Prevencia vénovej trombózy (flebotromboprofylaxia) v klinickej praxi

Parenterálne prípravky heparínu a orálne kumarínové antikoagulanciá sú v súčasnosti štandardnými antitrombotickými liekmi na prevenciu a liečbu vénovej tromboembólie (VTE). Ukázalo sa, že nefrakcionovaný heparín, heparín s nízkou molekulovou hmotnosťou a fondaparinux účinne a bezpečne znižujú riziko vénovej tromboembólie. Napriek uspokojivej účinnosti majú tieto lieky aj mnohé obmedzenia, ktoré sú ešte zreteľnejšie s rozširujúcimi sa indikáciami pre primárnu tromboprofylaxiu (PTP) a najmä pre neohraničenú, prípadne celoživotnú sekundárnu tromboprofylaxiu (STP). Preto v súčasnosti narastá potreba nových účinnejších a pritom bezpečných liekov so špecifickým antitrombotickým účinkom, možnosťou perorálneho užívania, pohodlným dávkovaním a bez nutnosti monitorovania. V poslednej dekáde sa vyvinuli nové antitrombotiká s vysoko selektívnym inhibičným účinkom proti konkrétnemu koagulačnému enzýmu, alebo proti špecifickému stupňu koagulačnej kaskády.

Kľúčové slová:
vény, vénová tromboembólia, flebotromboprofylaxia, heparín, warfarín, nové vénové antitrombotiká.

Úvod

Trombóza je intravitálne zrážanie krvi v cievach (vaskulárna trombóza) alebo v srdci (intrakardiálna trombóza). Angiotrombóza, ktorá vzniká v žilách, sa nazýva žilová trombóza (vénová trombóza; flebotrombóza), pri uvoľnení trombu a jeho pohybe cievnym riečiskom (najčastejšie embólia do pľúcnych ciev) sa táto mystériová cievna choroba označuje správnejším termínom vénová tromboembólia (VTE) alebo vénová tromboembolická choroba (VTECH), a stále patrí k hlavným príčinám vysokej vaskulárnej morbidity a mortality – angiopandémia tretieho milénia (10).

Z etiopatogenetického hľadiska je vénová tromboembólia komplexným multifaktoriálnym procesom, pri ktorom sa zúčastňuje obvykle viac priamych i nepriamych predisponujúcich (rizikových) faktorov.

Priame (hlavné) predisponujúce faktory trombózyformuloval už v r. 1856 Virchow a sú známe ako Virchowova trias:

• poruchy hemokoagulácie (trombofilné stavy);
• poškodenie cievnej steny;
• spomalenie krvného prúdu, stáza (hemoreologické vlastnosti).

K nepriamym (vedľajším) rizikovým protrombotickým faktorom patrí:

• vyšší vek,
• nadhmotnosť až obezita,
• gravidita,
• užívanie hormonálnej antikoncepcie,
• trauma (prípadne aj so sádrovou či inou fixáciou),
• chirurgické výkony,
• malígne nádorové choroby,
• srdcové zlyhávanie (kardiálna insuficiencia),
• angiometabolický syndróm X,
• edémové stavy,
• chronická vénová choroba dolných končatín a i (2, 10, 15, 17).

Iné všeobecné delenie rizikových faktorov tromboembólie je delenie na vrodené a získané rizikové faktory, často sa uplatňujú v rôznych kombináciách. Väčšina symptomatických tromboembolických príhod (50–70 %) a fatálnych pľúcnych embólií (70–80 %) sa vyskytuje u pacientov s vnútornými chorobami (2, 17). Hospitalizácia pre akútnu vnútornú chorobu je nezávisle spojená približne s 8-násobným zvýšením relatívneho rizika VTE a predstavuje takmer štvrtinu všetkých VTE príhod v celej populácii (17).

U pacientov s vnútornými chorobami sa objavili aj iné klasifikácie rizikových faktorov VTE, napríklad podľa Turpieho (2007): rizikové faktory špecifické pre pacienta a rizikové faktory súvisiace s chorobami (19). Rizikové faktory pre profylaxiu VTE u pacientov s vnútornými chorobami rozdeľuje Cohen a spoluprac. (5) na tri skupiny (tabuľka 1). Klinickú pravdepodobnosť VTE (14) je možné určiť podľa „Geneva skóre“ (tabuľka 2). Riziko vzniku VTE sa dá významne znížiť racionálnou tromboprofylaxiou.

Vénová tromboprofylaxia (flebotromboemboloprofylaxia) štandardnými (klasickými) antikoagulačnými antitrombotickými liekmi, konkrétne nízkymi dávkami nefrakcionovaného heparínu (low dosed unfractionated heparin, LDUH), heparínmi s nízkou molekulovou hmotnosťou (low molecular weight heparins, LMWH), ale aj fondaparinuxom a kumarínovými derivátmi (warfarínom) znižuje riziko asymptomatickej a symptomatickej VTE prinajmenšom o 50 % u širokého spektra pacientov s vnútornými chorobami v porovnaní s pacientami bez tromboprofylaxie (tabuľka 3).

U všetkých pacientov s vnútornými chorobami sa musí rutinne posúdiť riziko VTE! Na základe mnohých klinických štúdií boli vypracované viacerými autoritami odporúčania na prevenciu a liečbu VTE, z nich najdôležitejšie sú americké a európske odporúčania.

Podľa amerických odporúčaní konferencie American College of Chest Physicians (2, 17) u tých pacientov, ktorí boli hospitalizovaní pre zlyhávanie srdca alebo závažnú respiračnú chorobu, alebo sú imobilní a majú jeden alebo viac ďalších rizikových faktorov (vrátane aktívnej zhubnej nádorovej choroby, predchádzajúcej VTE, sepsy, akútnej choroby nervového systému alebo zápalovej črevnej choroby), odporúča sa profylaxia LDUH – heparín (Heparin^®) alebo LMWH – enoxaparín (Clexane^®); dalteparín (Fragmin^®);nadroparín (Fraxiparine^®) (tabuľka 3).

Podľa európskych odporúčaní International Consensus Statement (4) sa má uvažovať o tromboprofylaxii LDUH – heparín (Heparin^®) 5 000 IU 3x denne s.c. alebo LMWH – enoxaparín (Clexane®); dalteparín (Fragmin^®); nadroparín (Fraxiparine^®) 1x denne s.c.) (tabuľka 3) zvlášť u pacientov vo veku nad 40 rokov s akútnou vnútornou chorobou a/alebo zníženou pohyblivosťou pri jednej z nasledovných chorôb:

• akútne zlyhávanie srdca,
• respiračná choroba,
• aktívny zhubný nádor vyžadujúci liečbu,
• akútna infekčná choroba vrátane ťažkej infekcie a sepsy,
• reumatická choroba,
• ischemická mozgová príhoda alebo akútny infarkt myokardu.

Tromboprofylaxiu by mali mať aj pacienti s akútnou vnútornou chorobou so zníženou pohyblivosťou a najmenej jedným z nasledovných rizikových faktorov:

• anamnéza VTE,
• zhubný nádor,
• vek nad 75 rokov (15).

Na klasickú tromboprofylaxiu možno použiť aj prvý biosyntetický selektívny parenterálny nepriamy inhibítor faktora Xa, pentasacharid, registrovaný pre klinické použitie v r. 2001 (8) – fondaparinux (Arixtra^®) v dávke 2,5 mg 1x denne s.c. (4, 16) (tabuľka 3).

Kumarínové deriváty, najmä warfarín (Warfarin^®)(tabuľka 3) sú zatiaľ jediné účinné perorálne antikoagulanciá so širokou škálou indikácií klasickej tromboprofylaxie, ktoré sa v Severnej Amerike na rozdiel od Európy intenzívne používajú aj v prevencii VTE po veľkých ortopedických operáciách (2, 17). K ich hlavným limitáciám patrí úzke terapeutické rozpätie a nepredvídateľný antikoagulačný efekt súvisiaci s vplyvom výživových faktorov, funkciami pečene, liekovými interakciami ako aj s geneticky podmienenými rozdielmi v citlivosti na warfarín. Tieto faktory môžu zvyšovať riziko krvácania, preto si liečba kumarínmi vyžaduje precízne monitorovanie a adjustáciu dávok (2, 10, 15, 16).

Flebotromboemboloprofylaxia novými vénovými antitrombotikami sa opiera o najnovšie poznatky v regulácii angiohemostázy. Cieľom vývoja nových antitrombotík je obísť liminácie a riziká klasických antitrombotík (2, 15). Vďaka technologickému pokroku je dnes možné ovplyvniť takmer každý stupeň angiohemostázy. Ako ideálny cieľ pre zásah nových antitrombotík sa javí najmä faktor IIa a faktor Xa (1, 20).

Nové antitrombotiká by mali spĺňať tieto požiadavky:

• predvídateľný účinok,
• vyššiu bezpečnosť, najmä pri dlhotrvajúcom užívaní,
• nižšie riziko krvácania,
• perorálnu aplikáciu,
• jednoduché dávkovanie bez potreby monitorovania, a
• v konečnom dôsledku by mali znížiť reziduálny výskyt VTE (2, 3, 15).

Nepriamy parenterálny inhibítor faktora Xa – fondaparinux (Arixtra^®) sa v najnovších schémach zaraďuje už do skupiny klasických antitrombotík (tabuľka 3). Fondaparinux inhibuje faktor Xa prostredníctvom väzby na antitrombín.

Vývoj pokračuje biotinylovanou verziou idraparinux-SSR126517E.

Priame parenterálne inhibítory faktora Xa: DX-9065a, otamixaban (XRP0673). Očakávajú sa výsledky II. a III. fázy klinických skúšok.

Priame perorálne inhibítory faktora Xa ukazujú, že inhibícia faktora Xa je kritickým miestom antitrombotickej stratégie.

Rivaroxaban (Xarelto^®) je prvým registrovaným liekom z tejto skupiny (10 mg tbl raz denne), zatiaľ schválený na prevenciu VTE len pri nahradení bedrového a kolenného kĺbu (12, 13).

Vo vývoji sú ďalej apixaban, razaxaban, betrixaban, LY-5177717, YM150 a DU-176b.

Predstaviteľom nepriamych perorálnych inhibítorov trombínu je odiparcil, ktorý inhibuje trombín prostredníctvom uvoľnenia chondroitínu a dermatan sulfátu, ktoré aktivujú antitrombín a heparín-kofaktor II.

Priame parenterálne inhibítory trombínu:

lepirudin (Refludan®) je rekombinantný hirudín, oficiálne registrovaný pre prevenciu a liečbu heparínom indukovanej trombocytopénie (HIT);

bivalirudin (Angiomax^®; Hirulog^®) je syntetický analóg hirudínu;

argatroban (Novastan^®) je v USA registrovaný pre antitrombotickú liečbu pri HIT, v Japonsku aj pre artériové trombózy.

Priame perorálne inhibítory trombínu:

ximelgatran (Exanta®; Exarta®) bol prvým orálnym inhibítorom trombínu, hepatotoxicita viedla k jeho stiahnutiu z používania;

dabigatran etexilate (Pradaxa^®) je reverzibilný orálny priamy inhibítor trombínu druhej generácie, ktorý nevyžaduje monitorovanie. Bol registrovaný v krajinách EÚ začiatkom r. 2008 na prevenciu VTE pri artroplastikách bedrových a kolenných kĺbov. V súčasnosti prebiehajú štúdie dabigatran etexilátu aj v prevenci VTE v internej medicíne.

V širšom zmysle slova, i keď nepriamo, brzdia aktiváciu faktora Xa aj látky inhibujúce predchádzajúce stupne koagulačnej kaskády (2, 3, 13, 15, 17).

Okrem farmakotromboprofylaxie treba v rámci komplexnej prevencie a liečby VTE vždy používať aj kineziotromboprofylaxiu a mechanotromboprofylaxiu (2, 10, 15). Možno hovoriť o angiotromboemboloprofylaktickej triáde.

Správne vykonávanú kineziotromboprofylaxiu, zameranú na pravidelnú aktiváciu fascio-svalovo-vénovej pumpy („periférneho cievneho srdca“), je treba považovať za najracionálnejší, najlacnejší i najbezpečnejší antitrombotický postup (8, 10).

Mechanotromboprofylaxia kompresívnymi obväzmi, kompresívnymi pančuchami a intermitentnou pneumatickou kompresiou je, žiaľ, podceňovaná a zanedbávaná, nielen zo strany pacientov, ale aj zo strany lekárov (2, 8, 9, 10, 15). Pritom všetky súčasné objektívne poznatky jasne ukazujú, že kompresívna terapia musí byť esenciálnou súčasťou internisticko-angiologického manažmentu vénovej tromboembólie a jej vynechanie sa považuje za postup „non lege artis“ (6, 9).

Trvanie flebotromboprofylaxie u pacientov s vnútornými chorobami je v súčasnosti jednou z najdiskutovanejších aktuálnych medicínskych otázok. Zatiaľ neukončené prebiehajúce kontrolované štúdie ukazujú priaznivý účinok protrahovanej tromboprofylaxie u pacientov s vnútornými chorobami obdobne, ako to ukázali štúdie sledujúce trvanie tromboprofylaxie u pacientov po chirurgických výkonoch (týždeň versus 4 týždne – významné zníženie výskytu VTE, bez zvýšenia rizika krvácania) (2, 19). Prerušenie tromboprofylaxie u pacientov liečených chemoterapiou pre pokročilé nádorové ochorenie by sa malo považovať za neprípustnú eutanáziu.

Racionálna flebotromboprofylaxia je najefektívnejšiou prevenciou a liečbou pľúcnej embólie! Je nepochopiteľné, ak v „Odporúčaniach Európskej kardiologickej spoločnosti o diagnostike a manažmente akútnej pľúcnej embólie“ (18) takáto časť chýba.

Napriek tomu, že potreba a priaznivé účinky vénovej tromboprofylaxie v rizikových situáciách sú dobre známe, reálny stav v klinickej praxi je neuspokojivý. Údaje z prospektívne vytvoreného registra u pacientov s akútnymi vnútornými chorobami IMPROVE (International Medical Prevention Registry of Venous Thromboembolism) vo vyspelých krajinách ukazujú, že iba 41 % z nich dostáva tromboprofylaxiu (19).

Záver

Flebotromboprofylaxia je účinná, bezpečná a ekonomicky výhodná a treba urobiť všetko pre to, aby sa v rizikových skupinách pacientov stala rutinným postupom. Účinnosť zahrňuje nielen samotnú život ohrozujúcu vénovú tromboembóliu, ale aj jej komplikácie a následky, vrátane sekundárnej posttrombotickej formy chronickej vénovej choroby dolných končatín. Flebotromboprofylaxiu treba v praxi odlišovať od artériotromboprofylaxie (7).

Práca je venovaná 90. výročiu vzniku Lekárskej fakulty Univerzity Komenského v Bratislave a 35. výročiu vzniku Prvého angiologického pracoviska (PAP) v Slovenskej republike.

doc. MUDr. Peter Gavorník, PhD., mim. prof.

II. interná klinika LFUK a FNsP v Bratislave

Prvé angiologické pracovisko (PAP)

Mickiewiczova 13

813 69 Bratislava

E-mail: gavornik@faneba.sk