Nutriční imunologie: modulace imunity složkami nutrice

Nutriční imunologie, v odborné literatuře nazývaná imunonutritologie, je relativně nové odvětví lékařských věd spojující dva na první pohled zcela rozdílné obory, imunologii a nutritologii. Dosavadní poznatky moderně chápané nutriční imunologie mají zásadní význam z hlediska ochrany a podpory zdraví všech vrstev obyvatelstva. Existuje nespočet dokladů, že neadekvátní nebo snížený nutriční příjem se neodráží jen klasickými příznaky proteinové a energetické malnutrice (kachexie, kwashiorkor aj.), ale také nepříznivým ovlivněním až selháváním imunitních funkcí.

Klíčová slova:
výživa – imunita – imunomodulační složky nutrice

STRUČNÝ NÁSTIN HISTORIE VÝVOJE NÁZORŮ NA VÝŽIVU A ZDRAVÍ

To, že strava ovlivňuje zdraví. bylo známo už ve starověku. Hippokratés (5. století př. n. l.) konstatuje, že „zdraví se sestává ze správného mísení tělních šťáv různých druhů... a medicína toho dosahuje vhodnou dietou…“ (29). V této souvislosti je třeba připomenout, že „diaitétiké“ byla nauka o správném způsobu života (včetně hygieny a gymnastiky) a slovo „diaíta“ znamenalo u antických národů tedy nejen jídlo. V pojednání „O starém lékařství“ (Peri archaiés iétrikés) je zmíněno, že rozvoj lékařství závisel hlavně na předepisování speciálních diet. Aulus Cornelius Celsus (35 př. n. l. – 50 n. l.) zastával v podstatě stejné názory. Doporučoval neslanou dietu při onemocnění ledvin, předepisoval játra při šerosleposti a mléko při otravách. Nejdůrazněji propagoval léčbu nemocí dietami Galén z Pergamu (130–201), lékař Marka Aurelia (1). Na dlouhá staletí se na toto vše téměř zapomnělo, a ještě v 17. a 18. století se dietní přístupy při léčení nemocí prakticky nevyužívaly.

V roce 1810 J. F. Menkel popsal atrofii thymu, ústředního orgánu imunity, v němž se diferencují funkční subpopulace imunokompetentních buněk, jako následek nedostatečné výživy a hladovění (3). Tento rok je pokládán za zrod nutriční imunologie. Thymus, aniž se v té době vědělo o jeho významu při vyzrávání imunity, byl považován za „barometr malnutrice“ (27).

Na počátku a v první polovině 20. století byl postupně objevován a nezvratně doložen význam vitaminů jako esenciálních složek výživy (6, 20). I když bylo známo, že jejich nedostatečný přívod vyvolává těžké deficity imunity, a přestože se do začátku třicátých let 20. století objevilo na 190 prací dokládajících přímý vztah mezi výživou a imunitou, nikdo je nebral na vědomí. Ještě na konci čtyřicátých let se ve významné učebnici nutritologie zmiňuje jen v krátkém odstavci, že snad s výjimkou tuberkulózy „nejsou žádné důkazy, které by potvrzovaly vzájemnou závislost infekčního onemocnění, nutrice a imunitního stavu“ (13).

Nutriční imunologie se začala intenzívně rozvíjet v šedesátých a sedmdesátých letech 20. století ve spojitosti se vzestupem imunologie jako samostatné vědní disciplíny, která se v této době zcela odpoutává od mikrobiologie a sérologie. Toto období se dnes už tradičně označuje jako „Zlatý věk“ imunologie. Nové objevy imunologie oceněné několika Nobelovými cenami rovněž doprovázel široký laický i odborný zájem o problematiku vlivu jednotlivých složek výživy na imunitní stav organismu. Výzkum se soustředil hlavně na určení optimální skladby nutrice, aby se dala uplatnit jak při prevenci zejména infekčních nemocí, tak jako podpora léčby probíhajícího onemocnění a v rekonvalescenci. Postupně začali zainteresovaní odborníci chápat, že „každé infekční onemocnění je provázeno snížením příjmu potravy a obojí přispívá k zeslabení imunitní odpovědi“.

Až v roce 1968 vydala Světová zdravotnická organizace monografii pojednávající o vztahu mezi nutricí a infekcí, kde bylo poprvé konstatováno, že „vztah mezi malnutricí a infekcí je synergistický“ (24). Začátkem sedmdesátých let se s konečnou platností prokázalo, že protein-energetickou malnutrici je možné označit jako „nutriční thymektomii“ (28), jejíž následky se projeví ve snížení efektivity obou větví imunity, buněčné i humorální (zeslabení reakcí pozdní přecitlivělosti, pokles počtů T-buněk, snížená produkce sekretorního IgA a humorálních protilátek včetně jejich afinity, fagocytární dysfunkce a pokles aktivity složek komplementu (12).

Výživová doporučení, která by měla být uplatňována při prevenci a léčbě nejrozšířenějších infekčních a neinfekčních nemocí včetně nádorových, definovala Světová zdravotnická organizace až poměrně nedávno – v roce 2003. Tato doporučení byla založena na rozsáhlých experimentálních i klinických studiích, které prokazovaly, že změnou zastoupení jednotlivých složek výživy (např. snížením obsahu nenasycených mastných kyselin, nebo zvýšením množství vlákniny) je možné podpořit funkce imunitního systému oslabeného z jakéhokoliv důvodu (ekologická zátěž cizorodými látkami z prostředí, dlouhotrvající nemoc, ozařování, aplikace imunosupresiv a chemoterapeutik a její přirozený pokles v průběhu stárnutí).

VÝKONNOST IMUNITNÍHO SYSTÉMU A VÝŽIVA

Obě základní složky imunity, přirozená (konstitutivní), jejíž významnými vektory jsou antibakteriální nízkomolekulární peptidy, a imunita získaná (adaptivní) jsou funkčně propojeny a vzájemně se ovlivňují. Lymfoidní tkáně, které jsou tkáňovým základem, na němž imunita spočívá, produkují různé populace imunokompetentních buněk (imunocytů), které jsou výkonnými vektory imunitních funkcí. Jsou to relativně rychle se obměňující buněčné populace, jejichž proliferační aktivita se mnohonásobně zvyšuje po setkání s imunogenem/antigenem. To klade mimořádné nároky na příjem energie (sacharidů a lipidů) a základních stavebních kamenů pro nové buňky: především nukleotidů pro replikace DNA a RNA a enzymatické aktivity (např. ATP) a proteinů pro stavbu buněčných součástí. V této souvislosti je si třeba uvědomit, že imunitní systém prakticky stále zpracovává imunogenní informaci (nežijeme v bezmikrobním světě), a tudíž vyžaduje exkluzivní příjem živin i energie a v případě infekční nemoci, nebo procesů hojení ran po úrazech nebo chirurgickém zákroku tyto požadavky exponenciálně stoupají. Odhaduje se, že hmotnost imunitního systému se blíží CNS a činí 1000–1300 g, ale např. na rozdíl od mozku se v něm buňky obměňují velmi rychle (tab. 1).

Vysoký nutriční příjem vyžaduje také krvetvorba, regenerace epitelií a obměna extracelulární matrix. Pro imunitu je zejména důležitá náhrada ztrát střevního epitelu (počet nahrazených buněk činí 5,5 . 10⁶ . min^–1, tj. cca 330 g za 24 h), zaručující nejen jeho fyziologickou sorpčně-nutriční funkci, ale také translokaci antigenů přicházejících s potravou z vnějšího prostředí včetně potenciálně patogenních vektorů ve směru lymfoidní tkáně obklopující gastrointestinální trakt (GALT, Gut Associated Lymphoid Tissue), která představuje největší a nejdůležitější orgán imunity.

NUTRICE-INFEKCE-IMUNITA

V této souvislosti je třeba mít stále na mysli připomenutí R. K. Chandry, které vyslovil už před téměř 20 lety, že „nutrice je důležitým určujícím faktorem determinujícím imunitu zvláště na obou koncích věkového rozpětí člověka, v časném dětství a ve stáří“ (11). Avšak imunitní funkce poškozují nejen malnutriční stavy (neadekvátní skladba nutrice a hladovění), ale také stav, kdy příjem jídla dlouhodobě převyšuje fyziologické potřeby organismu (nadváha, obezita) a jehož důsledkem za spolupůsobení dalších faktorů je vznik nesdělných (chronických) chorob (10, 18).

Odhaduje se, že neadekvátní výživa je příčinou až 60 % neinfekčních a více než 75 % infekčních nemocí. Zvláštní kapitolu v uvedeném kontextu pak představují alimentární infekce a intoxikace (4). Trauma a stres doprovázející rozvoj nemoci vyúsťují do katabolického stavu, který vede k dalšímu prohloubení malnutrice, což opět zhoršuje průběh infekce. Vzniká tak začarovaný kruh, který lze přerušit příčinnou léčbou doprovázenou aplikací vhodné výživové skladby. Syndrom provázející dysfunkci imunitního systému vyvolanou nutričně je tak podobný imunodevastačnímu onemocnění HIV, že byl analogicky označen jako NAIDS (Nutritionally Acquired Immune Deficiency Syndrome) (3). Lidé a možná ani řada specialistů žijících v západních zemích si neuvědomuje, že NAIDS postihuje převážnou část populace všech věkových kategorií třetího světa a je také primární příčinou u nich zaznamenávané zvýšené morbidity i mortality. Podle údajů Světové zdravotnické organizace z roku 2008 je těžkou podvýživou ohroženo celosvětově 20 milionů dětí, na jejíž následky (infekce) umírá 20 % dětí do 5 let věku (10 milionů ročně). Nejvyšší je postneonatální mortalita, tj. úmrtí během prvních 28 dní života většinou na pneumonii, průjmová onemocnění a malárii, přičemž se odhaduje, že umírá jedno dítě každých 30 vteřin (30).

Probíhající onemocnění rovněž zhoršuje nutriční stav jedince a v důsledku toho také jeho imunitní kapacitu (26). Infekčních chorob, které jsou provázeny malabsorpcí nutričních složek, je celá řada. Jsou to zejména bakteriální, virové a protozoální enteritidy, intestinální helmintózy, horečnatá onemocnění a AIDS, kdy dochází k poruchám vstřebávání proteinů, důležitých vitaminů a stopových prvků. Prakticky všechny infekce, i když nejsou doprovázeny horečkou, vyvolávají nárůst katabolických ztrát. První odpovědí na onemocnění je anorexie vyvolaná cytokiny. Interleukiny (IL) jako IL-1, IL-6, IL-8, a TNF-α, produkované lokálně v určitých oblastech CNS jako odpověď na patofyziologické změny, vzniklé v průběhu onemocnění či zánětu, navozují nechutenství (anorexii), a tím snížený příjem potravy (22). Důsledkem je pokles koncentrací Fe a Zn v krevním séru, což ve svém důsledku snižuje jejich dostupnost pro využití také patogenními mikroby (2). Pod vlivem zvýšené tvorby IL-1 a změn endokrinní sekrece jsou mobilizovány aminokyseliny z kosterní svaloviny pro jaterní glukoneogenezi, přičemž nadbytečný dusík je odstraňován močí (16). Ztráty v oblasti anabolické aktivity, tedy překlopení metabolismu do katabolické fáze, jsou zapříčiněny přesměrováním metabolických drah aminokyselin na syntézu imunoglobulinů a dalších proteinových molekul nutných pro plnohodnotnou imunitní odpověď (2).

Průměrné proteinové ztráty u dospělých osob propočítané pro běžné infekce činí 0,6 g . kg^-1 za den, u chorob provázených průjmy pak 0,9 g . kg^-1 za den, u tyfoidních horeček a těžkých infekcí až 1,2 g . kg^-1 za den (23). Problematika horeček byla předmětem zájmu už ve třicátých letech 20. století. Tehdejší údaje jsou v podstatě platné dodnes. Horečka v průměru zvyšuje bazální metabolismus o 13 % při vzrůstu tělesné teploty o každý 1 °C a vysoká horečka až o jednu třetinu, přičemž dusík a aminokyseliny jsou ztráceny pocením (8). Také u nemocných AIDS jsou požadavky na energetický příjem o 10 % vyšší než u zdravých lidí. Proto je třeba mít na paměti, že nemocní a rekonvalescenti by měli dostávat proporcionálně větší dávky jídla.

VLIV PROTEINOVÉ MALNUTRICE NA IMUNITU

Protein-energetická malnutrice snižuje výkonnost imunity. Tyto účinky dále prohlubuje deficit vitaminů (zvláště A, B₆, folátu, thiaminu a riboflavinu) a stopových prvků (Fe, Zn a Se). Naopak nadměrný příjem polynenasycených tuků však má efekt příznivý (6, 20).

Klonální expanze imunokompetentních buněk je energeticky velmi náročná a vyžaduje neobyčejně vysokou spotřebu především esenciálních aminokyselin a dietárních nukleotidů (9). Granulocyty a makrofágy, které fagocytují bakterie, cizorodé složky a rozpadlé části buněk, mají poločas života kratší než 12 hodin. Odhaduje se, že tyto buňky organismus při imunitní zátěži kompletně obmění 2krát denně. Tělesné zásoby proteinů a jejich denní přívod proto musí být v rovnováze s aminokyselinami, které jsou spotřebovány při proliferaci imunitních buněk a produkci imunoglobulinů a dalších látek proteinové povahy (komplement, enzymy) nutných pro normální funkci imunitního systému. Priorita imunitních funkcí v obraně organismu proti infekci je tak důležitá, že čerpání jde na úkor zásob orgánových proteinů, především proteinů svalové hmoty. Tím se velmi rychle prohlubuje katabolismus, který, pokud není vyrovnán dostatečným perorálním, enterálním nebo parenterálním přívodem nutričních substrátů, především aminokyselin a vhodných lipidů, vede k rozvoji imunosuprese (hladovění je z tohoto pohledu významně imunosupresivní). Konečným důsledkem je narušení funkce dalších orgánů, zhroucení dusíkové rovnováhy a energetického hospodářství organismu (15).

VLIV ENERGETICKÉ MALNUTRICE NA IMUNITU

Čistá forma energetické malnutrice je u jinak zdravých jedinců u nás poměrně vzácná (např. protestní hladovky nebo mentální anorexie). Při jejím rozvoji dochází k pomalejšímu úbytku zásob proteinů tak, jak to vidíme u marasmu způsobeného chronickými chorobami, nedostatečnou výživou nebo v průběhu mentální anorexie. Při nedostatku energie hrazené sacharidy a tuky, ale při zachování minimálního přívodu bílkovin a za nepřítomnosti akutního stresu při závažném onemocnění, jsou proteinové zásoby spotřebovávány pomalu a rovněž bazální imunitní funkce přetrvávají relativně dlouho. Naproti tomu při stresovém hladovění (malnutrice kwashiorkorového typu), kdy je organismus vystaven výrazné zátěži v podobě sepse, polytraumatu nebo těžkého pooperačního stresu, dochází k velmi rychlému vyčerpání proteinových zásob, což je doprovázeno totálním zhroucením imunity a nezřídka fatálním koncem. Postiženy jsou v prvé řadě funkce T-buněk, což vyúsťuje ve zvýšení výskytu oportunních infekcí, a tudíž k vyšší morbiditě a mortalitě hospitalizovaných pacientů. Výrazně se zeslabují reakce pozdní přecitlivělosti a rychle se rozvíjí deficit IgA. Tento stav predisponuje nemocného k akutním bakteriálním infekcím, ale také k závažnějším onemocněním, jako je například tuberkulóza (14, 19, 21).

V této souvislosti se nabízí otázka, do jaké míry lze použít vhodně sestavené nutriční programy jako prevenci nejen vracejících se infekčních nemocí, které nesou epidemický a pandemický potenciál (např. chřipka), ale také k zábraně propuknutí a zejména šíření dosud v našich klimatických podmínkách neznámých infekcí. Hlavní nutriční složky, o kterých dnes průkazně víme, že přímo ovlivňují efektivitu imunitních reakcí, jsou uvedeny v tabulce 2.

NUTRIČNÍ DOPLŇKY

V posledních desetiletích se stále častěji objevují kritické studie, které upozorňují na některé vžité omyly týkající se aplikace výživových faktorů pro podporu imunitních funkcí. Tato problematika je relativně složitá. Jako příklad lze uvést závěry studií publikovaných od roku 1966 do roku 2006 (7), zkoumajících vliv nutriční podpory imunity při vzniku infekčních nemocí jednotlivými vitaminy, multivitaminovými přípravky, stopovými prvky a případně jogurty s probiotiky. Z nich zřetelně vyplývá, že podpůrné a terapeutické účinky některých složek výživy nejsou jednoznačné a řada nutričních suplementů (snad s výjimkou glutaminu) nepříliš pomáhají při podpoře léčby některých už probíhajících infekčních chorob (7) (tab. 3). Při doporučování nutriční podpory imunity, zejména v preventivních programech, by proto měly být brány v úvahu i další faktory (etnicko-kulturní zvyklosti, pracovní nebo klimatická zátěž aj.).

DISKUZE

V posledních desetiletích významně roste incidence poruch imunity v průmyslově rozvinutých státech a ve státech, které přejímají tzv. westernizovaný způsob života (včetně výživových zvyklostí). Vedle znečištění životního prostředí a stresových faktorů provázejících současné vysoké životní tempo je to příjem potravy, která obsahuje v důsledku jejího technologického zpracování řadu nežádoucích složek (např. aditiva). Paradoxně přibývá případů skryté podvýživy, přestože roste spotřeba potravin i počet lidí s nadváhou a obezitou. Děje se tak v důsledku nadměrného příjmu energie, tzv. „tonutí v prázdných kaloriích“, ale co se týče nutričních složek důležitých pro imunitní funkce jejich příjem je nezřídka nedostatečný (5). V této souvislosti je třeba připomenout, že nejvíce zdraví škodlivých vlivů přichází do organismu alimentární cestou. Člověk za dobu svého života sní v průměru kolem 60 tun potravin. V tomto množství jsou nejen základní živiny, které potřebujeme pro svůj růst i udržení zdraví, ale také desítky až stovky kilogramů látek balastních, cizorodých nebo látek přímo zdraví škodlivých, toxických. Neumíme vyrábět naše potraviny tak, aby neobsahovaly tyto zdraví škodlivé nebo balastní složky. Podaří-li se do budoucna optimalizovat skladbu nutrice, která by respektovala fyziologické metabolické požadavky lidského organismu, tak jak se ustálily za dobu jeho evoluce, podařilo by se pravděpodobně zpomalit růst výskytu nesdělných chronických chorob, omezit výskyt epidemicky se vyskytujících infekcí a v uvedeném kontextu významně zvýšit kvalitu života lidí v průběhu stárnutí.

ZÁVĚR

Imunonutritologie se v současné době stala neodmyslitelnou částí spektra lékařských věd. Za relativně krátkou dobu svého trvání přinesla významné poznatky, které jsou úspěšně využívány při léčbě nádorových, autoimunitních, alergických a hlavně infekčních nemocí. Vztahy mezi nutricí a imunitou lze shrnout do čtyř základních rovin:

1. Nutrice determinuje vývoj imunitního systému v počátečních fázích života a jeho výkonnost ve stáří.
2. Proteinová a energetická malnutrice a nedostatečný příjem některých specifických složek nutrice přímo ovlivňují imunitu.
3. Nadměrný příjem nutrice a nadváha i obezita nepříznivě ovlivňují imunitu.
4. Výzkum interakcí nutrice a imunity má praktický význam jak pro klinickou medicínu, tak i veřejné zdravotnictví z hlediska racionálních snah na poli zvyšování úrovně zdravotní gramotnosti s cílem ochrany a podpory pozitivního vývoje zdravotního stavu populace.

Tento článek vznikl v rámci aktivit podporovaných projektem PRVOUK-P28/1LF1/6.

ADRESA PRO KORESPONDENCI:

prof. MUDr. Vladimír Bencko, DrSc.

Ústav hygieny a epidemiologie 1. LF UK

Studničkova 7, 128 00 Praha 2 – Albertov

e-mail: vladimir.bencko@lf1.cuni.cz