Význam inzulinové rezistence a NAFLD po transplantaci jater na přežívání pacientů a rozvoj chronického onemocnění ledvin

Overview

Úvod: U pacientů s nealkoholovou tukovou chorobou jater (NAFLD), jejímž typickým znakem je inzulinová rezistence (IR), bylo popsáno horší dlouhodobé přežívání a častější výskyt chronického onemocnění ledvin (CKD) než u pacientů bez NAFLD. Cílem naší studie bylo zhodnotit, zda má NAFLD a IR vliv na přežívání a renální funkci u pacientů po transplantaci jater (LT – liver transplantation). Metody: Naše prospektivní studie zahrnula 96 kandidátů LT, kteří byli sledováni po LT. Hodnotili jsme přežívání pacientů a výskyt CKD (definované jako odhadovaná glomerulární filtraci [eGFR] ≤ 1,00 ml/s/1,73 m² nebo zjevná proteinurie) 5 let po LT a ke konci sledování. U pacientů bylo provedeno klinické, laboratorní, MR a elastografické vyšetření před LT a 1 rok po LT a biopsie jater 1 rok po LT. Výsledky: Z faktorů přítomných 1 rok po LT zvyšovaly riziko úmrtí ke konci sledování vyšší ALT (p = 0,021), ALP (p = 0,012), léčba everolimem (p = 0,025), hraničně významné byly vyšší obvod pasu (p = 0,058), AST (p = 0,059), HOMA-IR (p = 0,056) a fibróza stupně ≥ 3 v biopsii (p = 0,055). Kromě přítomnosti CKD již 1 rok po LT (p < 0,001) patřila mezi potransplantační nezávislé rizikové faktory CKD 5 let po LT přítomnost IR definované jako HOMA-IR ≥ 3 (odds ratio [OR] 4,33; 95% konfidenční interval [CI] 1,25–15,04; p = 0,021) a vyšší sérový vysokomolekulární (HMW) adiponektin (OR 1,25; 95% CI 1,03–1,50; p = 0,021). Z faktorů 1 rok po LT byly s nižšími hodnotami eGFR ke konci sledování spojeny diabetes léčený antidiabetiky (p = 0,008), vyšší sérové hladiny triglyceridů (p = 0,031), C-peptidu (p = 0,022) a leptinu (p = 0,002) a nižší celkový bilirubin (p = 0,006). U pacientů léčených everolimem jsme pozorovali trend k vyšším hodnotám eGFR (p = 0,055). Stupeň steatózy nebo přítomnost steatohepatitidy v biopsii 1 rok po LT neměly vliv na přežívání nebo renální funkce. Závěr: Přítomnost IR 1 rok po LT nezávisle zvyšovala riziko CKD 5 let po LT. Pacienti s vyšším HOMA-IR 1 rok po LT vykazovali trend k horšímu přežívání ke konci sledování.

Klíčová slova:

transplantace jater – nealkoholová tuková choroba jater – inzulinová rezistence – chronické onemocnění ledvin – přežívání

Úvod

Inzulinová rezistence (IR) je patologický stav charakterizovaný nedostatečnou odpovědí tkání na působení inzulinu, který je společným charakteristickým znakem nealkoholové tukové choroby jater (NAFLD – non-alcoholic fatty liver disease), obezity, diabetu 2. typu (T2DM), metabolického syndromu a kardiovaskulárních chorob [1,2]. K posouzení IR lze v běžné klinické praxi použít index HOMA-IR, který vychází z hodnot lačné glykemie a inzulinemie [3]. Za kritérium IR se nejčastěji používá hodnota HOMA-IR ≥ 2,5–3,0 [4,5].

U pacientů s NAFLD byla popsána vyšší mortalita než u pacientů bez NAFLD [6–9]. Některé studie naznačují, že zvýšená mortalita se může týkat i pacientů s NAFLD/NASH (nealkoholovou steatohepatitidou) po transplantaci jater (LT – liver transplantation). V naší předchozí retrospektivní studii 548 příjemců LT jsme pozorovali trend k horšímu dlouhodobému přežívání pacientů s významnou steatózou (> 33 %) oproti pacientům bez významné steatózy (81,3 vs. 89,0 % v 10 letech a 56,2 vs. 74,6 % v 15 letech po LT) [10]. Trend k vyšší dlouhodobé mortalitě u pacientů s potransplantační NAFLD byl patrný i v jiné práci [11]. Další dvě studie [12,13] prokázaly nepříznivý průběh u pacientů s NASH de novo po LT s úmrtím 28 % pacientů do 5 let od diagnózy [12] nebo pouhým 30% kumulativním přežíváním 15 let po LT (oproti 65,8 % u pacientů bez NASH) [13].

U pacientů s NAFLD byla popsána významně vyšší prevalence chronického onemocnění ledvin (CKD – chronic kidney disease) než u pacientů bez steatózy [14,15], přičemž vyšší prevalence CKD (15 vs. 9 % u pacientů bez NAFLD; p < 0,001) byla nezávislá na složkách metabolického syndromu, trvání diabetu, glykemické kontrole, léčbě hypolipidemiky, antihypertenzivy a antiagregancii [15].

Chronické onemocnění ledvin (CKD) je nejčastěji definováno jako odhadovaná (estimated) glomerulární filtrace (eGFR) ≤ 60 ml/min/1,73 m² nebo zjevná proteinurie trvající ≥ 3 měsíce. Pro odhad glomerulární filtrace ze sérových hladin kreatininu existuje řada rovnic, v současné době se nejčastěji užívají rovnice podle MDRD (modification of diet in renal disease equation) a CKD-EPI (chronic kidney disease epidemiology collaboration), které zahrnují sérový kreatinin, věk, rasu a pohlaví. Rovnice CKD-EPI má vyšší přesnost a obecnější využití. Od použití rovnice podle Cockcroft-Gault se ustupuje vzhledem k tomu, že nebere do úvahy vliv pohlaví a rasy a má omezenou přesnost [16]. U pacientů s cirhózou je hodnocení glomerulární filtrace založené na sérových hladinách kreatininu velmi nepřesné, lze u nich s výhodou použít hodnocení eGFR založené na plazmatické hladině cystatinu C, který je na rozdíl od kreatininu nezávislý na pohlaví, věku a svalové hmotě [17].

U příjemců LT byla popsána vysoká (až 60%) prevalence CKD, která byla spojena s horším přežíváním pacientů a štěpů [18]. Příčiny CKD po LT zahrnují předoperační faktory (věk, ženské pohlaví, anamnéza diabetes mellitus [DM], hypertenze, hyperlipidemie) a potransplantační faktory (protrahovaná ischemie, hemodynamická nestabilita, toxicita kalcineurinových inhibitorů [CNI]) [18–21]. Nezávislým prediktorem potransplantační CKD byla NASH cirhóza jako indikace k LT [22]. Vztah potransplantační IR a NAFLD (ať již jako rekurujícího, nebo de novo onemocnění) s CKD po LT nebyl v literatuře popsán.

Cílem naší studie bylo u prospektivně sledované kohorty příjemců LT posoudit význam potransplantační IR a NAFLD (hodnocených 1 rok po LT) na přežívání a renální funkce 5 let po LT a ke konci sledování.

Soubor pacientů a metodika

Soubor pacientů

Tato studie vychází z prospektivně sledované kohorty 122 dospělých pacientů zařazených na čekací listinu k LT v období 5/2015 až 4/2017, kteří podepsali informovaný souhlas se studií a MR vyšetřením. Do studie byli zahrnuti pouze pacienti se stabilním klinickým stavem umožňujícím účast ve studii. Ze 105 pacientů, kteří podstoupili LT, byla u 96 pacientů k dispozici kontrola 1 rok po LT, ti tvořili soubor pacientů této studie, v níž jsme hodnotili přežívání a renální funkce 5 let po LT a ke konci sledování (pacienti s úmrtím do 1 roku po LT nebyli do studie zahrnuti). Medián sledování byl 64,9 měsíců po LT (rozmezí 15,2–84,6 měsíců).

Klinické a laboratorní vyšetření

Před LT (v době zařazení na čekací listinu k LT) a 1 rok po LT byla zhodnocena klinická a laboratorní data, podávaná medikace (imunosupresiva, kortikoidy, statiny, antidiabetika – tzn. inzulin [INZ] a/nebo perorální antidiabetika [PAD]) a konzumace alkoholu (tab. 1). Pacientům byla po celonočním lačnění odebrána krev na stanovení standardních biochemických parametrů včetně glykemie, C-peptidu a inzulinemie. Z hodnot lačné glykemie a lačné inzulinemie byl vypočten HOMA-IR {[lačná inzulinemie (μU/ml) ] × [lačná glykemie (mol/l) ]}/22,5 a QUICKI index 1/{log [lačná inzulinemie (μU/ml) ] + log [lačná glykemie (mg/dl) ]} [2]. IR byla definována jako HOMA-IR ≥ 3,0. K posouzení IR byl dále použit i nízký QUICKI index (< 0,357). Hodnotili jsme i hladiny sérového leptinu, vysokomolekulárního (HMW) adiponektinu a TNFa.

Hypertenze byla definována jako krevní tlak ≥130/85 mmHg nebo antihypertenzní léčba. Diabetes mellitus (DM) byl definován jako koncentrace glukózy v plazmě nalačno ≥ 7,0 mmol/l (alespoň 2krát v posledních 6 měsících) nebo koncentrace glukózy v plazmě při orálním glukózovém tolerančním testu po 120 minutách ≥ 11,1 mmol/l nebo léčený DM. Metabolický syndrom byl definován jako přítomnost alespoň tří z následujících pěti faktorů:

• obvod pasu ≥ 102 cm u mužů a ≥ 88 cm u žen;

• hypertenze;

• glykemie nalačno ≥ 5,6 mmo/l nebo DM;

• hypertriglyceridemie ≥ 1,7 mmol/l;

• HDL cholesterol < 1,0 mmol/l u mužů a < 1,3 mmol/l u žen.

MR vyšetření a elastografie

Před LT a 1 rok po LT bylo po alespoň 3hodinovém lačnění stanoveno metodou ¹H MR spektroskopie procento objemu tuku v játrech, toto měření bylo prováděno ve třech standardizovaných částech jater. Vyšetření se prováděla na 3T celotělovém tomografu Trio (Siemens, Německo). Dále byla pacientům provedena shear wave elastografie s měřením tuhosti jater (kPa).

Biopsie jater

V 1 roce po LT byla v rámci standardního protokolu programu LT v IKEM pacientům provedena necílená biopsie jater. Vzorek biopsie jater byl získán Menghiniho technikou a zpracován standardním způsobem v naší laboratoři. Biopsie byly klasifikovány dle Kleinera [23] a steatóza byla rozdělena dle procenta postižených hepatocytů na stupeň 0 u < 5 %, stupeň 1 u 5–33 %, stupeň 2 u 33,1–66 % a stupeň 3 u > 66 %. V biopsiích byly hodnoceny i další složky NAFLD aktivity skóre (NAS), přítomnost NASH a stadium fibrózy [23].

Hodnocení přežívání a renálních funkcí

Hodnotili jsme přežívání pacientů a renální funkce 5 let po LT a ke konci sledování. CKD byla definována jako eGFR ≤ 1,00 ml/s/1,73 m² nebo zjevná proteinurie.

Pro odhad eGFR po LT byl použit výpočet podle rovnice CKD-EPI:

eGFR = 141 × min (Scr/k, 1) ^a × × max (Scr/k, 1) ^–1,209 × 0,993^věk × f × k

(pro přepočet na ml/s/1,73m² se výsledek násobí 0,0167)

f = 1,018 pro ženy; 1 pro muže; k = 1,159 pro černou populaci, 1 pro ostatní; Scr = sérový kreatinin; k = 0,7 pro ženy; 0,9 pro muže; a = –0,329 pro ženy a –0,411 pro muže; min = minimum Scr/k nebo 1; max = maximum Scr/k nebo 1 [24].

Pro odhad eGFR před LT byl použit výpočet založený na plazmatické koncentraci cystatinu C (eGFR dle CKD-EPI [S_cys]/; v ml/s/1,73m²) [25]:

1. pro S_cyst ≤ 0,8 mg/l: eGFR = 2,217 × × (S_cyst/0,8) ^–0,499 × 0,996^věk × 0,932 (pro ženy);

2. pro S_cyst > 0,8 mg/l: eGFR = 2,217 × × (S_cyst/0,8) ^–1,328 × 0,996^věk × 0,932 (pro ženy).

Statistické hodnocení

Kategorické proměnné jsou udávány v absolutních počtech a procentech, spojité proměnné jako průměr a směrodatná odchylka. Rozdíly veličin mezi skupinami byly hodnoceny podle typu rozložení buď Studentovým t-testem, nebo Kruskal-Wallisovým testem pro spojité veličiny a Fisherovým testem (pokud jsou očekávané počty v buňce < 5) anebo Pearsonovým chí-kvadrát testem pro diskrétní veličiny. Vztah eGFR ke kategorickým proměnným byl hodnocen Kruskal-Wallisovým testem a vztah ke spojitým proměnným byl popsán Spearmanovým korelačním koeficientem. Vztah CKD ke kategorickým proměnným byl hodnocen chí-kvadrát testem a vztah ke spojitým proměnným byl hodnocen Kruskal-Wallisovým testem. Přežívání pacientů bylo hodnoceno Kaplan-Meierovou metodou a rozdíly byly hodnoceny log-rank testem. Do multivariantní analýzy (logistická regrese, Coxův regresní model nebo mnohorozměrná lineární regrese) byly použity hodnoty s p < 0,08 z univariantní analýzy. Za statisticky významnou byla použita hodnota p < 0,05; všechny testy byly oboustranné. Pro statistické hodnocení jsme použili JMP 15.2.0 statistický software, SAS Institute Inc. 2019.

Výsledky

Prevalence IR, NAFLD a NASH před LT a 1R po LT

Inzulinovou rezistenci (IR) definovanou jako HOMA-IR ≥3 mělo 36 (37,9 %) pacientů před LT. Jedenáct pacientů (11,5 %) bylo k LT indikováno pro NASH cirhózu.

Jeden rok po LT mělo IR 27 (29,0 %) pacientů. U 80 pacientů byla 1 rok po LT provedena biopsie jater. U 50 (62,5 %) pacientů byla v biopsii nalezena steatóza, a to stupně 1 u 32 (40,0 %) pacientů, stupně 2 u 10 (12,5 %) pacientů a stupně 3 u 8 (10,0 %) pacientů. U 10 (12,5 %) pacientů byl v jaterní biopsii patrný obraz NASH. Žádný z pacientů neudával konzumaci alkoholu před LT ani 1 rok po LT.

Rizikové faktory úmrtí 5 let po LT

Pět let po LT bylo 81 pacientů naživu a 15 pacientů zemřelo. Mezi významné předtransplantační rizikové faktory úmrtí do 5 let po LT patřilo v univariantní analýze mužské pohlaví (p = 0,021), vyšší věk (p = 0,022), alkoholová nebo virová (HBV nebo HCV) etiologie cirhózy (p = 0,026) a přítomnost hepatocelulárního (HCC) nebo cholangiocelulárního karcinomu (CCC) v explantátu jater (p = 0,034; tab. 2). Trend k horšímu přežívání byl patrný i pro vyšší glykovaný hemoglobin (p = 0,063) a BMI (p = 0,082). Multivariantní analýzu nebylo možné provést vzhledem k malému počtu úmrtí.

Při hodnocení vlivu faktorů zjištěných 1 rok po LT na přežívání 5 let po LT jsme pozorovali trend k horšímu přežívání pacientů s vyšším obvodem pasu (p = 0,075; tab. 3a).

Rizikové faktory úmrtí ke konci sledování

Ke konci sledování bylo 78 pacientů naživu a 18 pacientů zemřelo (medián sledování 64,9 měsíců, rozmezí 15,2–84,6 měsíců).

Při hodnocení vlivu faktorů zjištěných 1 rok po LT na přežívání ke konci sledování (tab. 3b) jsme v univariantní analýze pozorovali zvýšené riziko úmrtí u pacientů s vyšší aktivitou alaninaminotransferázy (ALT) (p = 0,021) a alaninaminotransferázy (ALP) (p = 0,012), patrné bylo i častější úmrtí pacientů léčených kombinací takrolimu (FK) s everolimem (3 z 5 pacientů), oproti pacientům léčeným monoterapií FK (5 z 22) nebo kombinací FK s mykofenolát mofetilem (MMF) (10 z 69; p = 0,025). Hraniční významnost ve vztahu k přežívání jsme nalezli pro vyšší obvod pasu (p = 0,058), aspartátaminotransferázu (AST; p = 0,059), HOMA-IR (p = 0,056) a přítomnost fibrózy stupně ≥ 3 v biopsii (p = 0,055). Trend byl patrný i pro hypertenzi (p = 0,070) a vyšší koncentraci glykovaného hemoglobinu (p = 0,070). Multivariantní analýzu nebylo možné provést vzhledem k malému počtu úmrtí.

Prevalence CKD před LT a 1R po LT

Předtransplantační CKD byla nalezena u 59 (61,5 %) pacientů. Jeden rok po LT byla CKD přítomna u 44 (45,8 %) pacientů.

Předtransplantační rizikové faktory CKD 5 let po LT/eGFR ke konci sledování

Z 81 pacientů, kteří přežili 5 let po LT, byla CKD přítomna u 40 (49,4 %) pacientů. Při analýze významu předtransplantačních faktorů měla na rozvoj CKD 5 let po LT významný vliv pouze přítomnost CKD již před LT (tab. 4a).

U všech 96 pacientů byla hodnocena eGFR při poslední kontrole. Nejnižších průměrných hodnot eGFR ke konci sledování dosahovali pacienti indikovaní pro NASH cirhózu oproti pacientům indikovaným pro jiné diagnózy (p = 0,054; tab. 4b). Mezi další předtransplantační faktory nízké eGFR ke konci sledování patřil v univariantní analýze vyšší věk (p < 0,001), vyšší glykemie (p = 0,019) a mladší dárce (p = 0,009).

V multivariantní analýze patřil k významným nezávislým rizikovým faktorům nízké eGFR ke konci sledování předtransplantační vyšší věk (p < 0,001) a nižší věk dárce (p = 0,024; tab. 4b).

Faktory přítomné 1 rok po LT jako rizikové faktory CKD 5 let po LT/eGFR ke konci sledování

Na přítomnost CKD 5 let po LT měla v univariantní analýze významný vliv CKD 1 rok po LT (p < 0,001), nižší HDL cholesterol (p = 0,021) a přítomnost IR definovaná jako HOMA-IR ≥ 3 (p = 0,046). Hraniční významnost měla vyšší glykemie (p = 0,054) a trend jsme pozorovali pro vyšší HMW adiponektin (p = 0,078; tab. 5a).

Kromě CKD již 1 rok po LT (p < 0,001) patřila v multivariantní analýze k nezávislým faktorům CKD 5 po LT přítomnost HOMA-IR ≥ 3 (OR 4,33; 95% CI 1,25–15,04; p = 0,021) a vyšší HMW adiponektin (OR 1,25; 95% CI 1,03–1,50; p = 0,021).

S nižší eGFR ke konci sledování (tab. 5b) byly asociovány diabetes léčený antidiabetiky (p = 0,008), vyšší sérové hladiny triglyceridů (p = 0,031), C-peptidu (p = 0,022) a leptinu (p = 0,002) a nižší celkový bilirubin (p = 0,006). Nejvyšších hodnot eGFR dosahovali pacienti léčení kombinací FK s everolimem oproti pacientům léčeným kombinací FK s MMF nebo monoterapií FK (p = 0,055).

V multivariantní analýze faktorů hodnocených 1 rok po LT patřil k nezávislým rizikovým faktorům nízké eGFR ke konci sledování pouze diabetes léčený antidiabetiky (p = 0,021; tab. 5b).

Diskuze

V této studii jsme hodnotili vliv NAFLD a inzulinové rezistence (IR) 1 rok po LT na přežívání a renální funkce u prospektivně sledované kohorty příjemců po LT. Zjistili jsme, že pacienti s vyšším HOMA-IR 1 rok po LT měli trend k horšímu dlouhodobému přežívání po LT a přítomnost IR definované jako HOMA-IR ≥ 3,0 1 rok po LT zvyšovala riziko CKD 5 let po LT.

V obecné populaci bylo popsáno horší přežíváním pacientů s obezitou [26], DM 2. typu [27] i NAFLD [6–9], jejichž společným rysem je přítomnost IR. Podobně i u pacientů po LT byla popsána vyšší mortalita pacientů s potransplantačním DM [28,29] a s větším množstvím abdominálního viscerálního tuku [30]. Trend k vyšší dlouhodobé mortalitě byl popsán i u pacientů s vyšším stupněm steatózy po LT [10] a nepříznivý potransplantační průběh byl pozorován u NASH de novo po LT [12,13]. Přítomnost IR a souvisejících chorob má tedy význam pro dlouhodobou prognózu nejen v obecné populaci, ale i u pacientů po LT. V současné studii jsme vliv steatózy a steatohepatitidy v biopsii na přežívání neprokázali, počet pacientů s dostupnou biopsií i délka sledování však byly omezené.

Zvýšené hodnoty ALT, ALP a hraničně i AST 1 rok po LT byly spojeny s horším přežíváním ke konci sledování. U všech pacientů byl štěp ke konci sledování plně funkční bez nutnosti retransplantace (s výjimkou tří retransplantací provedených do 5 dní od první LT). Zvýšené hodnoty jaterních testů po LT mohou být způsobeny rejekcí štěpu, chronickou aloreaktivitou, která nedosáhla stupně klinicky manifestní rejekce, poruchou biliární drenáže, mezi další možné příčiny patří potransplantační NAFLD nebo poléková toxicita. Popsané příčiny mohou mít dopad i na další orgánové systémy a celkový stav organizmu. Žádný z 12 pacientů indikovaných k LT pro HCV neměl pozitivní HCV RNA 1 rok po LT. Mnohé z výše uvedených příčin elevace jaterních testů po LT mohou vést k rozvoji významné fibrózy štěpu, která v naší práci byla rovněž hraničně významná pro horší přežívání pacientů.

Pozorovali jsme častější úmrtí pacientů léčených kombinací FK s everolimem oproti pacientům léčeným monoterapií FK nebo kombinací s MMF. U všech pěti pacientů léčených 1 rok po LT everolimem byla indikací k LT přítomnost HCC, příčiny úmrtí u tří z nich však byly rozdílné (recidiva HCC, karcinom plic, sepse s multiorgánovým selháním). Vzhledem k velmi malým počtům pacientů léčených everolimem nemá náš nález větší klinický význam a vyžaduje ověření většími studiemi. Kombinace FK a everolimu se po LT často podává v rámci prevence nebo léčby rekurentního HCC, u de novo malignit [31] nebo jako záchranná léčba chronické rejekce štěpu [32]. Mimo transplantační medicínu se everolimus užívá např. při léčbě pacientů s neuroendokrinními tumory [33].

Mezi předtransplantační faktory, které u našich pacientů významně zvyšovaly riziko úmrtí po LT, patřily dle očekávání mužské pohlaví, vyšší věk, alkoholová nebo virová etiologie cirhózy a přítomnost hepatocelulárního (HCC) nebo cholangiocelulárního (CCC) karcinomu histologicky potvrzených v explantátu jater, což odpovídá výsledkům známým z rozsáhlejších studií [34].

Prevalence CKD 5 let po LT byla v naší studii 49,4 %, což odpovídá dalším pracím, které rovněž popisují vysokou (15–60%) prevalenci CKD po LT [18,35,36]. Až 18 % příjemců LT může do 5 let dospět k renálnímu selhání s nutností dialyzační léčby nebo transplantace ledviny [37]. Poškození ledvin po LT je komplexní proces, na němž se mohou podílet předtransplantační i potransplantační faktory vč. toxicity CNI [38].

Jediným významným předtransplantačním rizikovým faktorem CKD 5 let po LT byl pokles renální funkce již před LT, což se týkalo 61,5 % našich kandidátů. K častému výskytu renální dysfunkce u pacientů s pokročilou cirhózou přispívá kromě klasických rizikových faktorů CKD (DM, hypertenze, vyšší věk) [39] i hemodynamická dysregulace související s portální hypertenzí s poklesem efektivního arteriálního volumu a s následnou renální vazokonstrikcí, dále i hypovolemie v důsledku např. gastrointestinálního krvácení s následnou akutní tubulární nekrózou, následky infekcí/zánětu nebo nefrotoxicita běžně podávaných diuretik [40].

Nejnižší hodnoty eGFR ke konci sledování jsme zaznamenali u pacientů indikovaných k LT pro NASH cirhózu. U NAFLD byla popsána významně vyšší prevalence [14,15] a incidence [41,42] CKD než u pacientů bez steatózy a NASH je nejrychleji rostoucí indikací ke kombinované transplantaci jater a ledviny [43]. NASH jako indikace k LT byla i nezávislým prediktorem CKD po LT [22,44]. Vyšší věk byl nezávislým faktorem nižší eGFR ke konci sledování, což odpovídá údajům z literatury [18,39].

Překvapivě jsme zjistili nezávislý vztah nižšího věku dárců s horší eGFR ke konci sledování. Pro tento nález je obtížné hledat oporu v literatuře. V jiných studiích docházelo naopak u mladších dárců po LT k častější úpravě renálních funkcí [16,45]. Ve studii Trunečky et al měl věk dárce vliv na optimální imunosupresivní protokol s ohledem na minimalizaci renálního poškození po LT [47]. Možným vysvětlením našich výsledků by mohla být pečlivější selekce starších dárců, kde nález komorbidit mohl přispět k zamítnutí dárcovství, zatímco u mladšího dárce byla i přes eventuální nález dalších chorob a patologických nálezů, které mohly mít negativní vliv na peritransplantační průběh, očekávána dobrá dlouhodobá funkce jaterního štěpu.

Z faktorů přítomných 1 rok po LT měla k rozvoji CKD 5 let po LT nezávislý vztah přítomnost IR definovaná jako HOMA-IR ≥ 3. IR tak hraje roli v patogenezi CKD nejen v obecné populaci [14,48], ale i po LT. IR je spojena s chronickým zánětlivým stavem a zvýšeným oxidačním stresem, jejichž role byla popsána i u CKD [14].

Dalším potransplantačním nezávislým faktorem CKD 5 let po LT byl vyšší HMW adiponektin. Adiponektin cirkulující v plazmě existuje ve třech hlavních izoformách – trimer, hexamer a vysokomolekulární (HMW) multimer (6–9), který je nejaktivnější formou proteinu [49]. U pacientů s peritoneální dialýzou nebo hemodialýzou byly zjištěny cca 2,5násobně vyšší hladiny adiponektinu než u zdravých osob [48,50]. Na jedné straně byly pro adiponektin u zvířecích modelů nebo buněčných linií popsány protizánětlivé, antiaterogenní a inzulin-senzitizující účinky [51], na druhé straně data z velkých studií u pacientů nasvědčují, že je vyšší hladina adiponektinu spojena s vyšší celkovou a kardiovaskulární mortalitou [52] a vyšší mortalitou u pacientů s CKD [53]. Příčiny tohoto adiponektinového paradoxu nebyly plně objasněny. Výsledky nedávné studie nasvědčují, že by mohl být adiponektin spíše biomarkerem renální dysfunkce než faktorem podílejícím se na patogenezi progrese CKD [54], čemuž nasvědčuje i fakt, že hladiny adiponektinu významně klesají po úspěšné transplantaci ledviny. Ledviny tak hrají významnou roli v biodegradaci nebo eliminaci tohoto proteinu [55].

Jediný významný nezávislý potransplantační faktor snížené eGFR ke konci sledování byl léčený DM, což je v souladu s literaturou. Nižší hodnoty eGFR jsme dále pozorovali u pacientů s vyšším sérovým C-peptidem, leptinem a triglyceridy, které mají všechny vztah k obezitě, IR a/nebo NAFLD. Hladiny C-peptidu korelují s funkcí ß-buněk pankreatu, s BMI a IR [56]. Leptin je malý peptidový hormon produkovaný zejména tukovou tkání, jehož cirkulující hladiny odrážejí množství celkového tělesného tuku. Leptin je eliminován zejména ledvinami a jeho hladiny stoupají u pokročilé renální dysfunkce [57]. Leptin působí v ledvinách jako růstový a profibrogenní faktor, což může přispět k renálnímu poškození v patofyziologických stavech s jeho vysokými hladinami, jako je obezita, DM a metabolický syndrom [58]. Zvýšené lačné hladiny triglyceridů jsou nejčastěji způsobeny zvýšenou jaterní sekrecí lipoproteinů s velmi nízkou hustotou (VLDL), typickou pro NAFLD, která byla opakovaně ve velkých studiích spojována se zvýšenou prevalencí i incidencí CKD.

V naší studii jsme pozorovali vztah vyššího sérového bilirubinu 1 rok po LT s lepší funkcí ledvin po LT. Pro mírně zvýšené hodnoty bilirubinu u dospělých byly popsány protektivní účinky před kardiovaskulárními chorobami [59,60], celkovou úmrtností [61,62] a dále i před renálním poškozením a dysfunkcí [63–65]. Při absenci jaterního poškození a bakteriální infekce byly mírně zvýšené hodnoty bilirubinu opakovaně spojeny s poklesem cévní rezistence [66], se zlepšením glomerulární filtrace [64] a renální tubulární funkce a se zpomalením progrese renálního poškození [63,67]. U pacientů po transplantaci ledviny měly zvýšené hodnoty bilirubinu protektivní účinky před pozdní rejekcí štěpu [68]. U bilirubinu byly popsány i antioxidační účinky, což je dobře známé u pacientů s Gilbertovým syndromem [69].

U pacientů léčených po LT kombinací FK s everolimem jsme pozorovali trend ke zlepšení renálních funkcí oproti kombinaci FK s MMF nebo monoterapii FK. Léčba everolimem umožňuje minimalizaci dávek FK s následným zlepšením renálních funkcí oproti standardním dávkám FK [70].

Ačkoli byla přítomnost renální dysfunkce/CKD před LT a 1 rok po LT rizikovým faktorem CKD 5 let po LT, hodnoty eGFR na konci sledování nekorelovaly s hodnotami eGFR před LT ani 1 rok po LT. U pacientů tak bylo v průběhu sledování běžné jak zhoršování, tak i zlepšování renálních funkcí. Transplantace jater může na jedné straně vést k úpravě narušené hemodynamiky v ledvinách běžné u pokročilé cirhózy s možnou reparací renálních funkcí, na druhé straně se mohou renální funkce po LT zhoršit vlivem hypoperfuze např. při výkonu komplikovaném velkou krevní ztrátou nebo sepsí. Nedávná studie prokázala, že u pacientů transplantovaných po roce 2010 není léčba takrolimem prediktorem potransplantační CKD za podmínek dodržení terapeutického monitorování hladin [71].

Jsme si vědomi skutečnosti, že u pacientů před transplantací jater klasifikovaných jako pacient s CKD nemusela být porucha funkce ledvin způsobena vždy chronickým onemocněním ledvin, ale na snížení renálních funkcí se mohl podílet i hepatorenální syndrom (HRS). Vzhledem k tomu, že u většiny nemocných s déletrvajícím HRS přetrvává renální porucha i po transplantaci a v případě biopsie navíc byly u těchto pacientů popsány strukturální změny glomerulů [40], nepovažujeme tento rozpor v klasifikaci za podstatný.

Za silnou stránku naší studie je možné považovat stanovení funkce ledvin před LT na základě měření koncentrací sérového cystatinu C. Hodnocení glomerulární filtrace pomocí běžně dostupných metod založených na sérových hladinách kreatininu je u pacientů s cirhózou velmi nepřesné. U pacientů s cirhózou dochází k poklesu produkce kreatininu v důsledku snížené jaterní syntézy kreatinu, ke zvýšené tubulární sekreci kreatininu a k poklesu svalové hmoty, což vše přispívá k falešně nízkým sérovým koncentracím kreatininu i v případě středně těžkého nebo těžkého poškození renálních funkcí. Hladina sérového kreatininu, měřená kreatininová clearance a vypočtená kreatininová clearance tak mohou významně nadhodnocovat skutečnou GFR (běžně i o 95 %) [72]. Cystatin C je nízkomolekulární protein syntetizovaný na rozdíl od kreatininu všemi jadernými buňkami. Cystatin C je téměř kompletně katabolizován v proximálním tubulu, jeho renální clearance tak nelze měřit. Jeho plazmatické hladiny odpovídají GFR a dokážou odlišit normální a sníženou renální funkci i u pacientů s dekompenzovanou cirhózou. Výhodou cystatinu C je, že jeho koncentrace jsou na rozdíl od kreatininu nezávislé na pohlaví, svalové hmotě a věku, takže existuje stejný referenční interval pro celou populaci [17].

Limitací naší studie je heterogenita příjemců i dárců, jejich často komplikovaný potransplantační průběh, který přes prospektivní charakter studie vede ke značně nesourodé medikamentózní léčbě v potransplantačním období.

Závěr

Naše práce prokázala, že k vysoké prevalenci CKD u pacientů po LT přispívá potransplantační inzulinová rezistence (IR), která hraje roli nejen v patogenezi obezity, NAFLD a DM, ale přispívá i k rozvoji CKD. Zaznamenali jsme trend k horšímu dlouhodobému přežívání pacientů s vyšším HOMA-IR. Inzulinové rezistenci, která typicky souvisí s obezitou a nadměrným kalorických příjmem, je tak u příjemců transplantovaných jater nutno věnovat náležitou pozornost, vzhledem k jejím možným negativním dlouhodobým důsledkům pro morbiditu i mortalitu pacientů.

ORCID autorů

I. Míková ORCID 0000-0001-7928-7558,

D. Kyselová ORCID 0000-0001-6652-653X,

K. Dvořáková ORCID 0000-0002-1815-488X,

M. Dezortová ORCID 0000-0003-0194-1200,

M. Hájek ORCID 0000-0003-4704-6164,

M. Cahová ORCID 0000-0003-2640-5084,

H. Daňková ORCID 0000-0002-8686-1041,

V. Lánská ORCID 0000-0002-2832-5689,

J. Špičák ORCID 0000-0002-3823-2881,

P. Trunečka ORCID 0000-0002-4753-4419.

Doručeno/Submitted: 30. 8. 2022

Přijato/Accepted: 20. 9. 2022

MUDr. Mgr. Irena Míková

Klinika hepatogastroenterologie

Institut klinické a experimentální medicíny

Vídeňská 1958/9

140 21 Praha 4

irena.mikova@ikem.cz