Dvacet pět let od objevu viru lidské imunodeficience (HIV)

Overview

Článek připomíná 25. výročí od objevu původce syndromu získané imunodeficience (AIDS) – viru lidské imunodeficience (HIV). Retrospektivně mapuje jednotlivá období v oblasti molekulární virologie a epidemiologie HIV infekce a na tuto problematiku úzce navazující terapeutické postupy. Z údajů UNAIDS WHO jasně vyplývá, že tato katastrofická pandemie zdaleka není zvládnuta a postižení, především rozvojových zemí, je globální výzvou celému světu. Počty HIV/AIDS pacientů v ČR jsou zatím nízké, léčebně-preventivní péče je soustředěna do regionálních AIDS center. Nicméně i u nás se projevil v posledních dvou letech významný vzestup počtu HIV infikovaných, což odpovídá celosvětovému trendu. Bez náležitých preventivních opatření, u nichž je významná podpora státu, dostatek financí a mezinárodní spolupráce, nelze pandemii zvládnout.

Klíčová slova:
virus lidské imunodeficience (HIV), syndrom získané imunodeficience (AIDS), antiretrovirová terapie, preventivní opatření.

Čtvrt století AIDS

V letošním roce uplynulo 25 let od průkazu etiologického agens syndromu získané imunodeficience (AIDS) – viru lidské imunodeficience (HIV) (2). Už v létě 1981 popisuje Gottlieb pět mladých mužů v Los Angeles, kteří onemocněli pneumocystovou pneumonií kombinovanou se závažným buněčným imunodeficitem (9). Později další lékaři v New Yorku a San Franciscu pozorovali mezi mladými dosud zdravými homosexuálními muži neobvyklé případy výskytu nádoru – Kaposiho sarkomu a nevysvětlitelné perzistující lymfadenopatie. U všech těchto pacientů byl prokazován imunodeficit CD4+ T buněk. Prudce stoupající počty onemocnění u gayů, ale později i u hemofiliků, dětí a sexuálních partnerů infikovaných, jejich časová a místní souvislost i další epidemiologické údaje svědčily již od začátku o infekční etiologii syndromu.

V roce 1983 byla publikována výzkumným týmem ve Francii vedeným Lucem Montagnierem (obr. 1) experimentální data indikující spojení mezi retroviry a AIDS (2, 10). Počátkem roku 1984 tato francouzská skupina a tým v NIH (National Institute of Health) vedený Robertem Gallo (obr. 2) publikovali práci, která podala epidemiologické a virologické důkazy o tom, že virus později (r. 1986) nazvaný HIV (Human Immunodeficiency Virus) je příčinou AIDS (7, 10). V říjnu 2008 Luc Montagnier se svojí spolupracovnicí Francoise Barré-Sinoussiovou získali za identifikaci původce syndromu získaného imunodeficitu Nobelovu cenu za medicínu. Prof. Gallo, který virus identifikoval ve stejnou dobu, nezávisle na francouzském týmu, byl zklamaný, ale kolegům upřímně popřál k vysokému ocenění.

Vedle HIV-1, který ve světě převládá, byl v roce 1986 identifikován u jedinců ze západní Afriky HIV-2 (3). Oba tyto viry vyvolávají AIDS. Cesty přenosu jsou stejné (sexuální cestou, krví a z HIV infikované matky na dítě), ale HIV-2 se nepřenáší tak snadno jako HIV-1, častější je heterosexuální přenos a progrese infekce HIV-2 do rozvinutého stadia HIV infekce – AIDS je pomalejší.

Identifikace HIV vedla k intenzivnímu bádání na poli molekulární virologie, které vlastně pokračuje až do současnosti..

Tyto nálezy byly rozhodující pro porozumění replikačnímu cyklu viru a jeho vazby na mechanismy patogeneze HIV infekce. Zároveň byly odkryty důležité cíle pro vývoj účinných antiretrovirových léků.

Molekulární virologie rovněž otevřela možnosti pro molekulární epidemiologii HIV. Na základě genetických rozdílů především v env oblasti genomu se HIV-1 člení do tří skupin:

• M (major),
• O (outlier), a 
• nM; nO (non M a non O).

Skupina M je v podstatě odpovědná za světovou epidemii. Kmeny v ní zahrnuté odpovídají za více než 90 % stávajících a nových infekcí. Tyto kmeny se člení v současné době do odlišných subtypů (A–K), existují již i rekombinantní subtypy (CRF – cirkulující rekombinantní formy a URF – unikátní rekombinantní formy).

V České republice dominuje subtyp B, i když v poslední době přibývá i průkazů subtypu A, který k nám přinášejí především přistěhovalci z Východu. HIV-1 je velice variabilní virus, který snadno mutuje. Vznikají nové rekombinantní formy a právě ty jsou významnou překážkou pro vývoj vakcíny a léků (12).

Molekulární epidemiologie odhalila zoonotický původ HIV v lidském rodu na podkladě fylogenetické příbuznosti mezi HIV-2 a SIV (opičí imunodeficitní viry), jehož nositelem jsou zelené opičky sooty mangabeys (5). V r. 1999 bylo prokázáno, že HIV-1 pochází z šimpanzů Pan troglodytes troglodytes (8). Tito šimpanzi jsou nositeli HIV-1 a z nich se virus přenesl na člověka, pravděpodobně hlavně při konzumaci syrového masa, včetně mozku. Stále není úplně jasné, zda šimpanzi jsou tím původním rezervoárem HIV-1. Tento problém zdaleka není plně dořešen.

Přenos některých opičích virů na člověka byl již dříve prokázán, např. virus opičích neštovic nebo T leukemický virus. Tyto viry představují příklad překonání mezidruhové bariéry a adaptace na člověka. Opičí imunodeficitní viry se vysoce adaptovaly na své hostitele, dokonce tak, že u nich vytvářely asymptomatické infekce. Lze předpokládat, že HIV byl zpočátku málo patogenní, a tudíž snadněji adaptovatelný. Je otázka, zda jeho vývoj směřoval ke kmenům s větší patogenitou nebo ke kmenům se snadnějším přenosem – přičemž možné jsou zřejmě obě varianty. Vědci se kloní k tomu, že přenos na člověka nastal při zabíjení opic, včetně šimpanzů, jako zdroje potravy domorodců (8).

Zatím nejstarší průkaz části genomu HIV byl prokázán ve vzorku plazmy dospělého muže žijícího v Belgickém Kongu v r.1959 (15). Na základě této analýzy vědci předpokládají, že původní kmen pochází z konce čtyřicátých až počátku padesátých let a k šíření došlo v západní Africe zřejmě ve třicátých letech.

V roce 1985 byly vyvinuty první komerční diagnostické testy k detekci HIV protilátek a o rok později testy pro detekci antigenu p24. S postupným rozpoznáváním molekulární a funkční struktury HIV následovaly pak testy 2. a 3. generace, dále možnosti specifického průkazu virové RNA a DNA v hostitelských buňkách. Tento základní vědecký pokrok měl bezprostřední a hluboký dopad na veřejné zdraví. Od r. 1985 je tak možné vyšetřovat krve určené pro transfuze.

Antiretrovirová terapie

Dalším důležitým milníkem v problematice HIV/AIDS po identifikaci HIV jako kauzativního agens, byl vývoj antiretrovirových léčebných přípravků. Antiretrovirová terapie významně změnila klinický průběh HIV infekce. Onemocnění, dříve jednoznačně fatální, se stalo onemocněním chronickým.

V letech 1981–1986 většina infikovaných pacientů umírala do dvou let na oportunní infekce (9). Dobré klinické výsledky a etické důvody vedly v roce 1987 k předčasnému ukončení klinických studií, a první antiretrovirový lék zidovudin byl uvolněn pro léčbu HIV infekce. Efekt monoterapie tímto nukleosidovým inhibitorem reverzní transkriptázy byl ale limitován a i nadále přibývalo úmrtí mladých lidí (z těch, kteří byli infikováni před 5 lety 85 % zemřelo). Velkým úspěchem zidovudinu bylo ale významné snížení neonatálního přenosu HIV infekce (z 25,5 % na 8,3 %) (4). Preventivní programy se zidovudinem u gravidních HIV pozitivních žen byly zavedeny již v roce 1994 ve všech zemích s vyspělým zdravotnictvím.

Díky obrovskému pokroku v oblasti základního výzkumu došlo postupně k většímu porozumění kinetiky replikace HIV, a tím i k identifikování míst, kde lze zasáhnout účinnou terapií – inhibicí enzymů reverzní transkriptázy, virových proteáz, integrázy, maturace a zabránění vstupu viru do buňky a jeho fúzi. V nedávné době se podařilo také zmapovat strukturu enzymu APOBEC 3G, který je přítomen v lidských buňkách a je pravděpodobně schopen zastavit replikaci HIV přímým účinkem na DNA viru. HIV ale produkuje látky, které činnost enzymu blokují. Léky, které by zabránily inhibici enzymu, by jistě významně rozšířily dosavadní terapeutické spektrum (1).

Dalším důležitým výsledkem výzkumu bylo zjištění, že účinnost těchto léků lze monitorovat pomocí virové nálože RNA HIV v krvi pacienta. Následné klinické studie jasně prokázaly, že kombinace antiretrovirotik je daleko účinnější a úspěšnější než monoterapie.

Od roku 1996 je standardním léčebným postupem trojkombinační léčba HAART (Highly Active Antiretroviral Therapy), v současnosti se používá termín cART (kombinovaná antiretrovirová terapie).

HIV – nejen zdravotnický, ale i sociální problém

Přes veškeré úsilí zdravotnických služeb a širokou mobilizaci vědecko-technických prostředků postihuje HIV pandemie stále další milióny mužů, žen a dětí a není zdaleka jen problémem, týkajícím se zdravotnictví, ale zasahuje téměř do všech oblastí lidské činnosti. Devastuje celé oblasti, brzdí hospodářský život řady zemí, prohlubuje propast mezi bohatými a chudými zeměmi a leckde zatlačuje postižené skupiny obyvatel na okraj společnosti.

V současné době dle údajů UNAIDS WHO (prosinec 2007) je počet žijících lidí s HIV infekcí 33,2 miliónu (30,6–36,1 mil) ze 150 zemí.

Odhaduje se, že asi 25 miliónů postižených již zemřelo. Počty nově infikovaných lidí v roce 2007 se pohybují mezi 1,8–4,1 miliónů. V roce 2007 zemřelo kolem 2 miliónů lidí. Subsaharská Afrika zůstává i nadále nejvíce postiženou oblastí (76 %), ale velkým budoucím problémem je rozšíření pandemie v Asii a zvyšující se počty infikovaných ve východní Evropě.

Mění se nejen geografický charakter pandemie, ale i procentuální zastoupení postižených osob dle pohlaví. Významná feminizace epidemie se odráží i ve vysokém počtu HIV pozitivních dětí (celkově 2,5 miliónů). Do popředí stále více vystupuje i problém sociální – existence téměř 15 miliónů tzv. „AIDS sirotků“, dětí, které sice nejsou HIV pozitivní, ale jejichž rodiče zemřeli v důsledku HIV infekce, a děti zůstaly bez rodinného zázemí. HIV/AIDS postihuje nejdrastičtěji země rozvojového světa, kde přístup k vědeckým poznatkům a terapii je obtížný.

Organizace léčebně preventivní péče o HIV/AIDS pacienty v ČR je soustředěna do 6 regionálních AIDS center, zřizovaných při infekčních klinikách či větších infekčních odděleních (Brno, Ostrava, Plzeň, Ústí nad Labem, Hradec Králové, České Budějovice). Metodickým vedením regionálních AIDS center je pověřeno AIDS centrum FN Na Bulovce, Praha. Dispenzarizace HIV pozitivních pacientů ve vybraném AIDS centru je povinná dle zákona 258/2000 Sb.

Organizace práce a terapeutické postupy jsou ve všech AIDS centrech shodné. V ČR jsou platné doporučené postupy vytvořené „Terapeutickou skupinou Národní komise pro řešení problematiky HIV/AIDS v ČR“ (11), které vycházejí z doporučení WHO či terapeutických postupů evropských či amerických i z vlastních zkušeností vedoucích lékařů AIDS center ČR. Specifitou pražského AIDS centra zůstává péče o HIV pozitivní gravidní ženy z celé ČR, které jsou po dobu těhotenství v AIDS centru dispenzarizovány, porodí císařským řezem a jejich dítě zůstává v péči AIDS centra do 18 měsíců věku, kdy se definitivně prokáže, zda je dítě HIV negativní či pozitivní. AIDS centra suplují i práci praktických lékařů a mají své spolupracovníky a konzultanty ze všech potřebných lékařských odborností.

K 31. 7. 2008 bylo v ČR diagnostikováno 1 139 HIV pozitivních, 901 mužů, 238 žen (14). Ve stadiu AIDS je 256 osob, z toho 137 zemřelo v důsledku nezvládnutelných oportunních infekcí či nádorů. HIV pozitivních cizinců v ČR je dispenzarizováno 296.

Dominujícím způsobem přenosu HIV infekce u nás je sexuální transmise. Homosexuálním/bisexuálním stykem se nakazilo 623 mužů, heterosexuálním stykem 347 osob. Vertikální přenos byl zaznamenán 4x, všechny 4 matky neprošly profylaktickým programem. I u nás se zvyšuje počet HIV pozitivních žen ve fertilním věku, tyto ženy byly převážně nakaženy sexuálním stykem (celkem 203), výjimečně intravenózní aplikací drog (16 osob). Jen mírně stoupá počet HIV pozitivních intravenózních uživatelů drog (78 klientů). Nejvíce HIV infikovaných osob je v Praze a jejím blízkém okolí.

Negativním údajem je již 2 roky se zvyšující počet nově infikovaných osob. Většinou nejde o HIV infekci získanou v zahraničí, ale jde o nákazy akvírované sexuálním stykem v naší zemi, což svědčí o selhávání preventivních programů či o tom, že lidé se přestali bát HIV infekce a spoléhají na terapeutické možnosti.

Kombinovaná antiretrovirová terapie představuje bezesporu jednu z nejvýznamnějších změn v historii HIV infekce. Je velkým přínosem pro kvalitu a délku plnohodnotného života HIV infikovaných jedinců. Je ale nutno míti na paměti, že má své podstatné limity. Stále častěji se budeme setkávat s nejrůznějšími problémy, které jsou spojené s dlouhodobým podáváním antiretrovirotik. Bude se zvyšovat výskyt závažných nežádoucích účinků, bude narůstat rezistence HIV k jednotlivým antiretrovirotikům i k celým terapeutickým skupinám a pravděpodobně u některých pacientů se nepodaří dosáhnout účinné hladiny antiretrovirotika ať už z důvodu špatné adherence pacienta, či interakce s jinými léky. Velkým problémem je i bude vysoká cena této léčby.

Základním a nejpodstatnějším úskalím cART zůstává především nemožnost kompletní eliminace viru z organismu a úplná restituce imunitního systému.

Kauzální lék na HIV infekci neexistuje, účinná vakcína, která by umožnila kontrolu šíření HIV/AIDS nebyla dosud připravena.

Základním prostředkem k omezení dalšího šíření zůstává prevence. K preventivním programům patří i běžná výchova, modifikace chování (používání kondomů, sexuální zdrženlivost, použití čistých jehel, výměna jehel, používání mikrobicidů, řádná léčba dalších sexuálně přenosných chorob), humánní přístup k HIV pozitivním osobám, vyloučení diskriminace, zajištění řádné léčby a účinná opatření v oblasti sociální. To vše není možné bez podpory státu, dostatečné finanční podpory a mezinárodní spolupráce. V oblasti výzkumu HIV/AIDS je nutné rozšířit klasický výzkum v imunologii a virologii o další nové směry – genetiku, strukturální biologii, systémovou biologii a peptidovou chemii pro tvorbu účinné a bezpečné vakcíny, ale i kauzálního léku.

Jinak si svět musí přiznat neschopnost zastavit pandemií HIV (6).

Doc. MUDr. Marie Staňková, CSc.

AIDS centrum FN Na Bulovce

III. klinika infekčních a tropických nemocí 1. LF UK, Praha

Budínova 2

180 81 Praha 8

E-mail: stankovm@fnb.cz