeho názoru je to způsobeno relativně malým počtem nemocných se zjištěnými abnormitami funkce LK a poměrně velkým rozpětím KD DOX zodpovědným za tyto nálezy. Například ke snížení EF došlo u jednotlivců po podání KD v rozmezí 200-780 mg/m². Pomocí ROC analýzy jsme získali cut-off hodnoty KD s poměrně nízkou senzitivitou a specificitou. Nicméně v podskupině nemocných se změnami ejekční frakce byl vztah ke KD DOX, věku a přítomnosti KVO statisticky významný.

Věk je nutné brát jako rizikový faktor. Již sám o sobě vyšší věk je doprovázen zhoršením diastolické funkce LK [36]. Tento vztah prokázala i naše analýza. Věk navíc negativně koreluje s hodnotou kardiopulmonální výkonnosti. Vyšší věk je doprovázen vyšším výskytem kardiovaskulárních onemocnění. Nemocní s lymfomy, zvláště s Hodgkinovou nemocí, jsou většinou mladší lidé, což se odrazilo i v našem souboru, kde byl výskyt doprovodného kardiovaskulárního onemocnění nízký. Přítomnost obou faktorů, jak věku tak i výskytu KVO, se proto odrazil v analýze ve vztahu k výskytu poškození funkce LK. Přítomnost KVO je významným rizikem pro pokles EF, výskyt diastolické dysfunkce i zvýšení hodnoty MPI. Věk nad 60 let je významným rizikem pro nález diastolické dysfunkce LK.

Významným rizikem vedoucím k poškození srdce je ozáření mediastina. Nejvíce údajů poskytují studie u nemocných léčených pro Hodgkinovu nemoc. Radioterapie může poškodit všechny srdeční struktury, nezávažnější je výskyt náhlých úmrtí a akutního srdečního infarktu. Riziko těchto komplikací je 29krát vyšší než u běžné populace a vzniká již v průběhu 5 let od ukončení terapie při použití dávek ozáření 40-45 Gy [37]. Moderní technika ozařování je bezpečnější a v naší studii nebyli pacienti léčeni tak vysokými rizikovými dávkami ozáření. Nalezli jsme jen významnou negativní korelaci k aktuální EF, ale ne ke změně EF v průběhu sledování a ani k ostatním ukazatelům kardiopulmonální funkce.

Je otázkou, zda další onkologická léčba u progredujících či relabujících nebo vysoce rizikových nemocných zhorší funkční parametry LK. Pokud bude obsahovat další antracyklinové preparáty a zvýší tak jejich celkovou kumulativní dávku, je to velmi pravděpodobné. V našem souboru bylo 32 nemocných léčeno další onkologickou léčbou, většina vysokodávkovanou chemoterapií s transplantací krvetvorné tkáně. I přesto, že nepředkládáme v této studii podrobnou analýzu další léčby, naše výsledky jasně prokazují, že tato další léčba není rizikem nálezu patologické EF ani MPI. Je spjata pouze s 2,4krát vyšším rizikem výskytu diastolické dysfunkce (OR = 2,37; p < 0,05).

Řada nemocných po onkologické léčbě má sníženou kardiopulmonální výkonnost a udává pocit zvýšené únavy výrazně snižující jejich kvalitu života. V naší předchozí práci jsme prokázali u nemocných léčených pro lymfomy v období rok po ukončené terapii výskyt únavového syndromu u 60 % nemocných, ale jen 13 % mělo sníženou hodnotu pVO₂ < 20 ml/kg/min [38]. V předložené práci jsme nalezli výrazně redukovanou hodnotu pVO₂ u 15 % nemocných. Hodnota pVO₂ významně negativně koreluje s věkem, ale pozitivně se zátěžovou EF a zátěžovým přírůstkem EF. Vzhledem k tomu, že výsledky zátěžové echokardiografie ukazují na zachovalou kontrakční rezervu LK u všech nemocných, není systolická dysfunkce limitací kardiopulmonálního výkonu v našem souboru. Prokázali jsme ale vztah pVO₂ k dopplerovským ukazatelům. Tento vztah naznačuje, že nižší hodnota pVO₂ koreluje s nižší hodnotou indexu E/A, prodloužením DT a IRP a zvýšením MPI. Z uvedeného se domníváme, že porucha diastolického plnění může omezit kardiopulmonální výkonnost pravděpodobně cestou snížení tepového objemu doprovázeného zvýšením TF se vznikem chronotropní inkompetence a předčasným ukončením testu. Nabízí se otázka, jak tento vztah ovlivnit. Vzhledem k poměrně nemalému výskytu diastolické dysfunkce navozené ať již chemoterapií nebo související z doprovodnými onemocněními u onkologického nemocného připadá v úvahu farmakologická ochrana myokardu nebo ekonomicky levnější pravidelná tréninková aerobní aktivita, která u motivovaných pacientů má i pozitivní psychické dopady.

Závěry

Naše studie prokázala u nemocných léčených pro maligní lymfomy chemoterapií s doxorubicinem výskyt pozdní klinické kardiotoxicity za období sledování 5-10 let ve 4 % a subklinické kardiotoxicity v 31 %. Pokles EF významně souvisí s délkou sledování nemocného po chemoterapii. Tato problematika byla doposud studována jen v u dětí a adolescentů. Pokles EF i zhoršení ukazatelů diastolické funkce významně korelují s výší podané kumulativní dávky doxorubicinu.

Významnými rizikovými faktory pro vznik pozdní kardiotoxicity v našem souboru jsou věk pacienta > 60 let a přítomnost dalšího kardiovaskulárního onemocnění. Další onkologická léčba navazující na iniciální konvenční léčbu je rizikem pouze pro vyšší výskyt diastolické dysfunkce, ale ne pro pokles ejekční frakce. Snížená kardiopulmonální výkonnost byla zjištěna jen u 15 % nemocných a je významně ovlivněna věkem a poruchou diastolické funkce.

Výše uvedené nálezy by měly ovlivnit přístup onkologů či hematoonkologů k dlouhodobému kardiologickému sledování alespoň za použití klidové echokardiografie u dospělých nemocných léčených antracykliny v iniciální chemoterapii.

Tato práce vznikla za podpory grantu IGA MZ ČR NC 7354-3.

doc. MUDr. Lubomír Elbl, CSc.

www.fnbrno.cz

e-mail: lelbl@seznam.cz

Doručeno do redakce: 19. 12. 2005

Přijato po recenzi: 10. 1. 2006