Antiagregace a gastroprotektiva

Přehledné sdělení se v úvodu zabývá indikací gastroprotektiv při současné léčbě preparáty s antiagregačním a antikoagulačním účinkem. Ve druhé části jsou pak probírány klinické důsledky interakcí této společné terapie. V klinické praxi se k použití gastroprotektiv při současné léčbě antiagregancii rozhodují ošetřující lékaři spíše intuitivně. Česká gastroenterologická, kardiologická ani evropská kadiologická společnost žádná jasná doporučení v současnosti neuvádějí. V roce 2008 vydala americká kardiologická a gastroenterologická společnost konsenzus doporučení expertů zabývající se možností redukce zvýšeného rizika gastrointerstinálního krvácení při terapii nesteroidními antirevmatiky (NSAID) a antiagregancii.

Klíčová slova:
antiagrencia, antikolagulancia, gastroprotektiva, gastrointerstinální krvácení.

Účinek antiagregační terapie

Na poškození žaludeční sliznice se při použití antiagregační léčby spolu s preparáty NSAID uplatňuje jak lokální, tak i systemový účinek. Systemový nežádoucí účinek je zprostředkován inhibicí COX-1 „konstitutivního enzymu“ (inhibice syntézy „ochranných“ prostaglandinů gastrointestinálním epitelem i syntezy „reparačních“ růstových faktorů trombocyty, alterace renální vazoregulace, atd.); zástupcem COX-1 inhibitorů je kyselina acetylosalicylová (ASA). Synteza COX-2 „inducibilního enzymu“ je indukovaná zánětlivými stimuly – jeho inhibicí NSAID redukují projevy zánětu. (obr. 1)

Rizikové kombinace

Dle doporučení by gastroprotektiva měli dostat pouze rizikoví nemocní, kteří užívají dlouhodobou antiagregační léčbu (1). Rizikoví pacienti jsou definováni v tabulce 1.

Algoritmus rozhodování pro nasazení gastroprotektivní léčby je znázorněn na obr. 2.

Přehled jednotlivých rizikových situací:

1) přidání NSAID k ASA.

NSAID s ASA zvyšují riziko vzniku symptomatického vředu; tím jsou míněny především bolestivost a jiné obtíže nebo krvácení, dále tzv. UGIE-upper gastrointestinal event). Toto riziko je zvýšeno při uvedené kombinační léčbě 3,8–5,6x proti samotné ASA (2–4x vyšší riziko dle dávky) (46).

Původní představa, že užívání COX-2 selektivních analgetik při terapii ASA (COX-1 inhibice) signifikantně sníží krvácivá rizika, se klinicky nepotvrdila (42). Z experimentálních prací vyplývá, že k ulcerogennímu účinku je třeba kombinované inhibice COX-1 i 2 (selektivní inhibice COX-1 nebo 2 nevedla v experimentu k žaludečním ulceracím) (44).

COX-2 inhibitory přinášejí redukci UGIE ve srovnání s COX-1 inhibitory pouze, nejsou-li v kombinaci s ASA nebo jiným NSAID. Přidání ASA ke COX-2 inhibitoru přináší stejné navýšení krvácívého rizika jako při přidání k běžnému NSAID (1,2,45).

Doporučení:

• minimalizace dávky NSAID.
• coxiby v kombinaci s ASA zvyšují riziko krvácení stejně jako neselektivní NSAID,
• nasazení gastroprotektivních farmak u rizikových pacientů

2) samostatná terapie ASA

Žádná studie neprokázala redukci rizika při použití pufrovaných nebo enteric-coated forem ASA (3, 4). Dle observačních studií se zdá, že se riziko krvácení zvyšuje 2–4x se zvyšující se dávkou ASA (i když provedené metanalýzy signifikantní rozdíl neshledávají); riziko krvácení je 2,3x vyšší při 75 mg, 3,2x vyšší při 150 mg a 3,9x vyšší při 300 mg/den (5, 6).

U stabilní ICHS nejsou data, která by upřednostňovala vyšší dávky ASA (7). U akutního koronárního syndromu se též zdá, že nemá význam zvyšovat dávku ASA, protože nedochází k navýšení efektu a dochází ke zvýšení závažných krvácivých komplikací, což bylo prokázáno ve studii CURE (8) nebo se riziko celkových závažných krvácení nemění – to bylo pozorování popsané v subanalýze studie CURRENT OASIS (7, 9).

Doporučení:

• redukce dávky ASA u chronické ICHS na 81 mg/d,
• volbou pufrovaných nebo enteric-coated forem ASA nesnížíme riziko,
• gastroprotekce pro rizikové pacienty.

3) duální antiagregace ASA + clopidogrel

Při kombinaci ASA s clopidogrelem dochází k nárůstu rizika UGIE (upper gastrointestinal event) až 7,4 x (10). V doporučeních ACC/AHA pro terapii NONSTEMI z roku 2007 byla při závažné gastrointestinální intoleranci terapie ASA doporučována záměna za clopidogrel jakožto méně rizikové farmakum (11).

Z novějších studií ale vyplývá, že riziko krvácení do gastrointestinálního traktu je stejné při monoterapii ASA 100 mg/d i clopidogrelem 75 mg/d (2,8x) (12). V dalších randomizovaných studiích byla srovnávána bezpečnost clopidogrelu s kombinací ASA+esomeprazol, kdy vyšlo jednoznačně menší riziko (1,1x) UGIE při terapii ASA + esomeprazol (47).

Doporučení:

Gastroprotekce

• v prevenci rekurence GI krvácení při terapii ASA je doporučeno přidání inhibitoru protonové pumpy k terapii ASA,
• záměna ASA za clopidogrel nesníží riziko rekurence GI krvácení.

4) kombinace antiagregace a antikoagulace

Dle metaanalýzy studií zabývající se kombinovanou léčbou Warfarin + ASA u pacientů s průkazem akutního koronárního syndromu bylo prokázáno, že tato terapie lehce snižovala komponovaný endpoint – obsahující riziko smrti (OR 0,73), nefatálního IM a ischemické CMP ve srovnání s monoterapií ASA. Tohoto efektu bylo však dosaženo za cenu dvojnásobného zvýšení rizika extrakraniálního krvácení (u většiny případů šlo o krvácení do gastrointestinálního traktu) (13).

Zvýšení rizika krvácení bylo prokázáno i při kombinaci clopidogrelu s Warfarinem ve srovnání s použitím samotného clopidogrelu (14).

Menší studie srovnávaly rizikovost duální antiagregace s trojkombinací u pacientů po PCI (duální antiagregace s Warfarinem), kdy při INR 2–2,5 nedocházelo k zásadnímu nárůstu krvácivých komplikací proti duální antiagregaci (jedná se však o malé studie) (15). Další studie potvrdila větší redukci kompozitního rizika u pacientů po IM při monoterapii Warfarinem (či kombinované terapii Warfarin + ASA) oproti monoterapii ASA, ale za cenu zvýšení krvácivých rizik (21).

Doporučení:

Gastroprotekce

• zvážit profit z přidání antikoagulace k antiagregaci,
• v případě potřeby vyššího cílového INR při souběžné antiagregaci (chlopenní protézy atd.) zvážit vysazení antiagregace (např. u stabilní ICHS) a ponechání pouze antikoagulační monoterapie,
• pokud je potřeba trojkombinace, snaha o nižší cílové INR 2,0-2,5 (pokud lze).

5) přítomnost Helicobacter pylori

Helicobacter pylori je nezávislým rizikovým faktorem pro krvácení do GIT u pacientů užívajících ASA. Jeho průkaz je spojen s 4,7 x zvýšeným rizikem krvácení (16). Z klinických studiích srovnávajících efekt eradikace Helicobacter pylori s terapií inhibitory protonové pumpy (PPI) je z dosavadních výsledků jasné, že terapie těmito inhibitory je superiorní a dostatečně redukuje riziko recidivy GI krvácení i bez současné eradikační terapie (1, 19). V jedné studii vyšla sice ekvivalence obou přístupů při terapii ASA, ale při terapii jinými NSAID v té samé studii vyšla jasná superiorita PPI (18). Data proto nejsou dostatečná k doporučení samotné eradikace Helicobacter pylori jako ekvivalentu terapie PPI.

Studií prokazujících efekt eradikace H. pylori na rekurenci GI krvácení není mnoho, ale zdá se, že eradikace vede k signifikantní redukci krvácení (17, 19). Přestože tedy není superiorní, je použití PPI doporučováno.

Doporučení:

Terapie inhibitorem protonové pumpy je superiorní eradikační terapii

• před nasazením chronické antiagregační terapie provést u pacientů s anamnézou vředové choroby test průkazu H. pylori a v případě pozitivity testu eradikační terapie
• testování- pokud není indikace ke gastroskopii, pak neinvazivní test (antigen H. pylori ve stolici, dechový test se značenou ureou),
• eradikační terapie – 14 dní kombinace omeprazol 2x20 mg + klaritromycin 2x500 mg + amoxicilin 2x1 000 mg (nebo metronidazol 2x500 mg).

6) akutní krvácení

V případě akutního krvácení z gastroduodenálního vředu u pacientů s antiagregační terapií je nutné především okamžité přerušení léčby. Otázkou zůstává potřebná doba vysazení. Často je doporučováno vysazení antiagregace do zhojení vředu. Do současné doby je známa pouze jediná randomizovaná studie, srovnávající navrácení ASA ihned po endoskopickém zastavení krvácení (ASA 80 mg/den) a vysazení antiagregace na 8 týdnů. Všichni pacienti dostávali pantoprazol infuzně po 72 hodin následně nahrazený p.o. formou. Při časné reintrodukcí ASA byl naznačen trend k vyššímu riziku rekurence krvácení do 30 dní (HR 1,9; p < 0,25), ale zároveň byla nižší i celková kardiovaskulární mortalita jak do 30 dní, tak i v době 8 týdnů při časném nasazení ASA (HR 0,2 – většina úmrtí z recidiv kardiovaskulární příhody) (1, 48).

Doporučení:

Délka přerušení je individuální dle zvážení rizik (krvácivá proti kardiovaskulárním)

• zvážit časné znovunasazení antiagregace po gastroskopickém ošetření a infuzní terapii s PPI u kardiovaskulárně rizikových pacientů.

Gastroprotektiva

V prevenci a terapii gastrointestinálního poškození asociovaného s terapií ASA/ /NSAID byla prokázána efektivita misoprostolu, H2 blokátorů a PPI. Misoprostol (analog prostaglandinu) redukuje riziko vředu o 40 %. Bohužel je jeho užívání (běžná denní dávka reprezentuje 200 mg 4 x denně) až ve 20 % spojeno s nežádoucími účinky (průjem, bolesti břicha), které pak vedou k vysazení terapie (22). Zdá se, že tradiční dávky H2 blokátorů nevedou k dostatečné prevenci vředů asociovaných s terapií NSAID.

K signifikantní redukci rizika UGIE došlo s ranitidinem až při dávkách vyšších než 150 mg/den (300 a 600 mg). Při použití PPI došlo k signifikantní redukci rizika vzniku vředů, a to již při užití běžných dávek 1x denně. Byla prokázána superiorita PPI nad H2 blokátory v běžných dávkách a také použití misoprostolu v prevenci vředů vyvolaných NSAID (nebylo ale provedeno srovnání s velkými dávkami H2 blokátorů) 1.

Doporučení:

Běžná preventivní dávka PPI p.o.  (např. omeprazol 20 mg/den, lansoprazol 30 mg/d)

• misoprostol p.o. 200 mg 4x denně,
•  jako alternativa vysoké dávky H2 blokátoru p.o. (např. ranitidin 150 mg/d).

Interakce

Nejkontroverznější interakcí gastroprotektiv a antiagregace je vliv PPI na účinnost clopidogrelu. PPI jsou inhibitory cytochromu P450-2C19, který metabolizuje clopidogrel na vlastní účinný metabolit (respektive zodpovídá za 45 % enzymatické aktivity při konverzi na aktivní oxo-clopidogrel a následně za 21 % konverze na thiolový derivát; viz obr. 3).

Téměř 30 % populace je nositelem mutace tohoto cytochromu. Studie zabývající se dopadem mutací CYP 2C19 na terapii clopidogrelem prokázaly, že při nositelství alespoň 1 mutované alely dochází jak k in vitro poruše agregace (32 % redukce hladiny aktivního clopidogrelu, 9% redukce antiagregačního účinku na trombocyty), tak i ke zvýšení rizika vzniku kardiovaskulárních příhod – je prokázáno 1,5–2 x vyšší riziko a u pacientů pod 45 let a 3,7 x vyšší riziko kardiovaskulárního úmrtí, IM a CMP (23, 24, 25).

Po provedené implantaci koronárního stentu se riziko vzniku intrakoronární trombózy ve stentu zvyšuje 3,1x a u pacientů mladších než 45 let dokonce 6x (24, 25). V případě terapie prasugrelem, jehož aktivace je méně závislá na CYP 2C19, nebyl prokázán dopad mutace tohoto cytochromu ani na laboratorní, ani na klinické parametry (49). Pro klinický dopad mutace CYP 2C19 byla věnována pozornost možným následkům farmakologické inhibice CYP 2C19 např. inhibitory protonové pumpy.

Laboratorní studie zabývající se in vitro poruchou agregace při terapii PPI a clopidogrelem přinášejí rozdílné výsledky. V podstatě potvrzují snížení antiagregačního efektu při užívání PPI, ale tento efekt kolísá a liší se u jednotlivých typů PPI (tab. 2). Jedna ze studií zjišťovala dopad užívání PPI na terapii prasugrelem; bylo zjištěno pouze lehké zhoršení antiagregačního efektu (výrazně menší než při terapii clopidogrelem) (32).

Z přehledu klinických studií je zřejmé, že výsledky jsou velmi rozporné (tab. 3). V současnosti existuje pouze jedna randomizovaná studie, která neprokázala větší kompozitní riziko KV smrti, reinfarktu a CMP jakož i samostatně riziko reinfarktů nebo potřeby revaskularizace u pacientů po AIM nebo PCI při užívání omeprazolu (26). Další studie nejsou randomizované, jde většinou o retrospektivní přehledy, a podávají značně rozdílné výsledky. Některé z nich totiž neprokazují vyšší riziko kardiovaskulární příhody při užití PPI, a to bez ohledu na typ PPI (27, 41). Některé z nich neprokazují zvýšení rizika kardiovaskulární příhody ani při srovnání skupin s a bez genetické poruchy funkce CYP2C19 (32, 39). Naopak existují studie prokazující vyšší kardiovaskulární riziko při užívání PPI.

Dle některých studií se jedná o „class effect“ (28, 29, 31, 43). Podle některých výsledků lze odvozovat závislost míry zvýšení rizika reinfaktu na době trvání současného užívání PPI a clopidogrelu (31). Pokud jsou k dispozici opačné názory, které zpochybňují „class effect“, ty se pak opírají o možný klinický dopad různé míry inhibice CYP2C19 s použitím různých typů PPI – konkrétně se neprokázalo zvýšení rizika u pantoprazolu (zatím co u omeprazolu, lansoprazolu a rabeprazolu ano) (30).

V případě H2 blokátorů v kombinaci s clopidogrelem nebylo zjištěno zvýšení rizika kardiovaskulárních příhod (29, 30, 32).

V případě PPI v kombinaci s prasugrelem nebylo zjištěno zvýšení rizika kardiovaskulárních příhod a laboratorně byla zjištěna jen lehká porucha agregace (32); prasugrel se jeví jako vhodná alternativa clopidogrelu v případě obav z interakce s PPI, a to i z toho důvodu, že redukuje lépe riziko kardiovaskulárních příhod u vysoce rizikových pacientů s akutním koronárním syndromem. Významnou limitací pro jeho masivnější užívání je zvýšené riziko krvácení oproti clopidogrelu (40).

A) Doporučení autorit:

I když jasná data o negativním klinickém dopadu interakce chybí, vzhledem k obavám z populačního dopadu (velké množství preskribce PPI a prevalence ICHS) a nemožnosti jednoznačného závěru odborníci zodpovídající za používání antikoagulační a antiagregační léčby raději nedoporučili souběžnou terapii.

Níže jsou vybrané citace jednotlivých organizací pro kontrolu léčiv:

FDA:

• neužívat současně inhibitory 2C19

     -    omeprazol,

     -    esomeprazol,

     -    cimetidin,

     -    flukonazol,

     -    ketokonazol,

     -    vorikonazol,

     -    etravirin,

     -    felbamat,

     -    fluoxetin,

     -    fluvoxamin,

     -    ticlopidin,

• nejsou data pro doporučení jednotlivých PPI, jedná se o „class effect“.
• pečlivě zvážit potřebu nasazení a pokračování terapie PPI
• ani 12-ti hodinový rozdíl dávkování nemění interakci,
• lze užívat H2 blokátory mimo cimetidinu,
• lze užívat anacida,
• do textů léčiv s clopidogrelem přidat doporučení:

současná léčba léků inhibujících CYP2C19 (např. omeprazol) by neměla být preskribována.“

European Medicines Agency (EMA):

• do textů léčiv s clopidogrelem přidat informaci o interakci s PPI a doporučení:

„pokud možno vyhnout se souběžné terapii PPI a clopidogrel obsahujících léků.“

SÚKL:

přehodnotit nutnost a potřebu podávání PPI u pacientů užívající clopidogrel.

B) Klinická praxe:

Nejlepších výsledků v prevenci a terapii NSAID asociovaných gastroduodenálních lézí bylo dosaženo terapií PPI. Na druhé straně jsou ale data o kardiovaskulárním riziku současné terapie. Zvýšení rizika však prokazují pouze retropektivní observační studie a toto riziko ve větších observačních studiích ještě není nijak velké (1,25–1,5) (38). Jeden z možných důvodů vyššího rizika u pacientů užívajících PPI může být apriorně větší „nemocnost“, a tím horší prognóza populace, u které byla terapie PPI indikována. Možnost, že by PPI sami o sobě zvyšovaly riziko, se v observačních studiích neprokázala (29, 38).

Na druhé straně je celá řada observačních studií, které žádné zvýšení rizika léčbou PPI nenalézají, a to ani v populaci s mutovaným CYP 2C19. V současnosti je pouze jedna randomizovaná studie a ta, jak bylo uvedeno, též větší rizikovost terapie PPI neprokazuje (26). V klinické praxi se tato restriktivní opatření příliš neprojevila (co se týče souběžného podávání PPI a clopidogrelu) a je tedy postupováno volněji.

Návrh postupu:

H2 blokátory jako alternativa PPI.

• z PPI možno upřednostnit pantoprazol (nejsou však dostatečná data),
• separované podání farmak (vzhledem ke kompetetivní inhibici 2C19 a krátkému poločasu obou farmak by měl stačit 12–15 h odstup v dávkování). Např. PPI 1-0-0 a clopidogrel 0-0-1. Pro možnost pomalých metabolizerů PPI (clearance clopidogrelu je rychlejší a bývá neměřitelný do 4-6 h) eventuálně ještě prodloužení doby mezi užitím PPI a clopidogrelu např. PPI 0-0-1 a  clopidogrel 0-1-0,
•  prasugrel není indikován jako alternativa clopidogrelu při obavách z interakce s PPI.

Závěr

K vytvoření jasnějších doporučení bude potřeba dalších randomizovaných studií, které by měli osvětlit klinický dopad inhibice CYP2C19 inhibitory protonové pumpy, kterou prokazují laboratorní studie. Situaci by mohlo zjednodušit i zjištění rovnocennosti terapie PPI s velkými dávkami H2 blokátorů. Vhodné je přistupovat k terapii individuálně a v případě antiagregancií volit jen potřebnou intenzitu terapie (např. zvážit nutnost duální antiagregace s antikoagulací). V případě PPI, bude-li léčba indikována (rizikové skupiny), je jejich podání pravděpodobně namístě (s předchozím informováním pacienta).

Doc. MUDr. Petr Neužil, CSc.

Kardiologické oddělení

Nemocnice Na Homolce

Roentgenova 2

150 30, Praha 5

E-mail: neuzil@seznam.cz